WHO 第992号技术报告 附录4保存时间研究通用指南.docx

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WHO第992号技术报告附录4保存时间研究通用指南

WHO 第992号技术报告 附录4：

保存时间研究通用指南，2015

Annex4

Generalguidanceonhold?

timestudies

1.Introductionandbackground 概述和背景

2.Glossary 术语

3.Scope 范围

4.Aspectstobeconsidered 要考虑的方面

Reference 参考文献

1.Introductionandbackground 概述和背景

Manufacturersshouldensurethattheproductsthattheymanufacturearesafe,effectiveandofthequalityrequiredfortheirintendeduse.Systemsshouldbeinplacetoensurethatpharmaceuticalproductsareproducedaccordingtovalidatedprocessesandtodefinedprocedures.Manufacturingprocessesshouldbeshowntobecapableofconsistentlymanufacturingpharmaceuticalproductsthatareoftherequiredqualityandthatcomplywiththeirspecifications.

生产商必须保证其生产的产品安全有效，具有其既定用途所需要的质量。

应有一个系统来保证药品是根据经过验证的工艺和既定的程序生产的。

生产工艺应具备持续生产出具有所需的质量，并符合其质量标准的药品的能力。

Goodmanufacturingpractices（GMP）requirethatarrangementsshouldbemadetoensurethatthedispensedrawmaterialsandpackagingmaterials,intermediateproducts,bulkandfinishedproductsarestoredunderappropriateconditions.Storagearrangementsshouldnothavedeleteriouseffectsonthesubsequentprocessing,stability,safety,efficiencyorqualityofstartingmaterials,intermediateproductsandbulkproductspriortofinalpacking.Maximumacceptableholdingperiodsshouldthereforebeestablishedtoensurethatintermediatesandbulkproductcanbeheld,pendingthenextprocessingstep,withoutproducingresultsoutsidetheacceptancecriteriaforthequalityofthematerial.Normally,intermediateandbulkproductsshouldnotbestoredbeyondtheestablishedholdtime.

优良生产规范（GMP）要求必须做出适当的安排来保证分好的原料、包材、中间产品、散装产品和包装后的成品存贮在适当的条件下。

存贮条件不应对随后的工艺、稳定性、安全性、有效性或起始原料、中间体产品和包装前的散装产品的质量产生不良影响。

因此应设定最长的可接受保存时间来保证中间体和散装产品可以在下一工序前的保存不会使得原料质量超出可接受标准。

通常，中间体和散装产品存贮时间不应超过设定的保存时间。

Thechoiceofmaximumholdingperiodshouldbesupportedbyrelevantdata.Studiesmayextendbeyondthechosenmaximumbutitisnotnecessarytoextendtestingtodeterminetheextremelimitsatwhichfailureoccurs.

最长保存时间的选择应有相应的数据来支持。

研究可以延长超过所选的最长时间，但没有必要将检测延长直到检验结果超出标准。

2.Glossary 术语

Someimportanttermsusedintheseguidelinesaredefinedbelow.Theymayhavedifferentmeaningsinothercontexts.

本指南中所用的一些重要术语定义如下。

他们可能在其它语境中有不同含义。

Bulkproduct. Anypharmaceuticalproductthathascompletedallprocessingstagesupto,butnotincluding,finalpackaging.

散装产品：

完成了所有工序直到，但还没有完成最终包装的制剂成品。

Intermediate. Partlyprocessedproductthatmustundergofurthermanufacturingstepsbeforeitbecomesabulkproduct.

中间体：

完成部分工序，必须要经过进一步生产工序才能成为散装成品的部分加工产品。

3.Scope 范围

Theseguidelinesfocusprimarilyonaspectsthatshouldbeconsideredinthedesignofthehold?

timestudiesduringthemanufactureofnon?

sterilesoliddosageforms.Manyoftheprinciplesdescribedherealsoapplytootherdosageformssuchasliquids,creamsandointments.Theseguidelinesdonotcoveraspectsforholdtimesincleaningvalidation,orthemanufacturingofactivepharmaceuticalingredients（APIs）orbiological.

这些指南主要关注非无菌固体制剂保存时间研究设计中要考虑的问题。

其中描述的许多原则也适用于其它剂型，例如液体、乳霜和软膏。

这些指南不包括清洁验证或原料药或生物制剂的生产中保留时间的问题。

TheseguidelinesareintendedasabasicguideforusebymanufacturersofpharmaceuticalsandbyGMPinspectors.Thisdocumentisnotintendedtoprescribeaprocessforestablishingholdtimes,butreflectsaspectsthatshouldbeconsideredinthedesignofthehold?

timestudy.

这些指南意在作为一个药品生产商和GMP检查员使用的基本指南。

本文件无意描述建立保存时间的流程，而只是反映在保存时间研究设计中所需考虑的问题。

Manufacturersshouldgatherscientificandjustifiabledatatodemonstratethatthedispensedrawmaterialsandpackagingmaterials,intermediateandbulkproducts:

生产商应收集可以论证的科学数据来证明分装后的原料和包材、中间体和散装产品：

-     remainofappropriatequalitybeforeprocessingtothenextstage;

-     在加工至下一工序时保持适当的质量

-     meettheacceptancecriteria.

-     符合可接受标准

Thefinishedproductshouldmeetthereleasespecifications.

制剂成品应符合放行标准。

4.Aspectstobeconsidered 要考虑的问题

Holdtimecanbeconsideredastheestablishedtimeperiodforwhichmaterials（dispensedrawmaterials,intermediatesandbulkdosageformawaitingfinalpackaging）maybeheldunderspecifiedconditionsandwillremainwithinthedefiedspecifications.

保存时间可以认为是已建立的某种物料（分装后的原料、中间体和散装待包装的制剂）在指定条件下可以保存并能维持其质量在既定质量标准内的时间长度。

Hold?

timestudiesestablishthetimelimitsforholdingthematerialsatdifferentstagesofproductiontoensurethatthequalityoftheproductdoesnotproduceresultsoutsidetheacceptancecriteriaduringtheholdtime.Thedesignofthestudyshouldreflecttheholdingtimeateachstage.

保存时间研究建立不同生产工序物料保存的时间限度，以保证产品的质量不会在保存时间内超出可接受标准。

研究设计应反映各工序的保存时间。

Holdtimesshouldnormallybedeterminedpriortomarketingofaproduct.Theriskassessmentofchangesinprocesses,equipment,storageconditions,startingorpackagingmaterialsshouldincludeanassessmentofwhetherfurtherhold?

timestudiesshouldbeperformed.Hold?

timestudiesmaybeincludedduringdevelopmentonpilot?

scalebatchesorduringscale?

up,andshouldbeconfirmedduringprocessvalidationofcommercial?

scaleprocessing

（1）.Furtherdatacanalsobecollectedaspartofaninvestigationofadeviationthatoccurredduringmanufacture.

保存时间通常应在产品上前确定。

工艺、设备、存贮条件、起始物料或包材变更的风险评估应包括是否需要进一步进行保存时间研究的评估。

保存时间研究可以包括在研发过程中的中试规模中，也可以是在放大生产过程中，还应该包括在商业规模工艺验证中。

也可以从生产过程发生的偏差调查中收集更多信息。

Manufacturersmayuseaflowcharttoreviewthemanufacturingprocedureforaproductandthenbreakupthecriticalstagesofthemanufacturingprocessonthebasisofthetimeperiodrequiredfortheparticularstorageandprocessingstages,typicalpausesinthemanufacturingcampaign,andthepotentialimpactofstoragewithreferencetoenvironmentalandstorageconditions.AnexampleofaflowchartisgiveninFigureA4.1.

生产商可以使用工艺流程图对生产过程进行审核，将生产工艺的关键工序根据需要特殊存贮和加工过程的时间，以及环境和存贮条件的潜在影响进行划分，通常物料会在生产周期中进行停顿。

Asanexample,fororaltabletsthatarecoated,thefollowingstagesmaybeconsidered:

例如对于要包衣的口服片剂，可以考虑以下工序：

-     binderpreparationtogranulation–considerthegranulate;

-     粘合剂制备到制粒---考虑颗粒

-     wetgranulationtodrying–considerthedriedgranulate;

-     湿法制粒到干燥----考虑干燥后的颗粒

-     driedgranulestolubrication/blending–considerthelubricatedblend;

-     干燥后的颗粒到润滑混合---考虑有润滑的混合

-     blendtocompression;

-     混合到压片

-     compressiontocoating–considerthetabletcores;

-     压片到包衣----考虑片芯

-     coatingsolutiontopreparation–considerthecoatingsolution;

-     包衣溶液到制备---考虑包衣溶液

-     coatingtopacking–considerthebulkcoatedtablets;

-     包衣到包装---考虑散装包衣片

-     coatingtopackinginbulk;

-     包衣到包装至散装成品

-     packingofbulktofinishedpackeddosageform.

-     散装包装至制剂成品

FigureA4.1 Exampleofaflowchartforreviewingthemanufacturingprocedure

Awrittenprotocol,procedureorprogrammeshouldbefollowed,whichincludes,forexample,theactivitiestobeperformed,testparametersandacceptancecriteriaappropriatetothematerialorproductundertest.Theprotocolandreportshouldgenerallyincludethefollowing:

atitle;referencenumber;version;date;objective;scope;responsibility;procedure;descriptionofthematerialorproduct;samplequantities;samplingmethodandcriteria;acceptancelimits;frequencyofsampling;samplinglocations;poolingofsamples;storageconditions;typeofcontainer;methodsofanalysis;results;conclusion;recommendation;signatures;anddates.Acceptancecriteriaaretypicallymorestringentthanregisteredspecifications,toprovideassurancethatthematerialiswellwithincontrol.Whensettingthespecifications,anyknownstabilitytrendswillneedtobetakenintoaccount.

应遵守一份书面的方案、程序或计划，其中应包括，例如，要实施的活动、适合于物料或产品的检验项目和可接受标准。

方案和报告通常应包括以下内容：

标题、文件编号、版本号、日期、目标、范围、职责、流程、物料或产品的描述、样品量、取样方法和标准、可接受限度、取样频次、取样点、取样规则、存贮条件、容器类型、分析方法、结果、结论、建议、签名和日期。

可接受标准通常会比注册的质量标准更严格，以保证原料很好地受到控制。

在设定质量标准时，需要考虑所有已知的稳定性趋势。

Forcertainproducts,microbiologicalaspectsshouldalsobeconsideredandincludedwhereappropriate.

对于特定的产品，还需要考虑微生物方面的问题，适当时应包括在研究中。

Alltestingofbulkintermediatesandproductshouldbeperformedusingvalidatedstability?

indicatingmethods.

所有散装中间体和产品的检测应使用经过验证的可以指示稳定性的方法。

Typicallyoneormorebatchesofamaterial,intermediateorproductcanbeusedfordeterminingholdtimes.Arisk?

basedapproachcanbeusedtodeterminetheappropriatenumberofbatches,consideringthecharacteristicsofthematerialsandotherrelevantaspects.Arepresentativesampleofthebatchofmaterialorproductsubjectedtothehold?

timestudyshouldbeheldforthedefinedholdperiod.Theholdperiodforeachcategoryofmaterialshouldbeestablishedonthebasisofthestudybykeepingthematerialineithertheoriginalorsimulatedcontainerusedinproduction.Thecontainersinwhichhold?

timesamplesarestoredshouldbethesamepackasisusedinproductionunlessthepackisexceptionallylarge,inwhichcaseonethatisequivalent（constructedofthesamematerialandusingthesameclosuresystemastheproductionpackagingsystem）maybeused.Reducingthesizeofcontainer,whenthisisnecessaryfortestingholdingtime,shouldbejustified.

通常可以使用一批或多批物料、中间体或产品来确定保存时间。

可以使用基于风险的方法来确定批次数，同时考虑物料的特性和其它相关方面。

进行保存时间研究的物料或产品批次的代表性样品要保存至指定的时长。

每类物料的保存时间应根据保存在生产中使用的原装或模拟容器中的物料的研究制订。

用于保存时间研究的样品存贮所用的容器应与生产中所用的包装相同，除非该包装实在太大，这时应使用一个相等同的容器（材质相同，使用与生产相同的密闭系统）。

如果在保存时间测试中必须减小容器尺寸，则应进行论证。

Wheretheheadspaceofcontainersusedforbulkstorageinmanufacturingand/orquarantineisimportant,forexample,becauseofariskofpotentialdegradationasaresultofoxidation,thenthehold?

timestudiesshouldrepresentworst?

caseconditions.Insuchcases,theratioofheadspacetocontentsinthetestcontainersshouldbeatleastasgreatasthemaximumthatispossibleinroutineproduction（especiallytakingintoaccountpart?

filedcontainers）.Theenvironmentalconditionsforsamplestorageshouldbethesameasthoseofthequarantineare