药物设计学绪论_精品文档.ppt

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药物设计学DrugDesign张杰张杰教学参考书目2007，徐文方2008，仇缀百2005，郭宗儒药物及基本属性基本属性药物：

用于预防、治疗、诊断人的疾病，有药物：

用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应症、目的地调节人的生理机能并规定有适应症、功能主治、用法用量的物质。

功能主治、用法用量的物质。

药物基本属性：

安全性、有效性、质量可控药物基本属性：

安全性、有效性、质量可控性性药学在经济生活中的地位药学在经济生活中的地位人类对新的、高质量药品的需求不断增长，使医药产业一直以较高的速度发展。

医药产业被称为“永远的朝阳产业”。

世界药品销售总额年均增长10%新药在药物化学中，新药是指第一次用作药物的新的化学实体（NewChemicalEntity,NCE），即新的药用化合物。

这些药物以单方或复方制成各种制剂供临床应用。

TraditionaldrugdiscoveryForanewdrug10-12years15000-20000compounds300,000,000-500,000,000dollarsabundancesyntheticabundancesyntheticrandomscreeningthroughrandomscreeningthroughclassicalpharmacologyclassicalpharmacologyleadcompoundleadcompoundoptimizationoptimizationPreclinicalPharmacologyPreclinicalSafetyMillionsofCompoundsScreenedIdeaIdeaDrugDrug10-15YearsDiscoveryDiscoveryExploratoryDevelopmentExploratoryDevelopmentFullDevelopmentFullDevelopmentPhaseIPhaseIIPhaseIII001515551010ClinicalPharmacology&Safety100DiscoveryApproaches100DiscoveryApproachesHighRiskProcess:

10-15Years,$800MM+DrugDiscoveryandDevelopment药物发现的历史药物发现的历史阶段：

（一）随机筛选阶段（19世纪末-20世纪30年代）：

由动植物体中分离、纯化、鉴定活性天然产物：

生物碱、苷类、激素、维生素。

1、罂粟吗啡；2、颠茄阿托品3、金鸡纳奎宁4、古柯叶可卡因5、茶叶咖啡因

（二）定向发掘阶段（1930-1960）：

合成药物的大量涌现，内源性活性物质的确定，酶抑制剂的应用（黄金时期）。

1932白浪多息磺胺抗代谢原理长效磺胺（磺胺甲氧嗪）TMP。

1937青霉素的临床应用半合成青霉素及头孢菌素1944链霉素庆大霉素；卡那霉素1948金霉素土霉素；四环素；强力霉素1952红霉素阿齐霉素；罗红霉素；地红霉素；麦迪霉素。

1962萘啶酸吡哌酸；氟哌酸；氟嗪酸；氟啶酸。

（三）药物设计阶段（1960-）：

生命基础过程研究与内源性活性调节物质的发现合理药物设计。

SARQSAR3D-QSAR（计算机辅助药物设计）1、ACE抑制剂类药物：

卡托普利、依纳普利2、HMG-CoA还原酶抑制剂：

罗伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀。

3、质子抑制剂：

奥美拉唑、兰索拉唑。

药物研究与开发药物研究与开发（DrugResearchandDevelopment,R&D）的起始点和主要组成部分，就是构建药物的化学结构。

药物分子设计（Moleculardrugdesign）通过科学的构思和理性的策略，构建具有预期药理活性的新化学实体（NCE）。

实现新药创制的主要途径和手段合理药物设计（RationalDrugDesign）：

基于生理病理知识基础上，以酶、受体、离子通道、核酸等为靶点，设计药物的化学结构。

新药研发的一般过程1、先导化合物的发掘2、先导化合物的结构优化4、药效学评价3、安全性评价4、质量控制5、临床研究先导化合物的发现人类基因组学人类基因组学人类蛋白质人类蛋白质组学组学药物的作用药物的作用靶点靶点天然组合天然组合化合物库化合物库合成组合合成组合化合物库化合物库分子多样性分子多样性化合物库化合物库药物先导化合物药物先导化合物高高通通量量筛筛选选先导化合物的发现途径：

先导化合物的发现途径：

一、天然产物一、天然产物（Naturalproductsources）1.植物来源植物来源吗啡吗啡（morphine）（1806年从鸦片中发现、分年从鸦片中发现、分离出吗啡，离出吗啡，1925年吗啡的化学结构得以阐明，年吗啡的化学结构得以阐明，1952年吗啡全合成成功）年吗啡全合成成功）;青蒿素青蒿素（artemisinine）（我国（我国70年代初从黄花年代初从黄花蒿中分离出抗疟有效成分蒿中分离出抗疟有效成分,1983年青蒿素全合年青蒿素全合成成功，成成功，1988年新药上市作为药用）；年新药上市作为药用）；紫杉醇紫杉醇（taxol）（美国美国60年代初期从紫杉中提得年代初期从紫杉中提得,1993年紫杉醇新药上市作为药用，年紫杉醇新药上市作为药用，1994年紫年紫杉醇全合成成功杉醇全合成成功,在治疗卵巢癌方面具有很好在治疗卵巢癌方面具有很好疗效。

疗效。

）2微生物来源：

（1）抗抗生生素素类类药药物物青青霉霉素素（1940年年发发现现并分离得到纯品）并分离得到纯品）

（2）-内内酰酰胺胺酶酶抑抑制制剂剂克克拉拉维维酸酸（Clavulanicacid）（3）羟羟甲甲戊戊二二酰酰辅辅酶酶A还还原原酶酶（HMG-CoA）抑抑制制剂剂洛洛伐伐他他丁丁（Lovastatin）辛辛伐伐他丁（他丁（Simvastatin）降血脂降血脂3内内源源性性活活性性物物质质：

与疾病相关酶系的底物、受体的配体等，是演化先导物的重要根据。

4.动物、海洋生物等体内的活性成分，以及矿物有效成分。

鲨鱼：

在自然界中是极少患恶性肿瘤的动物之一,其发病率为百万分之一。

强致癌物质黄曲霉素B1注射到鲨鱼体内,不能诱发癌症.将黄曲霉素混入食物中长期给鲨鱼喂食，没有发现鲨鱼长出肿瘤.给鲨鱼接种癌细胞也不能诱发癌症.这提示鲨鱼体内具有独特的抗肿瘤机制.鲨鱼硫酸软骨素鲨鱼硫酸软骨素的发现.药物开发阶段药物开发阶段体内外安全性评价体内外安全性评价细胞诱导突变试验细胞诱导突变试验LDLD5050试验试验一般毒理学试验一般毒理学试验亚急性毒性试验亚急性毒性试验长期毒性试验长期毒性试验特殊毒性试验特殊毒性试验体内外活性评价体内外活性评价细胞模型试验细胞模型试验动物模型试验动物模型试验先导化合物的结构优化先导化合物的结构优化QSAR3D-QSAR我的饭菜被我的饭菜被人下毒了！

人下毒了！

啊！

啊！

药代动力学研究药代动力学研究药物吸收药物吸收药物分布药物分布药物代谢药物代谢先导物优化方法先导物优化方法优化方法大都是经验性操作：

通过化学操作和生优化方法大都是经验性操作：

通过化学操作和生物评价，发现决定药理作用的药效团；或得到特物评价，发现决定药理作用的药效团；或得到特异性高、毒副作用小的药物。

异性高、毒副作用小的药物。

此外，先导物的优化有时也出于专利保护的考虑。

此外，先导物的优化有时也出于专利保护的考虑。

优化过程就是扬弃那些不利性质，提高和改善所优化过程就是扬弃那些不利性质，提高和改善所希望的性质。

为达到上述目的，要变换先导化合希望的性质。

为达到上述目的，要变换先导化合物的化学结构，这种变换是千差万别的，相当不物的化学结构，这种变换是千差万别的，相当不明确的，在一定意义上讲，往往要靠药物化学家明确的，在一定意义上讲，往往要靠药物化学家的知识、经验和直觉，而且是个反复试验的过程。

的知识、经验和直觉，而且是个反复试验的过程。

先导物的优化策略一般而言，优化策略是根据先导化合物一般而言，优化策略是根据先导化合物结构的复杂程度和要达到的目标而定。

结构的复杂程度和要达到的目标而定。

结构较复杂的先导物用简化的方法，即结构较复杂的先导物用简化的方法，即将复杂结构的化合物解体成小片分子，将复杂结构的化合物解体成小片分子，即设计剖裂物；即设计剖裂物；分子大小适中的化合物则效仿原化合物分子大小适中的化合物则效仿原化合物的结构，设计类似物，也可以将两个相的结构，设计类似物，也可以将两个相同或不同活性的分子缀合在一起，形成同或不同活性的分子缀合在一起，形成孪生药物或拼合物。

孪生药物或拼合物。

生物电子等排原理生物电子等排原理利用一个电子等排体置换另一个电子等排体，是进行先导物优化和新药设计的方法之一。

Bioisostericreplacementisthesubstitutionofatomsorgroupsofatomsintheparentmoleculetoproducecompoundswithbroadlysimilarbiologicalpropertiestotheparentwithanattendantstructurediversity.化学电子等排体化学电子等排体生物电子等排体生物电子等排体（bioisosterism）是由化学电子等是由化学电子等排体排体（chemicalisosterism）演化而来。

演化而来。

化学电子等排体：

化学电子等排体：

19191919年年LangmuirLangmuir首先提出。

首先提出。

他发现一些电子结构类似的原子、基团、游离他发现一些电子结构类似的原子、基团、游离基和分子，具有相似的物化性质。

如元素周期基和分子，具有相似的物化性质。

如元素周期表中同一列的原子表现出性质上的相似性。

化表中同一列的原子表现出性质上的相似性。

化学电子等排体概念的关键是最外层电子的数目学电子等排体概念的关键是最外层电子的数目和排列必须相同，即指元素周期表中同一主族和排列必须相同，即指元素周期表中同一主族的元素。

的元素。

氢化物取代规则1925年Grimm建立了一套氢化物取代规则（hydridedisplacementrules），即周期表中C、N、O等原子每结合一个氢原子，即与下一列原子或基团形成电子等排体。

CNOFNeSiPSClArCHNHOHHFSiHPHSHHClCH2NH2OH2SiH2PH2SH2CH3NH3SiH3PH3CH4SiH4生物电子等排体1951年药物化学家Friedman提出了生物电子等排体的概念。

生物电子等排体：

指一组具有相似的理化性质可产生相似或相反生物活性的基团或分子。

一般而言，生物电子等排体是与同一受体部位相结合，或以相同的作用机理起作用。

生物电子等排体原理生物电子等排体原理生物电子等排体原理：

在具有生物活性生物电子等排体原理：

在具有生物活性的分子中，以一个电子等排体取代另一的分子中，以一个电子等排体取代另一个，常导致具有与母体化合物类似或拮个，常导致具有与母体化合物类似或拮抗的生物活性。

抗的生物活性。

Me-toodrugAme-toodrugisacompoundthatisstructurallyverysimilartoalreadyknowndrugs,withonlyminorpharmacologicaldifferences.将已知药物的化学结构作局部改变，具有相似的药理作用，药物结构不受专利的保护，使该类模仿药快速投放市场。

Discoveryofnovelbioisostericreplacementsforaknownclassofdrugcanprovidestructurallyuniqueandpatentableagents，permittingrapiden