热疗联合化疗医治晚期非小细胞肺癌研究进展.docx
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热疗联合化疗医治晚期非小细胞肺癌研究进展
热疗联合化疗医治晚期非小细胞肺癌研究进展
【关键词】化疗;热疗;非小细胞肺癌
晚期非小细胞肺癌(NSCLC)自然中位生存期不足8个月,其医治以化疗为主,新药和铂类联合形成的第3代化疗方案,其生存受益仍然有限[1],整体疗效不尽人意。
因此寻觅有效的医治方式,成为目前医治的重点。
追溯至1866年,Busch[2]首先报导了1例经组织学证明的脸部晚期肉瘤病人感染丹毒高热后肿瘤消失的病例后,热疗逐渐引发人们的注意。
随着热疗技术的不断创新和成熟,热疗在浅表肿瘤、骨血瘤、消化系统肿瘤、泌尿系统肿瘤等的医治中均取得了令人注视的疗效[36]。
但热疗在非小细胞肺癌的临床应用,在国内外研究甚少。
那么,是不是可以采用热、化疗联合来提高晚期非小细胞肺癌的疗效呢?
本文就此进行了综述。
1热疗的主要作用机制
正常组织和肿瘤组织对高热的敏感性存在不同,正常组织细胞对温度的安全界值是45℃,局部可以长时间耐受42℃~43℃高热,而肿瘤细胞在42℃以上很快被灭活,其机制如下:
1.1高热的直接杀瘤作用
(1)高热可抑制肿瘤细胞DNA、RNA和蛋白质的合成,致使癌细胞死亡。
(2)高热可引发细胞膜通透性改变,酶及细胞膜的功能障碍(能量转换、物质转运、信息传递等)。
超微结构证明,癌细胞线粒体膜、溶酶体膜[7]和内质网膜在热疗后均发生破坏,且由于溶酶体酸性水解酶的大量释放,致使胞膜破裂,胞浆外溢,癌细胞死亡。
(3)高热使细胞骨架散乱,细胞功能受损,致使细胞死亡。
1.2加热对肿瘤细胞凋亡的诱导作用
热疗能增进bax蛋白表达,bcl2/bax减少,诱导细胞凋亡;热疗可以抑制肿瘤细胞的DNA多聚酶、连接酶活性,致使DNA、RNA合成障碍,并以p53依赖和非依赖方式引发细胞凋亡。
Rong及Mack[8]报导Dunn骨血瘤细胞在43.5℃持续1h加温后即可产生凋亡细胞。
6h后凋亡细胞的百分数最多。
加温亦可诱导肿瘤坏死因子α(TNFα)表达增加,增进凋亡。
1.3热疗对机体免疫功能影响
早在1965年,Strauss就发现了肿瘤热疗的异位效应,即用热疗医治肿瘤原发灶时,可使转移灶消退;反之医治转移灶可使原发灶消退。
由此发现了热疗与肿瘤免疫之间可能存在密切关系。
谷永成[9]等研究微波固化保肢术对骨血瘤患者免疫功能的影响发现:
术后30天截肢组及保肢组CD3+、CD4+T细胞数量及CD4+/CD8+比值均升高,保肢组上升幅度明显高于截肢组。
患者Th1/Th2漂移逆转,免疫功能较术前改善。
热疗则能增强机体免疫系统功能,提高机体抗肿瘤能力,其机制如下:
与肿瘤免疫有关的抗原主要存在于细胞表面,热疗可改变肿瘤细胞膜脂质双分子层的流动性,激活抗肿瘤的细胞免疫反映;热疗可破坏、解除肿瘤细胞分泌的封锁因子、巨噬细胞移动抑制因子等对免疫系统的抑制,使机体恢复对肿瘤的免疫应答反映[10]。
最近几年来免疫研究进展主要包括:
(1)可溶性细胞间粘附分子1(sICAM1)[11]:
ICAM1即CD54,是一种存在于多种细胞膜表面的单链糖蛋白,它作为一种免疫抑制因子与NSCLC的发生、发展、转移密切相关。
有效医治后NSCLC患者体液中sICAM1的浓度可显著下降。
热化疗通过减轻肿瘤负荷,使肿瘤细胞来源的sICAM1减少;热化疗能提高相关细胞因子水平,进而诱导肿瘤细胞的膜ICAM1的表达,同时增强免疫细胞活性,主要通过ICAM1/LFA1途径杀灭肿瘤细胞。
(2)热休克蛋白(HSPs):
HSPs对抗原提呈细胞(APC)的成熟具有细胞因子样刺激作用,这种作用包括提高单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞(DC)对肿瘤坏死因子(TNF)α、IL1八、IL6和IL12的分泌,增进DC表面黏附分子B7和主要组织相容性复合体(MHC)Ⅱ的表达,刺激DC的成熟和向淋巴结迁移的能力等,在机体免疫调节中起重要作用[12]。
HSP70多肽复合物激发体内细胞毒性T淋巴细胞免疫反映,是HSP70参与肿瘤免疫的重要机制[13]。
热疗后HSPs合成增加,对细胞杀伤具有决定性作用。
③发烧样全身热疗(FRWBH):
即指将人体中心温度升高至39.5℃~40℃持续6h以上的全身加温方式。
FRWBH发挥抗肿瘤作用主要与以下几方面有关:
全身热疗扩张肿瘤组织的血管,加速血液循环,增加肿瘤组织内部化疗药物的浓度;对放疗具有增强和互补作用;直接诱导肿瘤细胞凋亡;抑制肿瘤细胞血管内皮细胞生长因子(VEGF)基因的表达和VEGF的产量,从而抑制肿瘤血管的生成[14];通过抑制瘤细胞分泌的基质金属蛋白酶(MMP),抑制肿瘤的侵袭和转移[15]。
1.4肿瘤的血管与血流
肿瘤血管扭曲杂乱,神经感受器不健全,毛细血管具有大量窦状隙,血管对温度感受性差。
因此,热疗时虽然肿瘤和周围正常组织温度均有升高,可是正常组织充分散热,温度升高不显著;而肿瘤组织由于血流缓慢,散热困难,热量积聚,温度升高超显,可高于临近正常组织5℃~10℃[16]。
此温度使肿瘤处于杀伤温度时,正常组织不致受损。
2热疗与化疗联合的作用机制
(1)加温使某些化疗药物细胞毒性增强,从而提高疗效。
Engelhardt、Dahl及Hahn在各自的实验中发现,加热可以增强环磷酰胺、长春新碱、阿霉素、顺铂、卡氮芥、博来霉素等抗肿瘤药物的细胞毒作用。
而最近几年来运用于非小细胞肺癌医治的吉西他滨、多西紫杉醇、草酸铂等三代新药也被证明在加热条件下能提高医治效果[17]。
(2)加温使肿瘤局部血流量增多,从而使瘤体内的药物摄取增加。
而且加温与化疗同时进行要比加温后利用化疗,瘤体内药物浓度高。
还可以改变肿瘤细胞膜内脂质及蛋白质的结构,细胞膜通透性增加,药物在瘤体内含量增加。
(3)加温抑制了DNA多聚酶介导的DNA损伤修复作用,和使某些蛋白质变性,故加温可能会逆转某些化疗药物的多药耐药[18],恢复并增强药物的敏感性。
(4)高温可以改变药物在体内的代谢,从而延长其作历时间。
(5)肿瘤周边部位血供较多,化疗药物容易抵达,对周边部位化疗具有优势;而肿瘤中心血供较差,多为乏氧细胞,不易散热,对高热敏感,因此,热疗与化疗联合可覆盖肿瘤病灶的全数。
(6)热化疗能降低肿瘤VEGF合成与分泌,破坏与减少肿瘤血管再生[14]。
3肺癌热疗方式[16]
3.1全身热疗方式有三种:
(1)注射生物或化学制剂使体温升高。
(2)采用物理手腕经皮肤加热。
(3)经体外循环血液加热。
由于副作用太大,目前已淘汰。
3.2体外区域透热方式有三种:
(1)电容式加温方式。
(2)射频多电极阵列加热方式。
(3)微波经体表辐射法。
3.3组织间热疗方式有三种:
(1)经气管镜或术中将微波天线刺入肿瘤组织中加温。
(2)术中将成排针状电极植于肿瘤当中,术后配合体表另一电极,连于射频医治机上加温。
(3)铁籽技术。
3.4测温方式目前常常利用的测温计有:
(1)高阻导线热敏电阻;
(2)热电耦;(3)光纤传感器。
全身热疗时体温的监控超级重要,至少需要两个测温点,严格保证加热后的体温控制在℃~℃[19]这个既安全又有效的范围内,不然会发生危险。
3.5时间选择临床上的热疗与全身化疗的顺序复杂,热疗应当在肿瘤组织中药物浓度达到最高时进行,对快速静脉给药而言,应在给药完毕后当即进行热疗;对缓慢静脉给药而言,肿瘤中药物浓度顶峰在注射时的中间或后1/3段时出现,此时热疗最好,且化疗剂量可以适当降低。
热疗一般为每周1~2次,距离很多于72h,因有热耐受现象的存在。
升温速度以每分钟升高1℃为宜,达到42℃以上后,维持(60±10)min。
8~10次为一个疗程。
4临床应用现状
由于热疗对设备和技术的要求较高,临床应用不够普遍,文献报导较少。
王岩静[20]等将40例晚期NSCLC患者随机分为两组,观察组(20例)应用NP方案化疗联合射频热疗,对照组(20例)仅予常规NP方案化疗,28天为一周期,至少完成两周期。
结果,观察组PR9例,有效率45%,对照组PR7例,有效率35%。
两组生活质量改善情况:
显著改善55%,30%;改善30%,15%;两组不同有统计学意义(P<),毒副反映无不同。
主要毒性为骨髓抑制和胃肠道反映。
朱江[21]等入选了51例晚期NSCLC患者,其中热化疗组(HC组)22例,单纯化疗组(C组)29例,均给予NP或GP方案化疗2个周期。
热化疗组利用局部射频热疗机同步进行热疗,每周2次,共12次。
结果,热化疗组有效率为%,单纯化疗组为%(P>;热化疗组临床受益率为%,而单纯化疗组为%(P<。
两组患者医治前后KPS评分的转变无统计学意义。
王立波[22]等的报导中,47例中晚期NSCLC患者随机分为两组。
A组(化疗热疗组)23例,B组(单纯化疗组)24例,热疗化疗组采用局部热疗联合NP方案化疗,单纯化疗组单纯采用NP方案化疗,结果,A组总有效率%,B组总有效率%。
两组有显著性的不同(P<。
两组毒副反映发生率无显著性不同。
王仲[23]等发现热疗可以增进骨髓粒细胞的动员,有效地纠正化疗药物的骨髓抑制作用。
综上所述,局部热疗联合全身化疗可提高单纯化疗医治中晚期NSCLC的疗效,副作用增加不明显,但其远期疗效有待进一步观察。
5热疗归并化疗的主要副作用
热疗归并化疗除化疗所引发的毒副作用外,医治中组织过热引发的疼痛是最多见的副作用。
一般组织温度在45℃以上就会出现疼痛,皮肤烫伤,皮下脂肪坏死形成硬结,其解决方式是体表局部降温,保护特殊部位,及时清除汗液等。
热疗还可以引发舒张压下降、心率加速,呼吸急促、胃肠道反映等不良反映,肺功能较差者可有呼吸困难。
医治中应按时监测,出现紧急情况当即中断医治。
肺癌热疗后亦有引发肺炎、肺脓肿的报告,虽较少见,也应引发重视。
全身热疗还应注意头颈部散热降温,有条件者可以戴冰帽,以保护中枢神经系统不受高热的损伤。
6问题及展望
热疗与化疗联合医治肿瘤的机制十分复杂,仍有许多问题等待解决。
如何完善无创性肿瘤内测温技术;如何解决深部肿瘤加热的受限性;如何按照肺癌患者的病理类型,肿瘤位置和分期等因素,肯定最佳的热疗方案;热疗时的最佳温度及最佳药物配伍是什么,热疗与其他方式联历时,最佳排序及剂量调整原则等。
但这丝毫不会影响其作为肿瘤医治的一种极具前途的医治方式。
热疗已经成为继化疗、放疗、手术和免疫医治后又一种新的综合医治手腕。
相信随着热疗工程学及热疗生物学的不断发展完善,热疗在肿瘤综合医治中的作用将进一步增强,使更多的肺癌患者从中受益。
【参考文献】
[1]ScagliottiGV,DearinisF,RinaldiM,etⅢrandomizedtrialcomparingthreeplatinumbaseddoubletsinadvancednonsmallcelllungcancer[J].JClinOncol,2002,20(21):
42854291.
[2]SticcaRP,DachBW.Rationaleforhyperthermiawithintraoperativeintraperltonealchemotherapyagents[J].SurgOncolClinNAm,2003,12(3):
689701.
[3]SchraffordtKoopsH,EggermontAM,LienardD,etal.Hyperthermicisolatedlimbperfusionforthetreatmentofsofttissuesarcomas[J].SeminSurgOncol,1998,14(3):
210214.
[4]McQuellonRP,LoggieBW,LehmanAB,etal.Longtermsurvivorshipandqualityoflifeaftercytoreductivesurgeryplusintraperitonealhyperthermicchemotherapyforperitonealcarcinomatosis[J].AnnSurgOncol,2003,10
(2):
155162.
[5]DvorakJ,ZoulZ,MelicharB,etal.Pegylatedliposomaldoxorubicinincombinationwithhyperthermiainthetreatmentofacaseofadvancedhepatocellularcarcinoma[J].JClinGastroenterol,2002,34
(1):
9698.
[6]VanVulpenM,RaaymakersBW,I.agendijkJJ,etal.Threedimensionalcontrolledinterstitialhyperthermiacombinedwithradiotherapyforlocallyadvancedprostatecarcinomaafeasibilitystudy[J].IntJRadiatOncolBiolPhys,2002,53
(1):
116126.
[7]BarniS,BertoneV,SilvottiMG,etal.Lysosomalexocytosisinducedbyhyperthermia:
anewmodelofcancerdeath.Ⅲ.Effectonlivermetastasis[J].BiomedPharmacother,1996,50
(2):
7984.
[8]RongY,MackP.ApoptosisinducedbyhyperthermiainDunnosteosarcornacelllineinvitro[J].IntJHyperthermia,2000,16
(1):
1927.
[9]胡永成,卢世壁,王继芳,等.微波原位热疗保肢手术后机体免疫功能的转变[J].中华骨科杂志,1997,17(7):
412415.
[10]彭楠,赵彼得.临床肿瘤热疗学[M].北京:
人民军医出版社,95.
[11]王仲.非小细胞肺癌热化疗与sICAM1[J].临床肺科杂志,2004,9(6):
691692.
[12]MillarDG,GarzaKM,OdermattB,etal.Hsp70promotesantigenpresentingcellfunctionandconvertsTcelltolerancetoautoimmunityinvivo[J].NatMed,2003,9(12):
14691476.
[13]傅庆国,郭仁宣,姚振宇,等.肿瘤热休克蛋白70多肽复合物诱导特异性细胞毒T淋巴细胞产生的实验研究[J].中华医学杂志,2000,80(4):
301303.
[14]SawajiY,SatoT,TakeuchiA,etal.Antiangiogenicactionofhyperthermiabysuppressinggeneexpressionandproductionoftumourderivedvascularendothelialgrowthfactorinvivoandinvitro[J].BrJCancer,2002,86(10):
15971603.
[15]SawajiY,SatoT,SeikiM,etal.Heatshockmediatedtransientincreaseinintracellular3',5'cyclicAMPresultsintumorspecificsuppressionofmembranetype1matrixmetalloproteinaseproductionandprogelatinaseAactivation[J].ClinExpMetastasis,2000,18
(2):
131138.
[16]查人俊,何长清,黄孝迈,等.现代肺癌诊断与医治[M].北京:
人民军医出版社,313.
[17]MohamedF,MarchettiniP,StuartOA,etal.Thermalenhancementofnewchemotherapeuticagentsatmoderatehyperthermia[J].AnnSurgOncol,2003,10(4):
463468.
[18]BrozovicA,SimagaS,OsmakM.Inductionofheatshockprotein70indrugresistantcellsbyanticancerdrugsandhyperthermia[J].Neoplasma,2001,48
(2):
99103.
[19]陈敬华.热化疗及其在肺癌中的应用[J].中国肿瘤临床,2006,33(9):
537540.
[20]王岩静,许齐,曹轶文,等.NP方案化疗与热疗联合医治非小细胞肺癌的疗效观察[J].临床肺科杂志,2004,9(5):
458459.
[21]朱江,侯梅,曹丹,等.热、化疗联合医治晚期非小细胞肺癌初探[J].中国肺癌杂志,2005,8(4):
326328.
[22]王立波,赵丽波,席妍,等.全身化疗加局部热疗医治中晚期非小细胞肺癌[J].实用肿瘤学杂志,2005,19(4):
293294.
[23]王仲,鲁向明,陈景三,等.热化疗与热疗医治晚期肺癌32例临床观察[J].肿瘤防治研究,2004,31(10):
647648.