仿制药质量和疗效一致性评价申报资料立卷审查技术标准暂行.docx

1、仿制药质量和疗效一致性评价申报资料立卷审查技术标准暂行仿制药质量和疗效一致性评价申报资料立卷审查技术标准(暂行)仿制药质量和疗效一致性评价申报资料立卷审查技术标准（暂行）根据总局关于仿制药质量和疗效一致性评价工作有关事项的公告（2017年第100号）的要求，应对申报资料进行立卷审查。通过“立卷审查”评估申报资料与研发工作的完整性和可评价性后，可大大提高申报资料的质量，保障后续审评、审批工作有效有序的开展。申报资料应符合总局关于发布化学药品仿制药口服固体制剂质量和疗效一致性评价申报资料要求（试行）的通告（2016年第120号）及有关规定的要求，应提供完整概要、药学研究资料、体外评价、体内评价的相

2、关资料及其附件，并提供信息汇总表及其电子版。为便于申请人整理申报资料信息，提高申报资料质量，特编制本申报资料立卷审查技术标准（暂行），供申请人参考。 一、格式要求格式体例要求应符合药品注册申报资料的体例与整理规范（食药监办注201198号）的规定。各项申报资料应设独立封面，标明药品名称、资料项目编号、资料项目名称、研究单位及人员有关项目（如适用）、各申请机构名称等。右上角注明资料项目编号，并由申请机构逐项加盖公章。临床研究报告应设置独立的标题页，并包含试验名称、药物名称、方案编号、试验起止时间、度制定的依据。提供杂质谱分析资料，并明确是否进行控制以及控制的限度。超出鉴定限度的杂质，应按照国内外

3、相关指导原则的要求作进一步的研究。6、对照品应提供研究过程中使用的所有对照品的相关资料。7、包装材料需提供包装材料类型、来源及相关证明文件。如有处方工艺改变，应提供本品与内包材相容性研究的资料。8、稳定性参照相关指导原则，提供影响因素、加速及长期稳定性试验数据、图谱等资料。 四、体外评价按照普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则、普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则、普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则、药物溶出仪机械验证指导原则及相关指导原则，提供参比制剂的质量考察、溶出曲线考察等资料。质量一致性评价资料中应说明仿制制剂的质量与已上市原研产品或参比制剂的质量是否一致，并提供详细的

4、质量对比研究资料及结果。溶出曲线相似性评价研究资料中，应建立能客观反映制剂特点的溶出试验方法，并对仿制制剂与参比制剂的溶出曲线进行考察和比较。 五、生物等效性部分（一）生物等效性研究报告生物等效性研究报告应根据ICH E3及CFDA颁布的以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则相关要求编制，主要适用于以药动学参数为终点评价指标的生物等效性试验资料的申报，以药效学指标为终点的等效性试验资料可适当参考。研究报告应提供生物等效性试验的详细信息，包括对关键试验设计的清晰说明、研究计划、试验方法、试验实施过程、采用的统计分析方法、研究结果、研究结论、任何的方案偏离等试验相

5、关信息，既往失败的生物等效性试验也应在研究背景中简要叙述，并适当分析。生物等效性研究报告正文应当包括但不局限于下列信息：缩略语对照表研究背景研究机构信息伦理学要求研究目的试验设计受试者选择标准受试者给药试验餐生物样本采集与管理合并用药情况安全性评价指标试验终止标准特殊情况处理试验实施情况受试者生物样本中药物浓度检测数据管理与统计分析安全性评价结果研究结论试验质量保证参考文献（二）生物样本分析报告生物样本分析报告是生物等效性研究数据的重要基础，其结构和内容应当组织良好、信息具体、数据完整、且易于审阅。受试者生物样本分析和方法学验证报告可独立成册，也可作为两部分内容置于同一报告中。应提供生物样本分

6、析过程中所使用化合物的来源、关键步骤详细信息、分析过程质量控制、分析结果、任何的方案偏离及相应处理等相关信息。生物样本分析报告应依据中国药典2015年版附录IV9012 生物样品定量分析方法验证指导原则相关要求编制，主要适用于生物样本中化学药物浓度检测，生物样本中生物大分子药物浓度检测资料撰写也可参考，并可根据具体的研究内容适当优化。1、方法学验证方法学验证报告应提供足够详细的信息，阐述分析过程，否则需要在报告后附方法验证标准操作规程（SOP）。全部源数据应该以其原始格式保存，并根据要求提供。应记录任何与方法学验证计划的偏离情况。方法学验证报告应该至少包括下列信息：方法学验证结果概要分析方法应

7、描述所用分析方法的细节，如果参考了已有方法，给出分析方法的来源；摘要叙述分析步骤（分析物，内标，样本预处理、提取和分析）；对照标准品（来源，批号，分析证书，稳定性和储存条件）；校正标样和质控样本（基质，抗凝剂，预处理，制备日期和储存条件等信息。分析批接受标准分析批数据应包含所有分析批列表，包括校正范围、响应函数、回算浓度、准确度；所有接受分析批的质控样本结果列表；储备液、工作溶液、质控在所用储存条件下的稳定性数据；选择性、定量下限、残留、基质效应和稀释考察数据。方法偏离方法验证中得到的意外结果，应充分说明采取措施的理由；并描述与方法验证计划或与标准操作规程的偏离情况。所有测定结果及每个计算浓度

8、都必须出现在验证报告中。2、受试者生物样本分析受试者未知样本分析的方法应与方法学验证报告一致。样本分析报告中应简要描述样本分析所应用的方法，具体细节可引用方法验证报告。报告中应详细描述样本分析过程，否则在分析报告后需附样本分析标准操作规程（SOP）。受试者未知样本检测全部源数据应该以其原始格式保存，并根据要求提供。应该在分析报告中讨论任何与试验计划、分析步骤或标准操作规程的偏离情况。生物样本分析报告应至少包括下列信息：基本信息应包含对照标准品（来源，批号，分析证书，稳定性和储存条件）；校正标样和质控样本（储存条件）等信息。分析方法接受标准简要叙述分析批的接受标准，引用相应的试验计划或标准操作规

9、程；样本踪迹（接收日期和内容，接收时样本状态，储存地点和条件）；受试者生物样本分析应包含所有分析批和试验样本列表，包括分析日期和结果；所有接受的分析批的标准曲线结果列表；所有分析批的质控结果列表，落在接受标准之外的数值应该清楚标出；失败的分析批数目和日期等完整信息。分析方法偏离应描述对方法或标准操作规程的偏离及采取的相应措施。重复分析应描述重复分析情况说明，不包括失败批（列表说明，包括重复分析样本的标识，重复分析的原因，初次分析结果和重复分析结果）。生物样本再分析（ISR）应包含再分析生物样本的数量及抽样原则，生物样本再分析的结果可以在方法学验证报告、受试者生物样本分析报告或者在单独的报告中提

10、供。3、色谱图应在生物样本分析报告之后按规定附上方法学验证和受试者分析批的全部色谱图，包括相应的质控样本和校正标样的色谱图。色谱图应清晰可辨，并包含生物样本分析的关键信息。本文件推荐的内容，是基于目前的认识制订，可根据具体的研究内容适当优化。附件1. 一致性评价申报资料立卷自查暨审查工作用表，为注册申报立卷自查暨审查工作用表，供申请人对申报资料自查使用。附件2.一致性评价申报资料立卷自查暨审查工作用表填写说明，为自查暨审查工作用表的填写说明。附件1一致性评价申报资料立卷自查暨审查工作用表申报药物通用名：XXXX申报单位：XXXX一.品种综合信息1.1通用名称1.2 商品名1.3批准文号1.4规

11、格1.5 执行标准1.6药品有效期1.7 药品注册及变更批准证明性文件提供 未提供1.8临床信息和不良反应提供 未提供1.9处方工艺是否变更是 否1.10自评估报告提供 未提供1.11按照CTD格式提交资料是 否1.12电子版信息汇总表资料是 否1.13检验报告 提供 自检报告 药品检验机构报告 第三方机构检验报告 检验结论 符合规定 不符合规定 未提供二原研产品及参比制剂信息2.1原研产品信息2.1.1 原研上市状态国外上市 停产/撤市（是否提供原因 是 否）进口 原研地产化 停产/撤市（是否提供原因 是 否）2.1.2原研生产企业2.1.3原研持证商2.1.4原研上市国家（地区）2.1.5

12、原研上市时间2.2参比制剂信息2.2.1参比制剂原研产品 欧美日获准上市并获得参比制剂地位的产品总局公布目录产品 其他说明2.2.2参比制剂通用名称及规格2.2.3 参比制剂批号2.2.4参比制剂来源证明（1）一次性进口批件提供 未提供 不适用（2）购买发票提供 未提供 不适用（3）赠送证明提供 未提供 不适用（4）说明书/标签/样品照片提供 未提供2.2.5 参比制剂的质量考察2.2.5.1 是否考察了关键质量属性（1）性状是 否（2）有关物质是 否 （3）含量是 否（4）溶出度/释放度是 否 不适用（5）溶出曲线是 否 不适用三、产品研究信息3.1 处方组成3.1.1 原料药3.1.1.1

13、批准证明文件3.1.1.2质量标准3.1.1.3检验报告3.1.2.4 BSE/TSE风险声明全部提供 部分提供或未提供 其他全部提供 部分提供或未提供全部提供 部分提供或未提供全部提供 部分提供或未提供3.1.2辅料3.1.2.1批准证明文件3.1.2.2质量标准3.1.2.3检验报告3.1.2.4 BSE/TSE风险声明全部提供 部分提供或未提供 其他全部提供 部分提供或未提供全部提供 部分提供或未提供全部提供 部分提供或未提供3.1.3药包材3.1.3.1批准证明文件3.1.3.2执行标准3.1.3.3检验报告全部提供 部分提供或未提供 其他全部提供 部分提供或未提供全部提供 部分提供或

14、未提供3.2制剂再研发3.2.1处方的再研发（以下信息均为处方变更后）3.2.1.1原料药是否进行了与制剂性能相关的关键理化性质的研究3.2.1.1.1溶解性与pKa3.2.1.1.2晶型3.2.1.1.3粒度3.2.1.1.4 BCS 分类是 否是 否是 否是 否3.2.1.2是否提供了处方组成变更的原因是 否 不适用3.2.1.3是否结合制剂特点对辅料作用和合理性进行分析是 否3.2.1.4是否进行了原辅料相容性研究是 否3.2.1.5是否对比参比制剂进行了处方筛选优化研究是 否 不适用3.2.1.6是否有过量投料是提供了必要性合理性研究资料未提供必要性合理性研究资料否3.2.2 生产工艺

15、的再研发（以下信息均为工艺变更后）3.2.2.1是否提供了生产工艺主要变更的原因是 否 不适用3.2.2.2是否进行了工艺筛选研究是 否 不适用3.2.2.3生产工艺变更前后差别和优势对比提供 未提供 不适用3.2.2.4是否提供了中试以上规模的生产工艺，包括操作流程、工艺参数和范围是 否3.2.2.5是否提供了主要的生产设备信息是 否3.2.2.6是否明确了关键工艺步骤和关键工艺参数是 否3.2.2.7关键工艺步骤和关键工艺参数是否有依据是 否3.2.2.8是否提供了中间体/半成品的控制标准全部提供 未提供3.2.2.9工艺验证报告(或工艺验证方案/空白批生产记录)提供 未提供 不适用3.2

16、.2.10现行生产规模及其依据提供 未提供3.2.2.11临床试验/ BE试验样品的批生产记录提供 未提供3.2.2.12临床试验/ BE试验样品的生产批量符合规定 不符合规定3.3 制剂的质量再研究与控制3.3.1 有关物质3.3.1.1活性成分来源杂质研究分析资料：提供 未提供3.3.1.2辅料来源杂质研究分析资料：提供 未提供 不适用3.3.1.3降解杂质研究分析资料：提供 未提供3.3.1.4与参比制剂的杂质谱对比研究资料 提供 未提供3.3.1.5超鉴定限杂质的定性研究及限度控制提供 未提供 无超限杂质3.3.1.6分析方法的来源与依据 提供 未提供3.3.1.7分析方法的验证资料

17、提供 基本全面 缺项较多未提供3.3.1.8基因毒性杂质的研究与控制研究并列入 研究未列入未研究 不适用3.3.1.9 与ICH成员国药典/中国药典标准方法对比 是 否未收载3.3.2含量测定3.3.2.1分析方法的来源与依据提供 未提供3.3.2.2分析方法学验证资料提供 基本全面 缺项较多未提供3.3.2.3与ICH成员国药典/中国药典的对比提供 未提供未收载3.3.3青霉素类抗生素聚合物3.3.3.1 是否进行了聚合物研究是 否3.3.3.2 方法学研究与验证资料提供 基本全面 缺项较多未提供3.3.3.3是否与参比制剂进行了聚合物含量水平对比考察是 不高于原研 高于原研否3.3.4残留

18、溶剂3.3.4.1制剂生产过程中使用的有机溶剂提供 未提供 不适用3.3.4.2分析方法学验证资料提供 未提供3.3.5其他项目3.3.5.1微生物限度3.3.5.2其他研究并列入 研究未列入 未研究研究并列入 研究未列入 未研究3.3.6批检验报告3.3.6.1不少于三批连续生产验证批或生产批样品的检验报告提供 未提供3.3.6.2 临床试验/BE试验样品的自检报告及图谱 提供 未提供3.3.7对照品3.3.7.1 中检院对照品 国外法定对照品3.3.7.1.1标签/样品照片/说明书提供 未提供3.3.7.2 外购对照品3.3.7.2.1结构确证资料提供未提供3.3.7.2.2标定赋值资料提

19、供未提供3.3.7.3 自制对照品3.3.7.3.1制备工艺资料提供未提供3.3.7.3.2结构确证资料提供未提供3.3.7.3.3标定赋值资料提供未提供3.4 制剂的稳定性研究与控制3.4.1稳定性研究样品批量及考察时间3.4.1.1如改变处方工艺 批量是否符合要求： 稳定性考察时间：是 否 不适用加速试验6个月 是 否 不适用长期试验12个月 是 否 不适用3.4.1.2如未改变处方工艺 稳定性考察时间：长期试验 是 否 不适用3.4.2影响因素试验提供 未提供3.4.3加速试验条件：402/RH 75%5% 其他 /RH% 是否提供依据 是 否是否提供了三批样品 是 批号: 否3.4.4

20、长期试验条件： 252/RH 60%5% /302/RH65%5%其他 /RH% 是否提供依据 是 否是否提供了三批样品 是 批号: 否3.4.5是否缺乏重要质量考察指标是 未考察项目：否3.4.6长期试验在拟定效期内考察指标是否出现显著变化是否3.4.7长期试验是否出现超鉴定限杂质是进行定性研究 未进行定性研究否3.4.8有关物质相关图谱提供 部分提供 未提供3.4.9含量测定相关图谱提供或部分提供 未提供不适用3.4.10贮存条件是否与参比制剂一致是否有数据支持 无数据支持且无分析论证3.4.11 后续稳定性研究承诺和稳定性研究方案（适用于处方、工艺有改变的品种）提供 未提供不适用四.体外

21、（溶出曲线相似性）评价4.1 是否提供了溶出度开发过程是 否4.2 是否提供了溶出度方法学验证资料是 否4.3是否对溶出度仪进行了机械验证及性能验证试验是 提供了验证报告否4.4 转速是否常用是 否 提供了说明4.5 是否进行了多种介质溶出度试验（不少于3种pH）是 否 提供了说明4.6 是否对添加表面活性剂等必要性进行了考察是 否 不适用4.7 是否考察了不同pH中的溶解度是 否4.8 是否提供了3批具有代表性样品的溶出度曲线是 否4.9 是否考察批内一致性是 否4.10是否考察了批间一致性是 否4.11与参比制剂的溶出度是否一致是 否 进行了说明 未进行说明五.生物等效性信息5.1基本情况

22、5.1.1 药品名称 5.1.2 规格5.1.3 药物活性检测成分名称5.1.4 研究题目5.1.5 临床试验备案号是否提供 是，备案号_否 不适用5.1.6临床试验信息汇总表是否提供是 否5.1.7伦理委员会批件5.1.7.1 是否有伦理批件是 否5.1.7.2 批准日期是否在试验开始前是 否5.1.8 试验方案5.1.8.1 是否提供方案是 否5.1.8.2 最终执行方案是否通过伦理审查是 否5.1.9 知情同意书样稿是否提供是 否5.1.10 CRF样表是否提供是 否5.1.11 试验药品在有效期内是 否5.1.12 试验用药品保存是否进行试验用制剂留存是 否 不适用5.1.13 试验资

23、料保存是否符合要求是 否5.1.14 图谱5.1.14.1 是否提供100%图谱5.1.14.2 图谱是否清晰可辨5.1.14.3 图谱信息是否基本完整是 否 不适用是 否是 否5.1.15 质保人员签字是否签字是 否5.1.16 主要研究者签字是否签字是 否5.1.17 试验评价方法药代动力学比较 药效动力学比较 临床终点比较 体外比较 其他5.1.18 高脂高热餐是否提供热量及组分配比是 否 不适用5.2. 数据统计分析5.2.1 是否提交随机表是 否5.2.2 是否提供受试者人口学信息列表是 否5.2.3是否提供受试者试验前后体检信息是 否5.2.4 是否提供数据剔除汇总和说明是 否 不

24、适用5.2.5 是否汇总说明脱落受试者情况 是 否 不适用5.2.6 样品采集2.6.1 是否汇总说明样品采集实际时间 是 否 不适用2.6.2 是否汇总说明样品缺失情况 是 否 不适用5.2.7 是否提供个体药时曲线及平均药时曲线图是 否5.2.8 是否提供安全性数据汇总分析是 否5.2.9 用CTD格式资料要求的标准格式和代码提交浓度数据汇总表是 否5.2.10 用CTD格式资料要求的标准格式和代码提交药动学参数汇总表是 否5.2.11 结果是否符合等效性判定标准是 否5.3.生物样品检测及方法学验证5.3.1 样品冷链运输保存是 否 不适用5.3.2 长期稳定性考察5.3.2.1 是否在

25、保存温度范围的上下限条件下进行是 否5.3.2.2 是否涵盖从样品采集的第一天到分析的最后一天的时间段 是 否5.3.3 残留考察是否考察残留是 否5.3.4 提取回收率是否考察提取回收率%是 否5.3.5 稳定性考察5.3.5.1 是否考察溶液稳定性是 否5.3.5.2 是否考察样品离心分离前基质中待测物稳定性是 否5.3.5.3 是否考察生物样品前处理过程中的稳定性是 否5.3.5.4 是否考察制备后样品稳定性是 否5.3.5.5 是否考察冻融稳定性 是 否5.3.6 选择性（专属性）是否考察选择性是 否5.3.7 定量下限是否考察定量下限是 否5.3.8 精密度准确度 5.3.8.1 质

26、控至少3个浓度是 否5.3.8.2 至少3批是 否5.3.9 稀释可靠性是否考察了稀释可靠性：是 否 不适用5.3.10 基质效应是否考察基质效应是 否 不适用5.3.11 部分验证是否提交了部分验证数据据是 否 不适用5.3.12生物样品分析检测5.3.12.1是否依照时间顺序提供进样序列表 是 否5.3.12.2 是否提供标准曲线和质控样品的结果汇总分析表 是 否5.3.12.3是否有所有分析批接受情况汇总 是 否5.3.12.4 是否有复测样品汇总表（包括初测数据、复测数据、复测理由、报告数据原则）是 否 无复测5.3.12.5 是否有样品再分析（ISR） 测定 是 否六. 其他其他发现的问题：附件2一致性评价申报资料立卷自查暨审查工作用表填写说明一、品种综合信息1、批准信息（1.1-1.6） 应按照申报资料信息填写药品通用名称、商品名、