药物设计学-导论.ppt

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药物设计学DrugDesign药物研究室：

李平亚教授卢丹副教授刘金平副教授药物设计学药物设计学课程选用教材课程选用教材补充阅读材料补充阅读材料前言一学科形成基础一学科形成基础1、原动力：

治病救人的医药市场需要。

（朝阳工业，产出比高）2、分支学科的不断发展（药物发现的生命科学基础如结构生物学、分子生物学等）。

3、研究内容的扩大：

从药物设计的原理和方法，拓宽到：

以组合化学为基础的高通量筛选（HTS）和高内涵筛选（HCS）合理药物设计基于机理：

病因和靶点基于结构：

计算机辅助解析靶点和配体的3D结构基于性质：

配体如何到达靶点4、促进因素：

化学和生物信息学以及信息处理和转换的根本变革现代科学仪器和计算机技术的运用新药研究开发的管理和决策水平的提高内内容容v导论v药物发现及药物设计v第一章基于筛选途径的药物发现v化合物的来源、组合化学（库）及筛选模型和方法学v第二章基于靶点的药物设计v药物发现的方法学、药物靶点的发现和确证、基于靶点的药物设计v第三章基于物质的药物设计v药物理化性质与体内过程（ADME）、类药性预测方法及药动学的优化v第四章基于结构的药物设计v药物与受体、结构与生物活性（SAR）、计算机辅助药物设计、基于靶点结构的药物设计（直接法）和基于配体结构的药物设计（间接法）v第五章药物发现的虚拟筛选方法v化学信息处理、生物信息处理、虚拟筛选（基于靶点结构和配体相似性）v第六章先导化合物v前药原理、生物电等排原理、拼合原理、软药设计v第七章酶抑制剂和肽拟似物v酶抑制剂、肽拟似物、设计实例v20世纪世纪50年代开始，后几十年为药物发年代开始，后几十年为药物发现的第一次高潮，发现了一批磺胺药、现的第一次高潮，发现了一批磺胺药、青霉素、链霉素、抗疟药和组胺药。

青霉素、链霉素、抗疟药和组胺药。

v把握把握药药物物发现发现第二次高潮的机遇第二次高潮的机遇v“重大新重大新药创药创制制”十一五十一五、十十二二五五计计划中科技重大划中科技重大专项专项二国内外有关专著和教材

（一）八十年代

（一）八十年代

（一）八十年代

（一）八十年代A.Burger:

AGuidetotheChemicalBasicofDrugDesign,1983H.J.SmithandH.Williams:

IntroductiontothePrinciplesofDrugDesign,1983仇缀百，万维勤：

药物设计指导，1987，上海科技教育出版社（二二二二）九九九九十年代十年代十年代十年代M.Wolff.Ed:

Burgersmedicinalchemistryanddrugdiscovery5thEd,Vol16,19951998H.J.Ed:

SmithandWilliamsIntroductiontothePrinciplesofDrugDesignandAction,3rd,1998仇缀百主编，药物设计学，高等教育出版社，1999（三）（三）（三）（三）2121世世世世纪纪纪纪1MEWolffed.BergersMedicinalChemistryandDrugDiscovery,6thEd,2003,Vol:

DrugDiscovery,andVol:

DrugDiscoveryandDrugDevelopment.2HJSmithed.SmithandWilliamsIntroductiontothePrinciplesofDrugDesignandAction,4thEd,2004.3RBSilvermaned.TheOrganicChemistryofDrugDesignandDrugAction,2004.4DTriggleandJTaylored.ComprehensiveMedicinalChemistry,Vol1,2,3,4,5,8,20062007.5张礼和主编导读版，“药物化学百科丛书”第1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，16册，科学出版社，20076迟玉明主译.创新药物化学，世界图书出版公司，2005.7仇缀百主编.药物设计学（第二版），高等教育出版社，2008.现代科学和技术在药物发现中的协同应用和发展现代科学和技术在药物发现中的协同应用和发展化学生物学、化学基因组学化学生物学、化学基因组学计算化学、化学信息学和数据库、药动学计算化学、化学信息学和数据库、药动学（ADME/T）、组合化学以及组合化学以及HTS和和HCS、生物物理学和蛋白质结构、生物物理学和蛋白质结构结构生物学、分子生物学、结构生物学、分子生物学、QSAR物理有机化学物理有机化学生物化学生物化学合成化学、药理学合成化学、药理学导论导论1.1.药药药药物物物物发现历发现历发现历发现历史史史史（古代神农尝百草、华佗麻沸汤）2.“2.“药药药药物物物物发现发现发现发现”（”（DrugDiscoveryDrugDiscovery）过过过过程程程程药物研究和开发（DrugResearchandDevelopment）的程序2.1“2.1“药药药药物物物物发现发现发现发现”定定定定义义义义广广广广义义义义的：

的：

的：

的：

新药R&D的过程，包括某种疾病和治疗靶点的基础研究和可行性分析；先导物体内外检测的生物模型和方法学的建立；药理、药代和安全性研究；制剂学；专利申请以及人体期、期、期临床研究和上市销售。

狭狭狭狭义义义义的：

的：

的：

的：

仅包括基础研究和可行性分析涉及的先导化合物（LeadCompound）发现过程。

先先先先导导导导化合物不一定是化合物不一定是化合物不一定是化合物不一定是药药药药物物物物药物设计学的研究对象：

先导化合物药物设计学的研究对象：

先导化合物2.2药物发现四个药物发现四个阶阶段段

（一）基础研究阶段疾病平衡失调信号传导异变药物调控阴阳五行失调辩证施治研究模式的发展（靶点据先）过去：

（第一版教材）过去：

（第一版教材）筛选“药物”靶点（SAR）上市现在：

（第二版教材）现在：

（第二版教材）病因病理靶点“药物”上市新化学实体（NCE,newchemicalentity）多种药理模型信号传导设计药物作用靶点药物作用靶点（Target）的扩大的扩大20世纪细胞膜上酶、受体、离子通道21世纪细胞膜上还包括糖缀合物细胞内DNA、RNA、核酸、信使靶点和靶点和药药物品种关系物品种关系现有靶点500种受体4573酶28激素和细胞因子18药物品种5000种其他92010年700种新的靶点开发新的药物7000种

（二）

（二）

（二）

（二）可行性分析可行性分析可行性分析可行性分析（Feasibility）（Feasibility）可行性分析定义：

考察基础研究成果的可靠性、有效性及经济性可行性分析与基础研究：

互相联系、互相渗透先导物（lead）候选药物（drugcandidate）（三）（三）（三）（三）项项项项目研究目研究目研究目研究（Program）（Program）-临床前研究临床前研究临床前研究临床前研究我国新药审批办法（04年）：

申请临床研究26项药事管理（目前）：

申请临床研究27项目的：

发现研究中新药（Investigationalnewdrug,IND）药学：

药物化学（结构、工艺）质量标准制剂（处方溶出度、生物利用度）药理：

药效、一般药理、药动、主要系统药理临床前毒理学：

急慢性、三致试验vv（四）（四）（四）（四）非非非非临临临临床开床开床开床开发发发发（Nonclinicaldevelopment）（Nonclinicaldevelopment）总体评价申请临床研究的决策过程是否向管理部分申请作为研究中新药（IND）核心：

安全性评估研究阶段研究阶段开发阶段开发阶段（五）（五）（五）（五）临临临临床研究床研究床研究床研究（对医师的要求）期：

期：

健康人体：

药代动力学和生物利用度，耐药性和毒性制定期方案的好坏，决定期结果的可靠性避免耗资费时的期临床失败虚拟人体：

99年英美联合开发计算机化的虚拟人体人免疫系（创新）统和器官及代谢机能，输入新药的数据和信息，避免伤及真人，进行药物初期测试。

期：

期：

安全考察期,双盲法、考察适应症和不良反应，7080淘汰。

期：

期：

在期期基础上，考察最佳剂量、给药方案、不良反应等，50淘汰。

期：

期：

新药应用（NewDrugApplication,NDA）后的验证（阿斯咪唑和Merck的伟克适vioxx的召回）（六）（六）注册申注册申请请经临床研究确认有效后，进入注册申请阶段。

经临床研究确认有效后，进入注册申请阶段。

经临床研究确认有效后，进入注册申请阶段。

经临床研究确认有效后，进入注册申请阶段。

美国食品药品管理局（美国食品药品管理局（美国食品药品管理局（美国食品药品管理局（FDAFDA）;国家食品药品监督管理局（国家食品药品监督管理局（国家食品药品监督管理局（国家食品药品监督管理局（SFDASFDA）批准上市！

批准上市！

药动（pk）学的检测已提前到可行性分析阶段药物发现中药效药物发现中药效（PD）（PD）、药动、药动（PK）（PK）和毒性和毒性（T）（T）研究图示研究图示药药物物发发现现基础研究临床前开发（项目研究）临床试验上市可行性分析非临床开发循环循环SFDA批准药物设计期PD/PK/T实验期PD/PK/T临床前PD/PK/T专利申请确认期过渡期PD/PK/T期临床期PD/PK/T期预告性PD/PK/T期上市后PD/PK2.3.新药新药R&D中的社会科学中的社会科学2.3.1新药R&D具经济学特点：

三高（高成本、高风险和高回报）2.3.2新药R&D中的专利申请

（1）关于产品-化合物、组合物

（2）关于方法-制备方法、产品用途2.3.3服务于新药R&D的信息科学（一一）化学信息学化学信息学Chemoinformatics）v定义：

利用化学原理和方法获得化学成分的相关信息。

结构、性质、反应性、定义：

利用化学原理和方法获得化学成分的相关信息。

结构、性质、反应性、与生物大分子的相互作用等信息。

与生物大分子的相互作用等信息。

v研究内容：

利用计算机、网络技术和检索工具书，从各种信息源研究内容：

利用计算机、网络技术和检索工具书，从各种信息源（数据数据）中提中提取有用的信息，再将信息转换成有效的知识，提供加速新药先导化合物的发取有用的信息，再将信息转换成有效的知识，提供加速新药先导化合物的发现和优化的规则。

现和优化的规则。

信息源（数据）网络传递计算机配置数据库提取新药创新运用知识规则转化模拟信息化学信息学在新药创新中的运用图式如下：

图式如下：

转换转换提取提取知识知识信息信息*

（1）文献资料）文献资料*

（2）制药、化学品和数据库公司积累）制药、化学品和数据库公司积累（3）组合化学库和高通量筛选）组合化学库和高通量筛选数数据据规则规则事实事实数数目目从大量的数据中提取对发展药物有用的规则从大量的数据中提取对发展药物有用的规则*媒体形式的表现、记录和管理（CA）（CA）*化学物质的理化性质、反应性（具有实践意义）参考书：

邵学广等，化学信息学，科学出版社，参考书：

邵学广等，化学信息学，科学出版社，2001

（二）生物信息学

（二）生物信息学（Bio-informatics）v定义：

是以计算机技术为工具，对大量的生物信息，特别是对基因组学提供的原始数据进行计算，挖掘和研发的新兴学科。

v高通量e生物学（ElectronBiology）是生物信息学的结晶。

e生物学服务于药物发现和药物设计筛选数据（选择性、药理和安全性）基因组数据靶点生物学靶点类似性化学优先（成药性和结合模式）药物基因组学临床数据靶点优先e生物学高通量假设靶点确认先导物设计候选药物评估生物信息学贯穿新药生物信息学贯穿新药R&D的全过程的全