仿制药质量和疗效一致性评价申报资料立卷审查技术标准暂行.docx

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仿制药质量和疗效一致性评价申报资料立卷审查技术标准暂行

仿制药质量和疗效一致性评价申报资料立卷审查技术标准（暂行）

仿制药质量和疗效一致性评价申报资料

立卷审查技术标准（暂行）

根据《总局关于仿制药质量和疗效一致性评价工作有关事项的公告》（2017年第100号）的要求，应对申报资料进行立卷审查。

通过“立卷审查”评估申报资料与研发工作的完整性和可评价性后，可大大提高申报资料的质量，保障后续审评、审批工作有效有序的开展。

申报资料应符合《总局关于发布化学药品仿制药口服固体制剂质量和疗效一致性评价申报资料要求（试行）的通告》（2016年第120号）及有关规定的要求，应提供完整概要、药学研究资料、体外评价、体内评价的相关资料及其附件，并提供信息汇总表及其电子版。

为便于申请人整理申报资料信息，提高申报资料质量，特编制本申报资料立卷审查技术标准（暂行），供申请人参考。

一、格式要求

格式体例要求应符合《药品注册申报资料的体例与整理规范》（食药监办注〔2011〕98号）的规定。

各项申报资料应设独立封面，标明药品名称、资料项目编号、资料项目名称、研究单位及人员有关项目（如适用）、各申请机构名称等。

右上角注明资料项目编号，并由申请机构逐项加盖公章。

临床研究报告应设置独立的标题页，并包含试验名称、药物名称、方案编号、试验起止时间、

度制定的依据。

提供杂质谱分析资料，并明确是否进行控制以及控制的限度。

超出鉴定限度的杂质，应按照国内外相关指导原则的要求作进一步的研究。

6、对照品

应提供研究过程中使用的所有对照品的相关资料。

7、包装材料

需提供包装材料类型、来源及相关证明文件。

如有处方工艺改变，应提供本品与内包材相容性研究的资料。

8、稳定性

参照相关指导原则，提供影响因素、加速及长期稳定性试验数据、图谱等资料。

四、体外评价

按照《普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则》、《普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则》、《普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则》、《药物溶出仪机械验证指导原则》及相关指导原则，提供参比制剂的质量考察、溶出曲线考察等资料。

质量一致性评价资料中应说明仿制制剂的质量与已上市原研产品或参比制剂的质量是否一致，并提供详细的质量对比研究资料及结果。

溶出曲线相似性评价研究资料中，应建立能客观反映制剂特点的溶出试验方法，并对仿制制剂与参比制剂的溶出曲线进行考察和比较。

五、生物等效性部分

（一）生物等效性研究报告

生物等效性研究报告应根据ICHE3及CFDA颁布的《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》相关要求编制，主要适用于以药动学参数为终点评价指标的生物等效性试验资料的申报，以药效学指标为终点的等效性试验资料可适当参考。

研究报告应提供生物等效性试验的详细信息，包括对关键试验设计的清晰说明、研究计划、试验方法、试验实施过程、采用的统计分析方法、研究结果、研究结论、任何的方案偏离等试验相关信息，既往失败的生物等效性试验也应在研究背景中简要叙述，并适当分析。

生物等效性研究报告正文应当包括但不局限于下列信息：

•缩略语对照表

•研究背景

•研究机构信息

•伦理学要求

•研究目的

•试验设计

•受试者选择标准

•受试者给药

•试验餐

•生物样本采集与管理

•合并用药情况

•安全性评价指标

•试验终止标准

•特殊情况处理

•试验实施情况

•受试者生物样本中药物浓度检测

•数据管理与统计分析

•安全性评价结果

•研究结论

•试验质量保证

•参考文献

（二）生物样本分析报告

生物样本分析报告是生物等效性研究数据的重要基础，其结构和内容应当组织良好、信息具体、数据完整、且易于审阅。

受试者生物样本分析和方法学验证报告可独立成册，也可作为两部分内容置于同一报告中。

应提供生物样本分析过程中所使用化合物的来源、关键步骤详细信息、分析过程质量控制、分析结果、任何的方案偏离及相应处理等相关信息。

生物样本分析报告应依据《中国药典》2015年版附录IV《9012生物样品定量分析方法验证指导原则》相关要求编制，主要适用于生物样本中化学药物浓度检测，生物样本中生物大分子药物浓度检测资料撰写也可参考，并可根据具体的研究内容适当优化。

1、方法学验证

方法学验证报告应提供足够详细的信息，阐述分析过程，否则需要在报告后附方法验证标准操作规程（SOP）。

全部源数据应该以其原始格式保存，并根据要求提供。

应记录任何与方法学验证计划的偏离情况。

方法学验证报告应该至少包括下列信息：

•方法学验证结果概要

•分析方法

应描述所用分析方法的细节，如果参考了已有方法，给出分析方法的来源；摘要叙述分析步骤（分析物，内标，样本预处理、提取和分析）；对照标准品（来源，批号，分析证书，稳定性和储存条件）；校正标样和质控样本（基质，抗凝剂，预处理，制备日期和储存条件等信息。

•分析批接受标准

•分析批数据

应包含所有分析批列表，包括校正范围、响应函数、回算浓度、准确度；所有接受分析批的质控样本结果列表；储备液、工作溶液、质控在所用储存条件下的稳定性数据；选择性、定量下限、残留、基质效应和稀释考察数据。

•方法偏离

方法验证中得到的意外结果，应充分说明采取措施的理由；并描述与方法验证计划或与标准操作规程的偏离情况。

所有测定结果及每个计算浓度都必须出现在验证报告中。

2、受试者生物样本分析

受试者未知样本分析的方法应与方法学验证报告一致。

样本分析报告中应简要描述样本分析所应用的方法，具体细节可引用方法验证报告。

报告中应详细描述样本分析过程，否则在分析报告后需附样本分析标准操作规程（SOP）。

受试者未知样本检测全部源数据应该以其原始格式保存，并根据要求提供。

应该在分析报告中讨论任何与试验计划、分析步骤或标准操作规程的偏离情况。

生物样本分析报告应至少包括下列信息：

•基本信息

应包含对照标准品（来源，批号，分析证书，稳定性和储存条件）；校正标样和质控样本（储存条件）等信息。

•分析方法接受标准

简要叙述分析批的接受标准，引用相应的试验计划或标准操作规程；

•样本踪迹（接收日期和内容，接收时样本状态，储存地点和条件）；

•受试者生物样本分析

应包含所有分析批和试验样本列表，包括分析日期和结果；所有接受的分析批的标准曲线结果列表；所有分析批的质控结果列表，落在接受标准之外的数值应该清楚标出；失败的分析批数目和日期等完整信息。

•分析方法偏离

应描述对方法或标准操作规程的偏离及采取的相应措施。

•重复分析

应描述重复分析情况说明，不包括失败批（列表说明，包括重复分析样本的标识，重复分析的原因，初次分析结果和重复分析结果）。

•生物样本再分析（ISR）

应包含再分析生物样本的数量及抽样原则，生物样本再分析的结果可以在方法学验证报告、受试者生物样本分析报告或者在单独的报告中提供。

3、色谱图

应在生物样本分析报告之后按规定附上方法学验证和受试者分析批的全部色谱图，包括相应的质控样本和校正标样的色谱图。

色谱图应清晰可辨，并包含生物样本分析的关键信息。

本文件推荐的内容，是基于目前的认识制订，可根据具体的研究内容适当优化。

附件1.《一致性评价申报资料立卷自查暨审查工作用表》，为注册申报立卷自查暨审查工作用表，供申请人对申报资料自查使用。

附件2.《一致性评价申报资料立卷自查暨审查工作用表填写说明》，为自查暨审查工作用表的填写说明。

附件1

一致性评价申报资料立卷自查暨审查工作用表

申报药物通用名：

XXXX

申报单位：

XXXX

一.品种综合信息

1.1通用名称

1.2商品名

1.3批准文号

1.4规格

1.5执行标准

1.6药品有效期

1.7药品注册及变更批准证明性文件

□提供□未提供★

1.8临床信息和不良反应

□提供□未提供

1.9处方工艺是否变更

□是□否

1.10自评估报告

□提供□未提供★

1.11按照CTD格式提交资料

□是□否★

1.12电子版信息汇总表资料

□是□否★

1.13检验报告□提供

□自检报告□药品检验机构报告□第三方机构检验报告

检验结论□符合规定□不符合规定★

□未提供★

二．原研产品及参比制剂信息

2.1原研产品信息

2.1.1原研上市状态

□国外上市□停产/□撤市（是否提供原因□是□否）

□进口□原研地产化□停产/□撤市（是否提供原因□是□否）

2.1.2原研生产企业

2.1.3原研持证商

2.1.4原研上市国家

（地区）

2.1.5原研上市时间

2.2参比制剂信息

2.2.1参比制剂

□原研产品□欧美日获准上市并获得参比制剂地位的产品

□总局公布目录产品□其他说明

2.2.2参比制剂通用名称及规格

2.2.3参比制剂批号

2.2.4参比制剂来源证明

（1）一次性进口批件

□提供□未提供□不适用

（2）购买发票

□提供□未提供□不适用

（3）赠送证明

□提供□未提供□不适用

（4）说明书/标签/样品照片

□提供□未提供

2.2.5参比制剂的质量考察

2.2.5.1是否考察了关键质量属性

（1）性状

□是□否

（2）有关物质

□是□否

（3）含量

□是□否

（4）溶出度/释放度

□是□否□不适用

（5）溶出曲线

□是□否□不适用

三、产品研究信息

3.1处方组成

3.1.1原料药

3.1.1.1批准证明文件

3.1.1.2质量标准

3.1.1.3检验报告

3.1.2.4BSE/TSE风险声明

□全部提供□部分提供或未提供□其他

□全部提供□部分提供或未提供

□全部提供□部分提供或未提供

□全部提供□部分提供或未提供

3.1.2辅料

3.1.2.1批准证明文件

3.1.2.2质量标准

3.1.2.3检验报告

3.1.2.4BSE/TSE风险声明

□全部提供□部分提供或未提供□其他

□全部提供□部分提供或未提供

□全部提供□部分提供或未提供

□全部提供□部分提供或未提供

3.1.3药包材

3.1.3.1批准证明文件

3.1.3.2执行标准

3.1.3.3检验报告

□全部提供□部分提供或未提供□其他

□全部提供□部分提供或未提供

□全部提供□部分提供或未提供

3.2制剂再研发

3.2.1处方的再研发（以下信息均为处方变更后）

3.2.1.1原料药是否进行了与制剂性能相关的关键理化性质的研究

3.2.1.1.1溶解性与pKa

3.2.1.1.2晶型

3.2.1.1.3粒度

3.2.1.1.4BCS分类

□是□否

□是□否

□是□否

□是□否

3.2.1.2是否提供了处方组成变更的原因

□是□否★□不适用

3.2.1.3是否结合制剂特点对辅料作用和合理性进行分析

□是□否

3.2.1.4是否进行了原辅料相容性研究

□是□否

3.2.1.5是否对比参比制剂进行了处方筛选优化研究

□是□否★□不适用

3.2.1.6是否有过量投料

□是

□提供了必要性合理性研究资料

□未提供必要性合理性研究资料

□否

3.2.2生产工艺的再研发（以下信息均为工艺变更后）

3.2.2.1是否提供了生产工艺主要变更的原因

□是□否★□不适用

3.2.2.2是否进行了工艺筛选研究

□是□否★□不适用

3.2.2.3生产工艺变更前后差别和优势对比

□提供□未提供□不适用

3.2.2.4是否提供了中试以上规模的生产工艺，包括操作流程、工艺参数和范围

□是□否

3.2.2.5是否提供了主要的生产设备信息

□是□否

3.2.2.6是否明确了关键工艺步骤和关键工艺参数

□是□否

3.2.2.7关键工艺步骤和关键工艺参数是否有依据

□是□否

3.2.2.8是否提供了中间体/半成品的控制标准

□全部提供□未提供

3.2.2.9工艺验证报告（或工艺验证方案/空白批生产记录）

□提供□未提供□不适用

3.2.2.10现行生产规模及其依据

□提供□未提供

3.2.2.11临床试验/BE试验样品的批生产记录

□提供□未提供

3.2.2.12临床试验/BE试验样品的生产批量

□符合规定□不符合规定★

3.3制剂的质量再研究与控制

3.3.1有关

物质

3.3.1.1活性成分来源杂质研究分析资料：

□提供□未提供

3.3.1.2辅料来源杂质研究分析资料：

□提供□未提供□不适用

3.3.1.3降解杂质研究分析资料：

□提供□未提供★

3.3.1.4与参比制剂的杂质谱对比研究资料

□提供□未提供★

3.3.1.5超鉴定限杂质的定性研究及限度控制

□提供□未提供★□无超限杂质

3.3.1.6分析方法的来源与依据

□提供□未提供

3.3.1.7分析方法的验证资料

□提供

□基本全面□缺项较多

□未提供★

3.3.1.8基因毒性杂质的研究与控制

□研究并列入□研究未列入

□未研究★□不适用

3.3.1.9与ICH成员国药典/中国药典标准方法对比

□是□否

□未收载

3.3.2含量

测定

3.3.2.1分析方法的来源与依据

□提供□未提供

3.3.2.2分析方法学验证资料

□提供

□基本全面□缺项较多

□未提供★

3.3.2.3与ICH成员国药典/中国药典的对比

□提供□未提供

□未收载

3.3.3□青霉素类抗生素聚合物

3.3.3.1是否进行了聚合物研究

□是□否★

3.3.3.2方法学研究与验证资料

□提供

□基本全面□缺项较多

□未提供★

3.3.3.3是否与参比制剂进行了聚合物含量水平对比考察

□是

□不高于原研□高于原研

□否

3.3.4□残留溶剂

3.3.4.1制剂生产过程中使用的有机溶剂

□提供□未提供□不适用

3.3.4.2分析方法学验证资料

□提供□未提供

3.3.5其他

项目

3.3.5.1□微生物限度

3.3.5.2□其他

□研究并列入□研究未列入□未研究

□研究并列入□研究未列入□未研究

3.3.6批检验报告

3.3.6.1不少于三批连续生产验证批或生产批样品的检验报告□提供□未提供

3.3.6.2临床试验/BE试验样品的自检报告及图谱□提供□未提供

3.3.7对照品

3.3.7.1□中检院对照品

□国外法定对照品

3.3.7.1.1标签/样品照片/说明书

□提供□未提供

3.3.7.2□外购对照品

3.3.7.2.1结构确证资料□提供□未提供

3.3.7.2.2标定赋值资料□提供□未提供

3.3.7.3□自制对照品

3.3.7.3.1制备工艺资料□提供□未提供

3.3.7.3.2结构确证资料□提供□未提供

3.3.7.3.3标定赋值资料□提供□未提供

3.4制剂的稳定性研究与控制

3.4.1稳定性研究样品批量及考察时间

3.4.1.1如改变处方工艺

批量是否符合要求：

稳定性考察时间：

□是□否★□不适用

加速试验6个月□是□否★□不适用

长期试验≥12个月□是□否★□不适用

3.4.1.2如未改变处方工艺

稳定性考察时间：

长期试验□是□否□不适用

3.4.2影响因素

试验

□提供□未提供

3.4.3加速试验

条件：

□40℃±2℃/RH75%±5%

□其他℃/RH%是否提供依据□是□否

是否提供了三批样品□是批号:

□否

3.4.4长期试验

条件：

□25℃±2℃/RH60%±5%/□30℃±2℃/RH65%±5%

□其他℃/RH%是否提供依据□是□否

是否提供了三批样品□是批号:

□否

3.4.5是否缺乏重要质量考察指标

□是★未考察项目：

□否

3.4.6长期试验在拟定效期内考察指标是否出现显著变化

□是★

□否

3.4.7长期试验是否出现超鉴定限杂质

□是

□进行定性研究□未进行定性研究★

□否

3.4.8有关物质相关图谱

□提供□部分提供□未提供★

3.4.9含量测定相关图谱

□提供或部分提供□未提供

□不适用

3.4.10贮存条件是否与参比制剂一致

□是

□否

□有数据支持□无数据支持且无分析论证

3.4.11后续稳定性研究承诺和稳定性研究方案（适用于处方、工艺有改变的品种）

□提供□未提供

□不适用

四.体外（溶出曲线相似性）评价

4.1是否提供了溶出度开发过程

□是□否

4.2是否提供了溶出度方法学验证资料

□是□否

4.3是否对溶出度仪进行了机械验证及性能验证试验

□是□提供了验证报告

□否

4.4转速是否常用

□是□否□提供了说明

4.5是否进行了多种介质溶出度试验（不少于3种pH）

□是□否□提供了说明

4.6是否对添加表面活性剂等必要性进行了考察

□是□否□不适用

4.7是否考察了不同pH中的溶解度

□是□否

4.8是否提供了3批具有代表性样品的溶出度曲线

□是□否

4.9是否考察批内一致性

□是□否

4.10是否考察了批间一致性

□是□否

4.11与参比制剂的溶出度是否一致

□是

□否□进行了说明□未进行说明★

五.生物等效性信息

5.1基本情况

5.1.1药品名称

5.1.2规格

5.1.3药物活性检测成分名称

5.1.4研究题目

5.1.5临床试验备案号

是否提供□是，备案号_____

□否□不适用

5.1.6临床试验信息汇总表

是否提供

□是□否★

5.1.7伦理委员会批件

5.1.7.1是否有伦理批件

□是□否★

5.1.7.2批准日期是否在试验开始前

□是□否★

5.1.8试验方案

5.1.8.1是否提供方案

□是□否★

5.1.8.2最终执行方案是否通过伦理审查

□是□否★

5.1.9知情同意书样稿

是否提供

□是□否

5.1.10CRF样表

是否提供

□是□否

5.1.11试验药品在有效期内

□是□否★

5.1.12试验用药品保存

是否进行试验用制剂留存

□是□否□不适用

5.1.13试验资料保存

是否符合要求

□是□否

5.1.14图谱

5.1.14.1是否提供100%图谱

5.1.14.2图谱是否清晰可辨

5.1.14.3图谱信息是否基本完整

□是□否□不适用

□是□否

□是□否

5.1.15质保人员签字

是否签字

□是□否

5.1.16主要研究者签字

是否签字

□是□否

5.1.17试验评价方法

□药代动力学比较□药效动力学比较□临床终点比较□体外比较□其他

5.1.18高脂高热餐

是否提供热量及组分配比

□是□否□不适用

5.2.数据统计分析

5.2.1是否提交随机表

□是□否

5.2.2是否提供受试者人口学信息列表

□是□否

5.2.3是否提供受试者试验前后体检信息

□是□否

5.2.4是否提供数据剔除汇总和说明

□是□否□不适用

5.2.5是否汇总说明脱落受试者情况

□是□否□不适用

5.2.6样品采集

2.6.1是否汇总说明样品采集实际时间

□是□否□不适用

2.6.2是否汇总说明样品缺失情况

□是□否□不适用

5.2.7是否提供个体药时曲线及平均药时曲线图

□是□否

5.2.8是否提供安全性数据汇总分析

□是□否

5.2.9用CTD格式资料要求的标准格式和代码提交浓度数据汇总表

□是□否

5.2.10用CTD格式资料要求的标准格式和代码提交药动学参数汇总表

□是□否

5.2.11结果是否符合等效性判定标准

□是□否★

5.3.生物样品检测及方法学验证

5.3.1样品冷链运输保存

□是□否□不适用

5.3.2长期稳定性考察

5.3.2.1是否在保存温度范围的上下限条件下进行

□是□否★

5.3.2.2是否涵盖从样品采集的第一天到分析的最后一天的时间段

□是□否★

5.3.3残留考察

是否考察残留

□是□否

5.3.4提取回收率

是否考察提取回收率%

□是□否

5.3.5稳定性考察

5.3.5.1是否考察溶液稳定性

□是□否

5.3.5.2是否考察样品离心分离前基质中待测物稳定性

□是□否

5.3.5.3是否考察生物样品前处理过程中的稳定性

□是□否

5.3.5.4是否考察制备后样品稳定性

□是□否

5.3.5.5是否考察冻融稳定性

□是□否

5.3.6选择性（专属性）

是否考察选择性

□是□否

5.3.7定量下限

是否考察定量下限

□是□否

5.3.8精密度准确度

5.3.8.1质控至少3个浓度

□是□否★

5.3.8.2至少3批

□是□否★

5.3.9稀释可靠性

是否考察了稀释可靠性：

□是□否□不适用

5.3.10基质效应

是否考察基质效应

□是□否□不适用

5.3.11部分验证

是否提交了部分验证数据据

□是□否□不适用

5.3.12生物样品分析检测

5.3.12.1是否依照时间顺序提供进样序列表□是□否

5.3.12.2是否提供标准曲线和质控样品的结果汇总分析表

□是□否

5.3.12.3是否有所有分析批接受情况汇总

□是□否

5.3.12.4是否有复测样品汇总表（包括初测数据、复测数据、复测理由、报告数据原则）

□是□否□无复测

5.3.12.5是否有样品再分析（ISR）测定

□是□否★

六.其他

其他发现的问题：

附件2

一致性评价申报资料立卷自查暨审查工作用表填写说明

一、品种综合信息

1、批准信息（1.1-1.6）

应按照申报资料信息填写药品通用名称、商品名、