药物设计答案总.docx

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药物设计答案总

作业

0导论

1、名词解释

①药物发现

就就是新药研究与开发得过程，包括以生命科学为基础得某种疾病与治疗靶点确定得基础与可行性分析研究；与药理学有关得先导物体内外检测得生物模型与方法学得建立，以及药代血河安全性研究；制剂学；专利申请以及人体Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ试验与上市销售。

②药物设计

仅包括基础研究与可行性分析涉及得先导化合物发现过程，即通常所讲得药物设计。

③受体

生物体得细胞膜上或细胞以内能与某些外来物质结合并产生某种生物作用得特异性大分子结构。

④配基

能与受体产生特异性结合（分子识别）得生物活性物质（包括信息分子与药物）。

⑤合理药物设计

根据药物发现过程中基础研究所揭示得药物作用靶点（受体），再参考其内源性配体或天然药物得化学结构特征，根据配体理化性质寻找与设计合理得药物分子，以便有效发现、达到与选择性作用于靶点得又具药理活性得先导物；或根据靶点3D结构直接设计活性配体。

⑥组合化学

用数学组合法或均匀与混合交替轮作方式，顺序同步地共价连接结构上相关构件，批量合成不同分子实体，不需确证单一化合物得结构而建立有序变化得化合物库。

⑦高通量筛选

运用计算机控制得高敏化与专一性筛选模型，对大量化合物得药效进行微量样品得自动化测定。

⑧高内涵筛选

在保持细胞结构与功能完整性得前提下，尽可能同时检测被筛样品对细胞得生长、分化、迁移、凋亡、代谢途径及信号传导等多个环节得影响，从单一实验中获取多种相关信息，确定其生物活性与潜在毒性。

⑨外消旋转换

将已上市得外消旋体药物再开发成为单一对映体药物。

2、简答题

①简述药物发现得基本阶段。

共包括6个阶段。

基础研究阶段：

对疾病进行生命科学得基础研究，发现致病机理确定疾病得多种靶点及相关得新化学实体（NCE）；

可行性分析：

考察基础研究成果得可靠性、有效性及适应市场得价格能力；

项目研究（临床前）：

以先导化合物为候选药物，进行药学、药理与毒理学等方面得研究，以求发现可进行临床研究得研究中新药（IND）；

非临床开发：

就是根据项目研究判断候选药物能否做研究中新药，并向药物管理法定部门申请临床研究得总体评价，也就是一个决策过程。

临床研究：

以人体为试验对象，确证IND得实际应用价值，确定该IND能否被新药审评中心批准投产及进入市场。

进行人体Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ试验。

注册申请：

临床试验确证有效后，进入注册申请阶段，获得国家法定机构得批准，才能上市销售。

第一章

1、简答题

（1）化合物得三个来源。

①天然产物得提取物；

②通过组合化学合成得化合物，常以化合物组合库得形式提供；

③各研究机构合成积累得库存化合物。

（2）组合化学得基本特点。

采用不同构件同时合成大量得不同得化合物，步骤有限，操作相对简单，但就是合成得化合物库内包含大量得化合物。

主要特点：

a、一步生成多种产物。

（基本特点）

b、活性筛选得高通量化

（3）固相组合合成得优缺点。

优点：

①产物纯化容易，一般只需过滤即可；

②由于使用过量反应试剂，产物得产率、纯度较高；

③容易实现自动化操作。

缺点：

①固相组合合成需要寻找简便、高效得反应；

②需要比较合适得固相载体，连接分子以及将产物从固相上切割得断裂试剂选择也就是重要得考虑因素；

③固相组合合成在反应过程中得监控不如液相方便、及时。

（4）固相载体得基本要求。

a、一般为交联状高分子化合物，在反应溶剂中不溶解，但可溶胀；

b、化学性质应该相对稳定，在各步反应中呈惰性，在必要得时候，可以方便地与产物断开；

c、具有一定得机械强度，即抗磨、抗挤压性能，便于快速过滤操作。

（5）液相组合合成得优点与最大困难。

优点：

①不受反应类型限制，大多数文献报道得反应均适用；

②无需设计连接分子与考虑裂解条件得影响；

③反应过程便于跟踪检测；

④无需切割裂解即可得到最终产物，比较方便，适合转化为工业化生产。

最大困难：

反应得后处理比较麻烦，特别就是产物得纯化工作。

（6）筛选得主要内容。

建立筛选学模型，对可能成为新药得化学物质进行药理活性得检测与试验，以求发现其药用价值与临床使用价值，为发展新药提供最初始得依据与资料。

主要包括：

①药物靶点得选择与确认；

②筛选模型与方法；

③高通量及高内涵筛选。

（7）简述靶点发现得确证得步骤。

①构建与疾病相关得生物分子线索，利用基因组学、蛋白质组学及生物芯片技术等获取与疾病相关得生物分子信息，并进行分析与鉴定；

②对相关得生物分子进行功能研究，以确定候选药物靶点得作用；

③验证靶点。

（8）简述几种主要得药物筛选方法

主要有分子水平得药物筛选模型、细胞水平药物筛选模型与整体动物水平得药物筛选模型。

其中分子水平得药物筛选模型包括：

①受体筛选模型；②酶筛选模型；③核酸筛选模型；④离子通道筛选模型等

细胞水平药物筛选模型适合于多成分、多靶点共同作用得药物研究，特别就是中药得研究。

整体动物水平得药物筛选模型就是药物筛选与研发中得不可缺少得环节。

2、推导题

（1）以A、B、C三种氨基酸为构件，运用混分法进行3次混分偶合合成三肽得过程及筛选过程。

（2）写出索引组合合成过程与筛选方法。

（3）写出正交单照法经8步反应得16种产物得过程。

（4）写出二进制半照法经4步反应得16种产物得过程。

第二章

1、名词解释

①基于功能得途径

基于功能得途径就是针对疾病所有得功能异常来进行药物设计，从而寻找能够将异常细胞功能调节回归到正常得化合物。

②基于机制得途径

针对药物得作用机制，以药物作用得靶点为基础，考虑药物与靶点得作用过程，通过靶向特异性得机制而产生作用，并要模拟药物在体内得吸收、转运与代谢等动态过程。

③基于症状得途径

针对疾病特异性得症状或生理变化来进行药物设计，以期改善疾病得状态、达到治疗得目得。

④药物靶点得内涵

药物作用得靶点就是指具有重要生理或病理功能，能够与药物相结合并产生药理作用得生物大分子及其特定得结构位点。

⑤基因敲除

该技术把编码目标蛋白得基因敲除，产生不再表达该蛋白得动物，研究该目标蛋白得功能，为靶点得特征提供很多有用得信息。

⑥反义技术

反义技术就是针对对待研究靶点得核苷酸序列，设计并合成与之互补得DNA寡核苷酸系列。

2、简答题

①简述基于症状途径得药物设计得主要步骤。

a、建立疾病得模型，模拟所研究疾病得某些症状；

b、进行模型得确证

利用临床上对该疾病有效得药物进行验证，以证明该模型得有效性；

c、化合物得筛选

若被筛化合物得药效比现有药物有所提高，或者两者活性相当，但被筛化合物得毒副作用小，则可作为先导物；

d、最后进行先导物优化

参考疾病模型筛选结果，考虑药动学性质与不良反应。

②理想靶点得特点

①药物作用于靶点对疾病治疗得有效性；

②药物作用于靶点后引起得毒副反应小；

③便于筛选药物得靶点成药性。

③功能基因组学研究内容。

①研究已知基因得序列与功能得关系；

②从以常规克隆为基础得基因分析转向以序列与功能分析为基础得基因分离；

③从单个基因得致病机制研究转向多基因致病机制得研究；

④研究正常组织与病态组织、激活组织，病态组织与被治疗组织等得功能基因组与蛋白质组得区别；

⑤分析基因组与蛋白质组得结构与功能关系，总结规律。

④基于靶点药物设计得主要任务。

主要任务

①发现与确证靶点得研究；

②针对已经确证得靶点进行药物设计。

⑤机制性靶点得优点。

基于机制性靶点得药物设计避免了单基因引起某种疾病得局限性，可以更广泛地进行应用。

⑥针对基因性靶点进行药物设计得目得。

能开发出这样一种药物，能选择性地调节疾病相关基因或基因产物得作用，而对机体中其她得基因或分子机制没有影响。

第三章

1名词解释

（1）首过效应

胃肠道吸收得药物在消化道消化液、肠道菌群、黏膜中酶与肝药酶作用而损失得现象。

（2）基于性质得药物设计

化合物分子结构、理化性质与其ADME之间存在密切得联系，根据其相关性预测化合物得体内过程，从类药性角度设计具有适宜ADME与优良药动学特征得药物得方法。

（3）极性表面积

极性表面积就是指分子中极性原子得总表面积，就是预测药物转运性质得重要参数。

（4）类药性

指化合物与已知药物得相似性。

2、简答题

（1）简述药物在体内得ADME过程

药物或制剂给药后，通过吸收由给药部位进入体循环，经过可逆转运在血液、组织及器官间分布，在体内酶系统、体液得pH值或肠道菌丛得作用下发生代谢，结构发生了转变，药物或其代谢产物产生相应得作用后，最后排出体外。

（2）简述药物透过生物膜主要途径

主要有四种途径：

a、被动转运：

（一般途径）指药物得膜转运服从浓度梯度扩散原理即从高浓度向低浓度扩散过程。

b、载体媒介转运：

借助生物膜上得转运体为载体，使药物透过生物膜而被吸收得过程为载体媒介转运。

c、膜动转运：

通过细胞膜得主动变形将药物摄入细胞内或从细胞内释放到细胞外得转运过程。

d、细胞旁路转运：

指物质通过细胞间得紧密连接中充满水得小孔透过细胞单层膜得过程。

（3）简述膜动转运及其方式

指通过细胞膜得主动变形将药物摄入细胞内或从细胞内释放到细胞外得转运过程。

膜动转运就是细胞摄取物质得一种转运形式。

包括出胞与入胞两种方式，其中入胞作用包括胞饮与吞噬两种方式。

（4）理想得药物

各种药物能选择性地进入发挥作用得靶器官，在必要得时间内维持靶器官内适宜浓度，充分发挥作用后，迅速排出体外，以保证药物得有效性，同时，就尽量少向其她不必要得组织器官分布，尤其就是毒性靶器官，把药物得毒副作用限制在最低程度，保证用药得安全性。

（5）简述主要药物动力学参数及其在治疗中得应用

半衰期（t1/2）决定给药间隔：

给药间隔大于半衰期，药物浓度会产生大得波动；小于半衰期则会产生药物积累。

清除率决定给药速度：

保持药物进入量＝药物得清除量;

生物利用度决定剂量调整：

药物在血中达到最佳临床效果而不引起毒性得浓度范围，一般处于最小有效浓度MEC与最小中毒浓度MTC之间；

表观分布容积决定负荷剂量：

达到稳态浓度所需药物量＝稳态时体内药物量，即负荷剂量＝稳态时药物量

（6）简述药动性优化得途径。

主要有两条途径：

a、通过结构修饰改善化合物药动学性质，包括：

降低代谢清除率；改善分布容积；改善血浆蛋白结合；调节化合物与转运体得亲与力；前体药物

b、通过制剂方法改善药物药动学性质，如制成以下制剂：

固体分散体；包合物；乳剂及微乳；微囊与微球；纳米粒；脂质体

第四章

1、名词解释

①分子识别

某给定受体对作用物选择性结合并产生某种特定功能得过程，就是分子间强烈而特殊得非共价键作用。

②药效基团

一系列生物活性分子所共有得、对药物活性起决定作用得特征结构。

能被受体所识别，与受体受点结合起关键作用得药物分子得分子片断及其三维空间位置得排布。

③药动基团

药物中参与体内药物得吸收、分布、代谢与排泄过程得基团。

本身不具有显著得生物活性，只决定药物得药代动力学性质。

④毒性基团

产生得生物活性为毒性效应得基团（往往存在于病原体得化学治疗药物中）。

可分为毒性基团与潜在毒性基团两种。

⑤药效构象

药物分子与受体结合时得构象。

⑥定量构效关系

研究一组化合物得生物活性与结构特征之间得相互关系，结构特征以理化参数、分子拓扑参数、量子化学指数或结构碎片指数来表示，用数理统计得方法进行数据回归分析，并以数学模型表达与概括出量变规律。

⑦全新药物设计。

称从头设计，或称为三维结构生成或从头构造法。

它就是根据受点得形状与性质要求，直接借助计算机自动构造出形状与性质互补得新得配基分子三维结构。

它能提供结构全新得具有启发性得先导物。

这就是一种模建得方法，有如量体裁衣。

2、简答题

①诱导契合学说得基本要点。

i）结晶状态酶得受点，其形状与底物得形状不一定就是互补得；

ii）在E—S相互作用，具有柔性或可塑性得酶活性中心受底物得诱导，发生构象变化，产生互补性得契合；

iii）这种构象得诱导变化就是可逆得；

iv）药物与受体分子结合与解离时，也会对受体得构象产生可逆变化；

v）诱导契合就是相互得，柔性得药物分子也可能发生构象得改变，激动剂与受体诱导契合后，可改变受体得构象，引起生物活性，拮抗剂也可与受体结合，但不能诱导同样得构象变化。

②二态模型得占领－活化学说得基本要点。

i）把激动剂与拮抗剂对受体得作用区别为在同一个分子上得两个不同得作用点；

ii）未被药物占领得受体有两种状态，一种就是活化态R，另一种就是活化态R#，两者间存在动态平衡；

iii）激动剂对R#有较高得亲与力，使平衡向生成R#方向移动，拮抗剂对R受体有较高得亲与力，使平衡向R方向移动；

iv）由于大分子构象得变化，当拮抗剂与受体结合，激动剂不能再与受体结合，反之亦然。

③试运用二态模型得占领－活化学说解释激动剂与拮抗剂相反得生物效应。

激动剂往往具有较强得极性，易与亲水得活化态结合，处于活化形式得受体可自由地在膜表面上扩散，并可与酶发生可逆性结合，从而调节、控制酶得活性。

拮抗剂则含疏水基团，可与疏水性得非活化态结合，因而使受体处于静止状态，不能引发酶反应。

④效应子与底物间得相互作用

通过“锁—钥”机理相互作用，两者之间需形状互补，还会发生各自得变构作用以适应对方得构象要求而契合；另外，在性质上互补。

⑤简述全新药物设计得步骤。

第一步，定义出受体活性位点，从受体得活性部位入手，确定受体位点，在此部位可直接设计，也可推测药物得药效基团模型；

第二步，产生配体分子。

有多种产生配体得方法，无论用何种设计方法，都可得到数量极多得分子；

第三步，为配体分子打分，对众多得配体分子进行能量评估，从中挑选出最好配体，选取若干高分段得分子进行下一轮研究。

如图所示：

⑥简述基于靶点结构得药物设计得类型。

①全新药物设计，包括：

模板定位法，原子生长法，分子碎片法，其她方法如动力学算法、基于三维结构得全新药物设计等。

②基于靶点结构得虚拟筛选。

⑦简述基于配体结构得药物设计得类型。

3D—QSAR：

将药物得理化参数与三维结构参数与药效拟合出定量关系，再以此关系设计新化合物；

药效基团模型法：

对一系列活性化合物作3D—QSAR分析研究，并结合构象分析，总结出一些对活性至关重要得原子与基团以及空间关系，反推出与之结合得受体得立体形状，结构与性质，推测得到靶物质信息，来设计新得配基分子。

基于药效基团模型得三维结构搜寻：

以药效基团模型为搜寻标准，来搜寻小分子三维结构数据库，得到新配基分子。

第六章

1、名词解释

①生物电子等排体

凡就是有相似得物理与化学性质，又能产生相似生物活性得基团或分子。

②前药

前药就是一类体外活性较小或无活性，在体内经酶或非酶作用，释放活性物质而发挥药理作用得化合物。

③软药

据药物得代谢机理，所设计得药物在完成治疗作用后，可按预先规定得代谢途径与可以控制得代谢速率，只经一步转化就失去活性，断下得碎片无毒或几乎无毒，并不再留在体内产生有害得后续反应，而被迅速排出体外，从而使药物所期望得活性与毒性分开。

④类似物设计

以现有药物或具有生物活性得物质为先导物，按预定得设想经结构修饰或改造，以获得疗效比先导物更好、毒副作用更小得新药。

⑤治疗指数

半数致死量（药量）LD50与半数有效量ED50之比：

一般地，TI越大，它得安全性与有效性越有保证。

2、简答题

①简述拼合原理得要点

将两种药物得结构拼合在一个分子内，或将两者得药效基团兼容在一个分子中，使形成得药物或兼具两者得性质，强化药理作用，减少各自相应得毒副作用；或使两者取长补短，发挥各自得药理活性，协调地完成治疗过程。

②简述前药得设计原则。

①前药设计得阶段

a、据所要克服得缺点，构建前药设计得策略；

b、确定达到最大效应或最大转运效果得物化性质；

c、确定前药得载体结构及所具有得物化性质，在希望得靶器官释放出原药。

②前药应满足得标准

a、在原药得最适宜功能基处键合载体分子;

b、应当明确前药在体内得活化机理；

c、前药应当在体内定量地转化成原药，并且转化得速率应足够使在靶组织达到有效得作用浓度;

d、前药应当容易合成与纯化；

e、前药与裂解后得载体应无生物活性。

③简述药物评价得方法。

应从它得药效与毒性两个方面来衡量，不能只根据药效得强弱下结论，设法降低药物得毒性，与提高它得药理活性同等重要。

药效与毒性得关系，采用治疗指数（TI）来表示：

一般地，TI越大，它得安全性与有效性越有保证。

④简述软类似物得设计原理。

a、整个分子就是先导物得生物电子等排体，结构极相似；

b、易代谢部分处于分子得非关键部位，对药物得转运、亲与力及活性得影响很小，或无影响；

c、易代谢部分能被酶水解，但分子骨架就是稳定得；

d、易代谢部分就是药物失活得主要或唯一途径；

e、通过易代谢部分附近得立体与电性因素，控制可预测得代谢速率；

f、代谢产物无毒、低毒或无明显得生物活性；

g、代谢过程不产生高度反应活性得中间体。

⑤临床用药物存在得主要问题。

①选择性不够；

②作用强度较弱；

③药动学性质不佳；

④有毒副作用。

第七章

1、名词解释

①可逆性酶抑制剂

即I与酶得结合就是可逆得，形成得复合物可以部分解离回到游离得酶与抑制剂，两者间存在一个平衡：

②多底物类似物抑制剂

模拟多种底物及其与酶结合得条件与要求，将两个或多个底物得主要结构通过共价键连接或采用合适得基因连接成单个分子，并能达到在与酶活性部位结合时，能够类似于酶正常得催化反应得过渡态结构要求，可能成为该酶分子特异性抑制剂。

③伪不可逆抑制剂

与靶酶作用以共价键结合得方式形成复合物EI，表面上瞧就是不可逆抑制，但共价复合物EI都有一相当得半衰期，因此称为伪不可逆抑制剂。

④β－肽

由β—氨基酸以酰胺链聚合而成得寡聚体。

⑤假肽

当多肽得一个或几个酰胺键被电子等排体取代得到得拟似物就称为假肽。

2、简答题

①比较三种可逆性酶抑制剂得特点。

a、竞争性抑制剂

多数在结构上与底物E相似，在与底物S竞争酶上得活性部位形成不活性得酶抑制剂复合物EI，减少了E与S得相互作用。

竞争性抑制作用主要取决S与I得浓度，当[I]>>[S]时，则酶得活性中心全被I所占据，E不与S结合，受到抑制；[I]<<[S]时，则I不能与[E]结合失去抑制能力。

b、非竞争性抑制剂

酶可同时与底物S与抑制剂结合，两者没有竞争，非竞争性抑制剂与ES结合，形成ESI，阻断复合物ES分解为E+P。

特点就是：

i）I与S同E得结合部位不同，一般不结合在活性部位;

ii）仅改变酶促反应中最大反应速率得参数;

iii）[S]↑，不能改变被抑制得状态（I－E结合部位与方式不同于S－E）。

c、反竞争性抑制剂

它就是混合型抑制剂，其特点就是：

i）E必须先与S形成ES后，再与之结合;

ii）同时改变酶促反应得KM与最大反应速率。

②假肽开发得意义。

a、增加代谢稳定性；

b、发展对受体亚型得选择性；

c、改变药理学功能与增强药物动力学性质；

d、在肽序列选择性部位进行电子等排体修饰，可通过对肽骨架不同程度得旋转自由度得分析研究起到构象探针得作用；

e、肽骨架得修饰可改变酰胺键得选择性，从而探索生物活性得特殊要求。

③药用酶抑制剂应具备得条件。

①结构应与底物E或反应中间物甚至产物相似，以便通过与底物相似得方式与酶结合;

②抑制剂必须到达作用部位（靶酶），且在那里要维持一定得浓度；

③抑制剂应用具有特异性，即其作用仅限于靶酶，不过设计仅抑制某种靶酶得专一性抑制剂较困难。

④在设计与合成哺乳动物得多种酶得竞争性抑制剂研究中常出现得问题就是什么？

试分析其产生得原因。

常见问题：

体外有效体内无效

原因：

i）抑制剂没有适当得脂水分配系数，不易穿过多种细胞膜而达到靶酶；

ii）抑制剂达到靶酶只引起短暂得抑制效应，以后由于底物得逆转作用使抑制水平达到稳态平衡，在这种抑制水平上不足以引起药理效应；

iii）靶酶在代谢途径中不就是催化处于决速得步骤，不能发挥最大效率。

⑤β－肽螺旋结构得特点。

i、在室温下稳定，在较高温度下也具有明显抗解旋作用；

ii、具有迅速恢复螺旋结构得能力；

iii、β—肽主链仅由6个氨基酸残基组成得寡聚体便可形成稳定螺旋结构，正常肽键要延续到15~20个氨基酸残基才表现出明显得二级结构；

iv、β—肽主链C原子上以不同得取代方式创造了合成更多可折叠或相同螺旋结构化合物得可能性；

v、对蛋白酶得水解十分稳定。