系统评价他汀类药物对预防胆囊结石形成的疗效影响分析.docx

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系统评价他汀类药物对预防胆囊结石形成的疗效影响分析

系统评价：

他汀类药物对预防胆囊结石形成的疗效影响分析

摘要目的：

系统评价他汀类药物在预防患者胆囊结石形成的疗效。

方法：

计算机检索PubMed、EMBase、CochraneCentralRegisterofControlledTrials、中国生物医学文献数据库和维普数据库等，全面搜集并纳入他汀类药物预防胆囊结石形成的随机对照试验及设计良好的观察性研究。

按照CochraneLibraryHandbook推荐的质量评价方法评价纳入研究的质量，并对符合纳入标准的研究用RevMan5.0软件对数据进行Meta分析。

结果：

纳入14篇文献，4篇是RCT，4篇是自身前后对照，6篇是观察性研究，共计66191例患者。

Meta分析结果显示，他汀类药物组在持续服药1-2年[OR=0.88，95％CI（0.82,0.95），P=0.276]、大于2年[OR=0.79，95％CI（0.67，0.94），P=0.001]，较服药时限小于1年[OR=1.04，95％CI（0.90，1.19），P=0.032]在降低胆囊切除风险方面，差异有统计学意义。

他汀类药物组在降低胆汁胆固醇[SMD=0.43,95％CI（0.10，0.75），P=0.02]方面，差异有统计学意义,他汀类药物组在降低胆固醇饱和指数CSI[SMD=0.56,95％CI（0.25,0.87），P=0.000]方面高于对照组，差异有统计学意义。

结论：

服用他汀类药物暴露1年以上，有降低胆囊切除的风险作用。

他汀类药物的治疗能降低患者体内胆汁胆固醇浓度和CSI，可能对抑制胆囊结石的形成有一定的作用。

关键词：

他汀类药物、胆囊结石、胆囊切除、血脂异常、胰岛素抵抗

SystematicReviewofPreventiveEfficacyofStatinsforgallstoneformation

ABSTRACTOBJECTIVE：

Toevaluatepreventiveefficacyofstatinsforgallstoneformation

METHODS:

RetrievedfromPubMed、EMBase、CochraneCentralRegisterofControlledTrials、CBM、VIPlibrary，randomizedcontrolledtrials（RCT）andwell-designedcase-controltrialsonstatinsinthepreventionofgallstoneformationwereincludedAfterextractingthedata,MetaanalysiswasperformedusingRevMan5.0software.RESULTS:

Atotalof8RCTand6case-controltrialswereincluded,involving66191patients.ResultsofMetaanalysisshowedthattherewerestatisticalsignificanceinthedifferencesbetweenstatinsgroupandcontrolgroupinlowingbiliarycholesterolconcentration[SMD=0.43,95％CI（0.10，0.75），P=0.02],thesuccessfullowingcholesterolsatuationindex（CSI）[SMD=0.56,95％CI（0.25,0.87），P=0.000]instatingroupwassignificantlybetterthanincontrolgroup.Thetimeoftakingstatinsduringoneyear[OR=0.88，95％CI（0.82,0.95），P=0.276]ormorethantwoyears[OR=0.79，95％CI（0.67，0.94），P=0.001]hasmoresignificanteffectinlowinggallstoneformationthanlessoneyear[OR=1.04，95％CI（0.90，1.19），P=0.032].C0NCLUS10NS:

Thetimeoftakingstatinsduringmorethanoneyearhasmoresignificanteffectinlowinggallstoneformation,thestatinshasmoreefficacyinlowingcholesterolsatuationindex（CSI）,aswellasbiliarycholesterolconcentration．Thismayhavecertaineffectoninhibitingtheformationofgallstones.

KEYWORDSStatins（SimvastatinFluvastatinPravastatinLovastatin）;gallstone;cholecystectomy;dyslipidemia;insulinresistance

胆石病是指原发于胆道系统（包括胆道和胆囊）内的自发性结石形成，是世界范围内最常见、花费较高的消化疾病，按结石组成成分不同分为胆固醇结石、胆色素结石，其中90％为胆固醇结石。

流行病学显示：

西方发达国家胆石病的发病率从5.9％上升到21.9％，同样亚洲的发病率也逐年上升，从3.1％增加到10.7％[1]。

随着近些年代谢疾病的增多，胆结石的发病率将会再次升高。

然而大约20％的患者会出现症状及并发症如胆囊炎、化脓性胆管炎、胰腺炎、肝硬化等[2]。

胆结石的病因复杂，常与年龄、性别、遗传有关，近年来发现胆固醇结石的形成与血脂代谢异常、肥胖[3]、2型糖尿病、女性绝经后激素治疗[4]有着密切的关系[5]。

他汀类药物是β羟基甲戊二酸单酰辅酶A的竞争性抑制剂，是胆固醇生物合成中的限速酶，不仅能抑制肝脏胆固醇的合成，同时能降低胆汁中胆固醇的浓度，通过其联合效应有降低胆结石风险的潜在效应。

目前常用的他汀类药物包括洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀[6]。

近年来有关他汀类药物降低胆囊结石风险的文章逐渐增多，在2个大型流行病学研究中已经观察到他汀药物能显著降低胆囊切除的风险，一些研究报道他汀药物能减轻胆石症的临床症状[7]，但仍存在较大的争议，本研究通过Meta分析评价他汀类药物在预防胆囊结石形成方面的作用。

1资料与方法

1.1纳入标准

①研究类型随机对照试验、自身前后对照试验和观察性研究；

②研究对象无论性别、种族，胆囊结石或已行胆囊切除的患者，2型糖尿病、高脂血症等结石高危人群；

③干预措施或暴露因素他汀类药物；

④研究无论是否使用盲法，对重复发表的情况，仅选取数据最完整的文献；

⑤结局指标主要结局指标：

他汀药物暴露与胆囊切除风险的关系、胆固醇饱和指数CSI、胆汁胆固醇浓度，次要结局指标包括患者不良反应的发生情况。

1.2排除标准

①排除标准未经超声影像学诊断的胆囊结石患者、使用激素替代治疗或者影响血脂代谢的药物，以及有并发症如胆囊炎、胆管梗阻、胆管炎；

②试验组为他汀类与其他药物（如消胆胺、熊去氧胆酸等）联合使用的研究；

③数据提供不全；

④重复发表、综述、动物研究。

1.3检索策略

以“Statins”“Fluvastatin”“Simvastatin”“Pravastatin”“Lovastatin”“gallstone”“cholelithiasis”“cholesterol”“dyslipidemia”“insulinresistance”“random*”等为英文检索词，采用主题词与自由词相结合的方法，计算机检索PubMed、EMBase、CochraneCentralRegisterofControlledTrials、MEDLINE、ClinicalTrialRegistries。

所有检索策略通过通过预检索后确定。

检索时限从建库至2014年3月，文献语种限定为中文和英文。

PubMed检索式：

#1hydroxymethylglutaryl-coareductaseinhibitorsORstatins

#2gallstonesORcholelithiasisORcholesterolANDgallstones

#3cholecystectomyORcholecystectomies

#4dyslipidemiasANDgallstone

#5#1AND#2AND#3AND#4

1.4纳入文献质量评价

由两位研究者分别阅读所获文献进行独立评价，对有分歧的文献通过讨论或咨询第三位研究者解决。

随机对照研究按“Cochrane系统评价员手册”5．0．1版推荐的质量评价方法对纳入研究进行方法学质量评价[8]：

（1）采用何种随机分配方法，方法是否正确；

（2）是否进行分配隐藏，方法是否正确；（3）是否采用盲法，对谁施盲；（4）有无数据缺失，若有失访或退出时，是否采用意向性分析法（ITT）；（5）是否存在选择性报告研究结果；（6）是否存在其他方面的偏倚。

如果上述6条质量评价标准均完全满足，则该研究存在偏倚的可能性最小；如果其中任何一条或多条质量评价标准仅为部分满足或不清楚，则该研究存在中度偏倚的可能性；如果其中任何一条或多条质量评价标准完全不满足，则该研究存在高度偏倚的可能性。

质量评价由两位研究者独立进行并交叉核对。

如遇分歧通过讨论或请第三位研究者协助解决。

观察性研究参考纽卡斯尔-渥太华评分守评价原则[9]:

研究对象选择

（1）病例确定是否恰当；

（2）病例的代表性；（3）对照的选择；（4）对照的确定；组间可比性：

设计和统计分析时考虑病例和对照的可比性；暴露因素测量：

（1）暴露因素的确定；

（2）采用相同方法确定病例和对照组暴露因素；（3）无应答率。

1.5资料数据提取

由两位研究者分别阅读所获文献题目和摘要，在排除明显不符合纳入标准的文献后，对可能符合纳入标准的文献阅读全文，以确定是否纳入。

两名评价员独立筛选研究、提取资料并交叉核对，对有分歧的文献通过讨论或咨询第三位研究者解决。

按照预先制定的资料提取表提取以下内容：

（1）一般资料，包括作者姓名、发表日期；

（2）研究特征包括观察患者数量、失访患者的数量、失访的原因、人群特征（包括研究对象的年龄、体重、性别、女性绝经情况）以及随机对照试验的实验室结果等。

1.4统计学方法

通过提取纳入文献的终点数据，计数资料采用OR值及95%CI为疗效分析统计量，计量资料则采用WMD及95%CI为疗效分析统计量。

纳入研究结果问的异质性采用

检验。

如果P≤0.1，I²≥50％，则采用随机效应模型进行分析；如果P>0.1，I²＜50％，则还不能认为纳入研究结果间存在统计学异质性，通过对纳入研究基线资料判断个研究间是否存在临床异质性，若存在，则采用随机效应模型进行分析，若还不能认为其存在临床异质性，则采用固定效应模型进行分析。

采用Begg’s检验与Eegg’s检验对发表偏倚进行检验，采用合并模型的转换对合并结果进行敏感性分析。

2结果

2.1文献检索结果

初检出234篇文献，阅读标题及摘要后排除篇重复文献及符合排除标准文献186篇，其中重复发表文献112篇，与研究目的不相关文献74篇；对余下的48篇文献进一步阅读全文，33篇文献被排除，其中13篇文献为动物实验；12篇文献为综述；6篇文献试验组为他汀类药物与其它药物联合使用的研究；3篇文献数据提供不全。

最终纳入14篇文献，其中8篇是RCT，6篇是观察性研究。

文献筛选流程及结果见图1。

2.2纳入研究的基本信息

共纳入的14项研究[10-24]，共纳入样本观察人群66,191例，使用他汀类药物量有10、20、40mg/d,疗程最短2周，最长大于2年。

在8篇计量研究中，4项研究是RCT[10、13、17-18],4项为自身前后对照试验[11-12,、14-15]。

OkamotoS的研究中[10]，将研究对象随机分为4个组，其中一组为他汀药物组，另三组分别是UDCA组、UDCA+Statin组、对照组，本次研究只提取其中他汀药物组和对照组的结果数据；在OkamotoS的研究[10]，对照为组熊去氧胆酸UDCA，剩余的7篇文献都以安慰剂或空白作为对照。

（表1）在Chapman、SmitJW这2篇研究中分别有1位、6位患者失访，具体原因未描述，其他研究都是100％的随访率。

这篇研究总共纳入了183名病人（包括胆囊结石患者、2型糖尿病患者、高脂血症患者），这些研究之间有相似的基线特征，平均年龄在50-60岁，平均用药时间在2周至12个月，他汀类药物（包括辛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀）每日用量在10mg至40mg。

另外6篇是观察性研究，共纳入66008名胆囊结石患者，4455名无胆囊结石的对照。

其中Caroli-BoscFX、TsaiCJ[19、21]这两篇文献分别为randomized,cross-sectionalstudy、prospectivecohortstudy，剩余的均为病例对照研究。

除了[TsaiCJ]的这篇文献纳入人群均为女性，余下文章的患者多为女性，女性患者所占的比例范围从62％到100％。

6篇研究均对他汀类药物暴露时间进行亚组分析（＜1年、1-2年和＞2年）。

2.3质量评价结果

本次纳入的研究中，4篇为自身前后对照试验，RCT有4篇，其中25％（1/4）的文献描述随机分配方法，25％（1/4）的文献描述了分配隐藏方案，25％（1/4）的文献对盲法进行描述。

100％（5/5）描述文献结果数据的完整性、选择性报告研究结果、以及其他偏倚来源。

（表2）

另外6篇观察性分析采用纽卡斯—渥太华评分标准进行评价，其中50％（3/6）的文献中在研究对象的选择上在3分以上，100％（6/6）的文献在组间可比性上为1分，50％（3/6）的文献在暴露因素测量上大于1分。

（表3）

2.4Meta分析结果

2.4.1胆汁胆固醇饱和指数8项研究（合计187例患者）报道了胆汁胆固醇饱和指数的变化[10-18][10-17]，各研究间无统计学异质性（P=0.083，I²=44.4％），采用固定效应模型进行分析。

详见图2。

Meta分析结果显示：

与对照组相比，他汀类药物组能显著降低胆汁内胆固醇饱和指数，两组比较差异有统计学意义[OR=0.56,95％CI（0.25，0.87）],提示他汀类药物在胆结石形成方面有一定的抑制作用。

2.4.2胆汁胆固醇7项研究（合计187例患者）报道了胆汁胆固醇量的变化[10-18],各项研究之间无统计学异质性（P=0.111，I²=41.9％）,采用固定效应模型进行分析。

详见图3。

Meta分析结果显示：

与对照组相比，他汀类药物组能降低胆汁内胆固醇的含量，两组比较差异有统计学意义[OR=0.43，95％CI（0.10，0.75）]。

2.4.3他汀药物暴露时间与胆囊切除风险的关系6项研究（共计63026名胆囊结石人群，443180名无胆囊结石人群）均报道了他汀类药物暴露时间（分为＜1年、1-2年、＞2年），结果分别对三个不同暴露时间进行汇总，其中5项研究报道了他汀药物服用时间小于1年，各项研究之间有统计学异质性（P=0.032，I²=62.1％），采用随机效应模型，Meta分析结果显示：

服用他汀药物时间小于1年的患者并无降低胆囊结石形成风险，两组比较差异无统计学意义[OR=1.04，95％CI（0.90，1.19）]。

4项研究在1-2年的各项研究之间无统计学异质性（P=0.276，I²=22.4％），采用固定效应模型，结果显示：

服用他汀药物时间在1-2年的患者能降低胆囊结石形成风险，两组比较差异有统计学意义[OR=0.88，95％CI（0.82，0.95）]。

6项研究报道了服药时间大于2年，各项研究之间有统计学异质性（P=0.001，I²=75.6％），采用随机效应模型，结果显示：

服用他汀药物时间在1年以上的患者能降低胆囊结石形成风险，两组比较差异有统计学意义[OR=0.79，95％CI（0.67，0.94）]。

2.5发表偏倚

CSI发表偏倚结果：

Begg’stest,z=1.36，Pr>|z|=0.175；Eegg’stest,t=3.14,P=0.016＜0.05，结果存在发表偏倚（Figure5）；胆汁胆固醇浓度发表偏倚结果：

Begg’stest,z=1.11，Pr>|z|=0.266；Eegg’stest,t=1.51,P=0.181＞0.05，结果不存在发表偏倚。

（Figure6）

2.6敏感性分析

通过转换合并模型的方法进行敏感性分析，认为本研究meta-分析结果稳定。

（图2～4）

3讨论

胆石症是世界范围内最常见的消化系统疾病，由于经常反复发作，给患者带来巨大的经济负担[6]。

胆囊结石的成因复杂，常与肥胖、血脂异常有密切的关系[25],异常的胆汁脂质分泌、胆囊收缩、肝肠循环最终导致胆囊结石的形成[26]。

目前腹腔镜胆囊切除术是治疗胆囊结石的金标准[27]，但是有创治疗且会导致术后并发症。

而且并不是所有的有症状的胆石症患者都适合进行腹腔镜胆囊切除术。

目前，临床上对小胆固醇结石的患者的一线用药是熊去氧胆酸，但因临床上对剂量的难以控制，往往达不到最佳治疗效果。

因此一种新型的、非侵入性的治疗方法显得尤为重要。

多项研究表明他汀药物具有溶解胆固醇胆囊结石的作用[28-32]。

他汀类药物是HMG-CoA还原酶（胆固醇合成限速酶）的竞争性抑制剂[28]。

常见的他汀类药物包括辛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀和洛伐他汀。

他汀类药物已经广泛应用于临床上预防心血管疾病，其作用机制是明显的降低低密度脂蛋白胆固醇及血清胆固醇水平，而胆固醇结石的形成与胆固醇的过饱和有着密切的关系，这也似乎说明了他汀类药物对胆囊结石的治疗具有潜在作用[39]。

多项研究证明，其不仅可以抑制肝脏胆固醇的合成，还可以减少胆汁中胆固醇的分泌[28-32]，且这两个作用相互独立。

患者体内胆固醇的分泌增加及过度饱和与胆石的症发生成正相关[33-34]。

这些发现表明降低胆固醇的合成与分泌可能影响胆囊结石的形成。

本此研究对他汀类药物在胆固醇胆囊结石的治疗和预防方面进行了系统评价及meta-分析。

研究对象包括胆囊结石患者、2型糖尿病患者、高脂血症患者、高胆固醇血症患者，并对与胆囊结石形成密切相关的一些实验室指标包括胆汁胆固醇量、胆囊胆固醇饱和指数以及胆囊切除风险进行了合成分析。

本系统评价对纳入的14项研究（4篇RCT、4篇自身前后对照和6篇观察性研究）进行meta-分析，通过对8篇文献的计量资料进行合成分析[图2、3]，结果显示服用他汀类药物能有效的降低胆汁内胆固醇浓度，从而降低胆固醇饱和指数。

说明他汀类药物的暴露可能通过降低胆固醇饱和指数改善胆汁代谢，在预防胆囊胆固醇石的发生上起到一定的作用，这一结果与之前的研究结论一致[35]。

另外，非随机对照研究结果显示：

服用他汀药物时间越长，患者罹患胆囊结石或胆囊切除的风险越小[图4]，早期研究中也有类似的结果报道[35]。

生理情况下，胆汁胆固醇的来源主要有四种，其中肝脏合成的胆固醇只有15％，但在有致结石的高危因素下，这种途径可为胆汁的分泌提供更多的胆固醇[36]，许多研究表明，长期的服用他汀药物能降低胆固醇的过饱和[28-29]。

这次研究中他汀药物能降低胆汁胆固醇的浓度以及胆固醇饱和指数，在LoganGM和DuaneWC的研究中也得到了相同的结果[37、38]，可能作用机制是减少肝脏中胆固醇的合成以及延长胆固醇结晶的时间。

在胆固醇饱和指数的合并结果中，纳入的SmithJL[17]这篇研究显示出有明显降低作用，可能是因为纳入人群的体重超重，其体重指数范围在药物组为28±2kg/m²，对照组为27±1kg/m²。

有研究认为，肥胖人群有更高的胆固醇及甘油三酯水平，而之前的研究表明BMI偏高，可以增强肝脏中从头合成途径，从而增加了胆固醇和胆汁胆固醇的分泌，被认为是胆囊结石症发生的高危因素[40]。

另外，肥胖人群的胆囊运动较弱[41]，而他汀类药物可以改善胆囊的运动[12]，这也就解释了他汀类药物在降低肥胖人群的胆固醇结石形成风险上有更好的作用。

在之前研究中，我们发现2型糖尿病患者在长期（≥1年）服用他汀类药物后患胆囊结石的风险明显降低[21],这表明他汀类药物可能在2型糖尿病患者中有降低胆囊切除风险的作用。

可能的机制是糖尿病患者常伴有肥胖及高脂血症，这两者均为胆囊结石的高危因素，他汀正作为公认的降脂药物，在一定程度上有降低当囊结石发病的作用[42]。

同时，有报道认为，肥胖人群中，长期使用他汀药物能明显降低胆囊切除的风险[21-22]。

本研究有以下几方面的异质性，主要结局如胆固醇饱和指数、胆汁胆固醇浓度变化以及胆囊切除风险发生出现异质性的原因可能是不同的种族、性别。

例如，TsaiC-J,BodermM[21,22]中纳入人群分别是UK、USA等西方发达国家，而ChiuH-F这篇研究中纳入的人群为中国台湾[24]，显然，西方国家由于饮食、经济等方面与亚洲国家差的不同，导致发生胆囊结石风险的大小存在差异。

这是可能造成异质性的一个因素[图4]。

WilsonIR、TsaiC-J[11、21]的研究中纳入的人群完全是女性，相关文献也报道性别的不同是胆囊结石发生形成的一个易患因素，这都可能会造成胆囊切除风险结果的偏差。

另外，入选人群的基础状态不一致也是导致异质性发生的一个因素。

本次研究中，入选人群包括有胆石症患者、拟行胆囊切除患者或致胆囊结石危险因素的患者，即有或无症状胆囊结石患者[13]、2型糖尿病患者[11]、非家族性高血脂患者[14]。

除此之外，这篇系统评价包含了6篇观察性研究，而这些研究容易受到多种混杂因素的影响，但是将这些研究总体分析还是显示出他汀药物的暴露与胆囊结石形成之间的关系。

部分结果还是存在发表偏倚，毕竟这篇评价只包含了已发表的研究。

纳入研究中，除Chapman外[15]，均未从影像学描述胆囊结石是否存在，只是从实验室水平测量了与胆囊结石发生密切相关的胆固醇饱和指数。

所有文献均未提及他汀类药物的不良事件的发生。

文献中未详细说明入组患者的血清胆固醇水平，这也就不能系统划分亚组，这也可能会导致他汀类药物作用效果不能更好的评估。

4结论

他汀类药的暴露有降低CSI和胆囊内胆固醇浓度的作用。

此外，长期服用他汀类药物的患者可能降低胆囊切除的风险，对有胆固醇胆囊结石高危因素的人群有早期预防的作用，对已发生的胆囊结石患者也有治疗的作用。

参考文献

1.ChuangS-C,HsiE,LeeK-T（2013）Geneticsofgallstonedisease.AdvClinChem60:

143-85.

2.M.Guarino,S.Cocca,A.Altomare,S.Emerenziani,M.Cicala（2013）Ursodeoxycholicacidtherapyingallb