第四章 综合设计实验概要.docx

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第四章综合设计实验概要

第四章综合设计实验

实验1（综合实验）

阿斯匹林的合成、鉴定、含量的测定和复方阿斯匹林成分分析

一．实验目的

1．了解阿斯匹林制备的原理和方法，加深对Kolbe-Schmitt反应和酰基化反应的理解；

2．了解超临界反应的特点，掌握超临界流体技术和高压反应技术；

3．进一步熟练重结晶等技术；

4．学习红外光谱分析有机物结构的有关技术；

5．学习730型紫外分光光度计的使用方法；

6．掌握用分光光度计测多组分混合物各组分含量的分析方法。

二实验原理

1阿斯匹林合成方法原理

阿斯匹林（Aspirin）学名为乙酰水杨酸，是一种广泛使用的具解热、镇痛、治疗感冒、预防心血管疾病等多种疗效的药物。

人工合成它已有百年，但由于它价格低廉、疗效显著，且防治疾病范围广，因此至今仍被广泛使用。

阿斯匹林是由水杨酸（邻羟基苯甲酸）和乙酐合成的。

本实验由于水杨酸在酸存在下会发生缩聚反应的副反应，因此有少量聚合物产生：

该聚合物不溶于NaHCO3溶液，而阿斯匹林可与NaHCO3生成可溶性钠盐，可借此将聚合物与阿斯匹林分离。

水杨酸是由苯酚为起始原料，经中和反应、Kolbe-Schmitt反应，再酸化等多步反应合

成。

工业上Kolbe-Schmitt反应合成水杨酸的温度130℃～140℃，压力0.8MPa，反应时间5小时。

该反应是非均相气固反应，收率在70％左右。

如果采用超临界CO2合成水杨酸，由于超临工业上Kolbe-Schmitt反应合成水杨酸的温度130℃～140℃，压力0.8MPa，反应时间5小时。

该反应是非均相气固反应，收率在70％左右。

如果采用超临界CO2合成水杨酸，由于超临界CO2具有高度扩散性和良好的溶解能力，使气固相反应转变为均相反应，其传质、传热特性得到大大改变，收率明显提高。

在系统压力为8.0Mpa，温度120℃～130℃，反应时间1.5～2小时，水杨酸产率可达90％。

主要副反应：

2．红外光谱测定技术的有关知识

红外光谱在化学实验中常用以确定有机物分子中的官能团和某些化学键是否存在，以及鉴别两个化合物是否相同，因为各类官能团（或化学键）在红外光谱上有其特征吸收峰，所以当待测的化合物中存在某种特征官能团时，就一定会在红外图谱上出现与之相应的吸收峰。

例如，乙酰水杨酸，其分子中存在着苯环、芳烃C—H键、羧基、酯键等官能团和化学键，就必然在其红外谱图上出现与它们相应的吸收峰。

图4.1乙酰水杨酸（阿斯匹林）在HCCl3中的红外光谱图

1.芳烃C—H伸缩振动（～3100cm-1）.羧基COOH中O-H伸缩振动（～2800cm-1）2,3.芳环与酯键C=O

（～1750cm-1）羧基（～1700cm-1）伸缩振动4.芳环C=C-O伸缩振动5.芳环与C=O共轭，环振动吸收（～1580cm－１）6.芳环二元取代（邻位）伸缩振动

要获得一张好的红外光谱谱图，首先要有一台好的红外光谱仪，此外还要注意制备样品的方法和技术。

制备样品时特别要注意三点：

一是样品中绝不应含游离水，因为水的存在不仅会损坏吸收池，还会干扰试样的吸收面貌；二是样品应是纯品，若含杂质，由于它们的光谱重叠，无法分析；三是样品的浓度和测试厚度要适当，因为如控制吸收峰的透射率大都处于20％～60％范围内，就能得到很好的谱图。

通常制备固体样品常用压片法和糊状法。

所谓压片法，是将1mg左右的固体样品与100mg左右的KBr混合均匀，在玛瑙研钵中研成2μm左右的细粉，装填在压膜上下垫片之间，而后在油压机上压成透明的薄片（Ф13mm），将此薄片放在固体样品吸收池中进行测定。

由于KBr极易吸潮，所以要特别注意从制样到获得谱图全过程的干燥操作

糊状法是指将研细的样品加几滴液体石蜡油或氟化煤油等糊剂在玛瑙研钵中研成糊状，涂到可拆的液体吸收池的盐片上，再盖上另一盐片，制成均匀的薄层用于测定。

固体样品也可以将其配制成溶液进行测定，其测定方法与液体样品测定法相同。

配制溶液时溶剂的选择很重要，一般要求溶剂一要对固体样品有较大的溶解度，二要具备在红外光区域内透明，三要对固体样品不发生强的溶剂效应，四要与固体样品特征峰不重叠，五要不腐蚀吸收池的盐片。

通常用CS2，CCl4，CHCl3等作溶剂，视样品而定。

溶液的浓度多配成0.05％～1.0％。

液体（含溶液）样品通常使用可拆吸收池。

将样品滴在盐片上再盖上另一盐片，借助拧紧吸收池架上的螺丝来夹紧两盐片，使样品形成一薄膜，因此，液体样品法又称薄膜法。

3紫外光谱测定技术的有关知识

利用紫外分光光度计测定试样中某单组分含量时，其原理与一般比色分析相同:

即将待测试样的纯品配成一系列标准溶液，事先绘制紫外吸收曲线，找出λmax波长。

然后在该波长下测试一系列不同浓度的标准溶液的光密度。

以光密度作纵坐标，浓度作横坐标绘出标准曲线。

由待测未知样品溶液的光密度对照标准曲线，就可以找出其含量。

当测混合物中几个组分含量时，如果这些组分的λmax互相不重叠，则可按程序逐一在各自不同的λmax处分别测得各组分含量。

如果这些组分的λmax有一定程度的重叠而彼此有干扰时，则用解联立方程的方法:

设混合物含有A,B,C3个待测组分。

则事先用A、B及C3种纯粹样品的标准溶液分别求出它们的最大吸收峰（尽可能重叠较小的峰），波长为λ1、λ2和λ3。

在这3种波长下各求得A，B和C组分的比消光系数，若测得未知样品溶液在这3种波长处的光密度，则试样中A，B，C组分的浓度CA，CB及CC可由下列3个联立方程求出：

三．实验仪器与药品

1实验仪器

（1）合成仪器：

超临界CO2反应装置HA221-50-06江苏华安超临界有限公司

高压反应釜（带控温器）江苏海安石油科研仪器厂

CO2钢瓶

电热套或恒温水浴锅磁力搅拌器

抽滤装置（布氏漏斗、循环水泵）冰箱

真空恒温干燥箱

真空蒸馏装置（250ml三口瓶单口瓶直形冷凝器温度计蒸馏头真空尾管）

量筒表面皿滴液漏斗烧杯锥形瓶（100ml）研钵

（2）分析仪器：

红外光谱仪紫外可见分光光度计石英比色皿

电子天平容量瓶（100ml）3个移液管（10ml）2支

2药品

（1）合成药品：

苯酚A.R.氢氧化钠A.R.乙酐A.R

浓硫酸A.R.磷酸A.R.饱和碳酸氢钠水溶液

浓硫酸浓盐酸乙酸乙酯（或石油醚:

乙醚=1:

1的混合溶剂）pH试纸

（2）分析药品：

氯仿A.R.水杨酸A.R.

无水乙醇A.R.硅胶G（层析用）

CDCl3色谱纯DMSO-d6色谱纯10%盐酸、

水杨酸A.R溴化钾10%NaOH1%FeCl3溴水溶液95%乙醇四氯化碳

标准非那西汀溶液（10mg·L－1）标准咖啡因溶液（l0mg·L－1）阿斯匹林标准溶液（100mg·L－1）氯仿4%Na2CO3溶液稀H2SO4（3mol·L－1）。

四.实验步骤

1．苯酚钠

准确称取氢氧化钠11.2克（0.28mol），用蒸馏水配制成50％溶液，冷却。

将固态苯酚稍稍加热后，准确称取26.42克（0.281mol），加入装有电搅拌器、温度计的蒸馏装置的三口瓶中。

在搅拌下将氢氧化钠溶液加入苯酚中。

搅拌混合液15分钟后，加热升温进行常压蒸馏，再减压蒸馏，至基本不出水时，降温。

取出固体苯酚钠，在研钵内制成细粉，称重，储于真空干燥器中避光保存。

2．水杨酸

（1）合成水杨酸

准确称取80克苯酚钠放入高压釜中，加盖密封，抽真空后加热，升温并搅拌。

通过调节二氧化碳的压力使到达某温度（130℃），釜内压力达到设定值（普通法0.8MPa,超临界法8.0MPa），维持此温度和压力一段时间（普通法5小时，超临界法2小时）。

之后，通入冷凝水使高压釜内温度迅速下降至80℃以下，关掉二氧化碳供气系统，同时开放气阀排二氧化碳，通往室外。

待气体排净后打开釜盖，取出固体水杨酸钠置于1000ml烧杯中，倒入90ml蒸馏水，在搅拌下加入10％硫酸，调节pH值为1～2。

静置一段时间后，抽滤，得到水杨酸粗品。

在鼓风干燥箱中于50℃～55℃鼓风干燥4小时，称重。

计算产率。

（2）水杨酸的纯度鉴定

可以采用紫外分光光度法对水杨酸粗品进行纯度鉴定：

精密吸取水杨酸标准液（1mg/ml）各1.00、1.25、1.25、1.75、2.00ml，置于100ml容量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，制成浓度为10、12.5、15、17.5、20微克/毫升的溶液，以含水杨酸10微克/毫升的标准液为空白参比液，于297nm波长处测量其吸光度，绘出吸光度与水杨酸浓度的关系图，并求得它的回归方程。

精密称取0.100克水杨酸粗品，置于100ml容量瓶中，用蒸馏水稀释至刻度，再精密吸取1.5ml此溶液在100ml容量瓶中加水稀释到刻度，以含水杨酸10微克/毫升的标准液为空白参比液，于297nm波长处测量其吸光度，通过计算求出其水杨酸的含量。

籍此得到水杨酸粗品的纯度。

（3）水杨酸粗品精制

将水杨酸、水、磷酸使重量比1：

4：

0.005依次投入烧杯中，置于磁力搅拌器上搅拌，并缓缓升温至65℃～75℃，保温搅拌1小时。

然后降温至35℃以下，过滤，滤饼用少量水洗涤后真空干燥即得水杨酸精品。

（4）水杨酸的鉴定

水杨酸为白色针状结晶或粉末，味甜后变辛辣。

熔点158℃～160℃，沸点约211℃（20mm汞柱）。

在空气中稳定，见阳光渐变色，76℃升华，急剧加热时分解为苯酚及二氧化碳。

1克水杨酸可溶于460ml水，15ml热水，2.7ml乙醇，3ml丙酮，42ml氯仿，3ml醚，135ml苯，52ml松节油。

当有磷酸钠、硼砂、乙酸碱或柠檬酸碱存在时能增加其在水中的溶解度。

饱和水溶液pH值为2.4。

与三氯化铁水溶液生成特殊的紫色。

水杨酸作为添加剂和药物，其安全性受到剂量和质量标准的严格控制。

其分析方法一般分为两类，一类是其成品的检验的方法。

这个方法已标准化，共包含九项，有外观检验、含量测定、初熔点测定等。

另一类是指对混合物中（如药物、血液）微量水杨酸的测定，目前水杨酸分析方法的研究主要集中在这一方面。

水杨酸的分析方法，应用最广泛的主要有：

滴定法、紫外分光光度法、荧光光谱分析法、气相色谱法、高效液相色谱法（反相）、核磁共振法、毛细管电泳法以及它们之间的联用方法等。

其中紫外分光光度法和荧光光谱分析法由于其对设备要求简单，操作简便快速而应用得更广。

1外观及其熔点的测定

观察水杨酸粗品的外观、颜色。

取升华过的水杨酸精品用B型管进行熔点测定。

样品应先在60℃～65℃干燥2小时。

2薄层层析鉴定

取6克硅胶G，加入11ml水混匀后，均匀平铺在约12×3.5厘米的玻璃板上。

在室温下晾干后，于烘箱中105℃活化1小时。

备用。

将精制水杨酸及水杨酸标准品用少量乙醇溶液溶解，用内径约0.5mm、管口平整的毛细管点样。

点样时原点距离底边、距离两侧边以及点与点之间的距离均应大于1.5cm。

点样量以30～50微克为宜，斑点直径不超过3mm。

以氯仿：

乙醇：

水为7.5：

1：

0.5作为展开，一段时间后取出晾干。

在层析板上喷0.5％的三氯化铁溶液显色，观察斑点位置并计算Rf值。

操作时应注意：

1）层析板浸入展开剂的饿下端高度不应超过0.5cm。

2）须将层析缸内的展开剂达到饱和后，再行展开，否则产生边缘效应，使误差较大。

3水杨酸的红外谱图

用溴化钾压片法对精品水杨酸进行红外谱图鉴定。

扫描波长范围为3700～400cm-1。

图4.2水杨酸的红外谱图

4水杨酸的核磁共振谱图

以CDCl3/DMSO-d6为溶剂对精品水杨酸进行H1核磁共振谱图鉴定。

图4.3水杨酸的核磁共振谱图

3.乙酰水杨酸

（1）乙酰水杨酸的合成

在干燥的锥形瓶中放入称量好的水杨酸（2g0.045mol）、乙酐（5ml5.4g0.053mol），滴入5滴浓硫酸，轻轻摇荡锥形瓶使溶解，在80~90℃水浴中加热约15min，从水浴中移出锥形瓶，当内容物温热时慢慢滴入3~5mL冰水，此时反应放热，甚至沸腾。

反应平稳后，再加入40mL水，用冰水浴冷却，并用玻棒不停搅拌，使结晶完全析出。

抽滤，用少量冰水洗涤两次，得阿斯匹林粗产物。

将阿斯匹林的粗产物移至另一锥形瓶中，加入25mL饱和NaHCO3溶液，搅拌，直至无CO2气泡产生，抽滤，用少量水洗涤，将洗涤液与滤液合并，弃去滤渣（为何物?

）。

先在烧杯中放大约5mL浓盐酸并加入l0mL水，配好盐酸溶液，再将上述滤液倒入烧杯中，阿斯匹林复沉淀析出，冰水冷却令结晶完全析出，抽滤，冷水洗涤，压干滤饼，干燥。

（2）乙酰水杨酸粗品的精制

用乙酸乙酯或乙醚+石油醚混合溶剂将滤饼重结晶，可得纯阿斯匹林。

称重，计算产率。

（3）乙酰水杨酸纯度的测定

用氯仿做溶剂，λmax=277nm，测定方法步骤参照水杨酸纯度的测定步骤。

（4）阿斯匹林的鉴定

外观及熔点

纯乙酰水杨酸为白色针状或片状晶体，m.p．135~136℃，但由于它受热易分解，因此熔点难测准。

红外光谱图

取纯阿斯匹林用压片法或糊状法制固体样品，同时将红外光谱仪充分预热。

在教师指导下，保证记录纸和起始波长定位点恰好调准零并调试好仪器。

变动增益和平衡控制时需请教师指导，在参比光束区进行任何手动操作时也应请教师指导。

固定好“100%调节”（即衰减器）键的刻度。

便分辨率损失（%透光度T太低）或基线越出刻度（%T太高）的情况降至最低限度。

通常情况下%T为85~90左右的起始值（在4000cm－1处）比较适宜。

选好狭缝给定点（一般置正常处），将笔置于记录纸上并开始扫描。

根据实验得到的谱图对照已知谱图，鉴定样品是否确为阿斯匹林。

核磁共振谱图（学生自己查阅）

五．酚的重要性质与鉴定实验

　水杨酸既是酸又是酚。

可利用水杨酸来进行酚的重要性质和鉴定的试验。

阿斯匹林由于不具酚羟基，因此就不再具备酚的特性。

1.酚的弱酸性试验

取0.1g水杨酸，加入1mL水，振荡，用pH试纸试其水溶液的酸性。

逐滴加入10%NaOH溶液使其全溶，再滴入10%盐酸溶液，观察现象并解释原因。

同样取0.lg乙酰水杨酸作此对比试验，观察并解释结果。

2.三氯化铁试验

在两个试管中分别加入1m1的1%水杨酸水溶液及1%阿斯匹林稀乙醇溶液，分别滴入2滴1%FeCl3溶液，摇动，观察现象并解释之。

有颜色反应为正性反应。

3.溴水试验

在装有lmLl%水杨酸水溶液的试管中逐滴加入Br2-KBr/H2O，观察现象并解释之。

溴水退色为正性反应。

六复方阿斯匹林成分分析

复方阿斯匹林含3种成分，它们的结构式及最大吸收峰波长为：

因为阿斯匹林和咖啡因的λmax相重叠，若用以上解联立方程式求它们的浓度，则误差太大。

必须事先分离，本实验用氯仿萃取分离的方法；而咖啡因与非那西汀的λmax相距远，重叠不严重，不必事先分离，可直接采用上述解联立方程式的方法求出它们的含量。

1分析测试

首先取阿斯匹林、非那西汀和咖啡因3种成分的纯粹样品备配成标准氯仿溶液。

（1）标准阿斯匹林溶液的浓度为l00mg·L－1，在λmax=277nm下测光密度

。

（2）标准非那西汀溶液的浓度为l0mg·L－1，在λmax=250nm下，测光密度

。

（3）标准咖啡因溶液的浓度为l0mg·L－1，在λmax=275nm下测光密度

。

混合样品中的阿斯匹林是一羧酸，能溶于碳酸钠水溶液，而中性的非那西汀及咖啡因则不能，据此得以分离。

手续如下：

将待分离的药片粉碎并溶于氯仿中，用4%碳酸钠水溶液萃取2次，用水洗涤1次，合并水层。

阿斯匹林进入水层，非那西汀及咖啡因留在氯仿中。

再用氯仿洗涤水层3次，进一步提取水中残留的非那西汀及咖啡因，合并氯仿层，并过滤到250mL容量瓶中，用氯仿稀释至刻度。

取1mL该液到100mL容量瓶中，用氯仿稀释至刻度。

取此液在250nm和275nm测光密度。

分别为

和

。

水层用稀硫酸酸化（pH≈2）用氯仿萃取后，将萃取液转入100mL容量瓶，以氯仿稀释至刻度，在277nm测其光密度。

2．测试结果计算

阿斯匹林含量可用下式计算：

CA=DXC1/DS

式中，DX——未知样品光密度，DS——标准样品光密度，C1——标准样品浓度。

非那西汀和咖啡因的浓度CP和CC可解下列联立方程求得。

七．预习思考题

1．合成阿斯匹林的原理是什么?

2．在合成阿斯匹林实验中加硫酸的目的是什么?

3．若在生产中用氯仿重结晶精制阿斯匹林行不行，为什么?

4．红外光谱分析的原理是什么？

制备样品应注意哪些问题?

5．用FeCl3溶液检验阿斯匹林纯度的原理是什么?

6．对混合物组分含量进行测定时，如果这些组分的λmax互相重叠，如何对测定样品进行处理？

设计实验要求学生学会查阅有关参考资料，自行设计实验方案，独立完成实验。

实验结束后以论文形式写出实验报告。

实验2顺丁烯二酰苯胺（Maleinanil）

产品简介：

顺丁烯二酰苯胺是有机合成中间体。

合成提示：

以乙醚作溶剂顺丁烯二酸酐与苯胺进行酰胺化反应，乙酸酐帮助脱水后，再进一步酰胺化得到顺丁烯二酰苯胺。

参考资料：

HenryE．Editor-in-Chief．OrganicSyntheses．Colt．voJV．944

实验3相转移催化合成己二酸

产品简介：

己二酸俗称肥酸，白色结晶粉末，是制造尼龙的一种原料。

合成提示：

由环己醇为原料，用高锰酸钾氧化得到。

其中选用不同的相转移催化剂来控制反应，提高产率。

参考资料：

1曾昭琼主编.有机化学实验.第二版.北京：

高等教育出版社.1990.129

2杨秀英．己二酸制备方法的改进．山东师范大学学报（自然科学版）2003,18

（2）:

103

实验4苯巴比妥（Phenobarbital）

产品简介：

苯巴比妥又名鲁米那，白色有光泽结晶性粉末，无臭，味微苦。

苯巴比妥是巴比妥类药物，具有镇静催眠的作用。

合成提示：

苯乙酸乙酯为原料，在乙醇钠的催化下与草酸二乙酯进行克莱森缩合，加热脱除一氧化碳，得到2-苯基丙二酸二乙酯，再引入乙基。

最后与尿素缩合制得苯巴比妥。

参考资料：

李正化主编．药物化学．第三版．北京：

人民卫生出版社.1990.179

实验5胺基苯甲酸肉桂酯（CinDamylanthranilate）

产品简介：

氨基苯甲酸肉桂酯是一种食用香料，具有水果香气。

合成提示：

氨基苯甲酸与肉桂醇进行酯化，生成氨基苯甲酸肉桂酯。

氨基苯甲酸可先由邻苯二甲酸酐与氨水共热，脱水形成邻苯二甲酸亚胺，然后邻苯二甲酸亚胺在次溴酸钠和氢氧化钠作用下，通过霍夫曼酰胺重排反应转化得到。

肉桂醇则通过苯甲醛与乙醛在氢氧化钠作用下，缩合成肉桂醛，再经还原得到。

参考资料：

1张毓凡主编．有机化学实验．天津：

南开大学出版社．1990．154

2北京大学化学院有机化学研究所主编．有机化学实验．第二版．北京：

北京大学出版社，2002．167

实验6甘氨酰甘胺酸（Glycylglycine）

产品简介：

甘氨酰甘氨酸是一种生化试剂，用于医药生物研究中。

合成提示：

甘氨酸在乙二胺中加热进行缩合，生成2,5一二羰基哌嗪（参考实验“巴比妥酸的制备”），再经水解得到甘氨酰甘氨酸。

参考资料：

lBeil.，4，37l；4（4）．2459

2实用精细化学品手册．有机卷下册．化学工业出版社．1427

实验72-环己氧基乙醇（2-Cyclohexyloxyethano）

合成提示：

环己醇氧化得到环己酮，环己酮在酸性条件下与乙二醇反应形成缩酮，再还原生成2-环己氧基乙醇。

参考资料：

lM.Mousseroneta1．Bull．sox

实验8邻肼基苯甲酸盐酸盐（o-Hydrszinobenzoicacidhydrochloride）

合成提示：

邻氨基苯甲酸先进行重氮化，然后与亚硫酸钠作用生成盐，再用金属锌还原得到肼，最后用浓盐酸酸化制得邻肼基苯甲酸盐酸盐。

参考资料：

Beil．15：

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