很好的 诺氟沙星的合成工艺.docx

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很好的诺氟沙星的合成工艺

10诺氟沙星的合成工艺

概述

诺氟沙星（Norfloxacin，氟哌酸），化学名1-乙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸（1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihrdro-4-oxo-7-（1-piperazinyl）-3-quinolinecarboxylicacid）。

诺氟沙星为类白色至淡黄色结晶性粉末，无臭，味微苦，可吸湿，见光颜色渐深。

易溶于醋酸及氢氧化钠溶液中。

熔点218~224℃。

本品为喹诺酮类抗生素，对革兰氏阴性菌和阳性菌、金黄葡萄球菌、绿脓杆菌和大肠杆菌等引起的急性感染有显著疗效。

对一些耐青霉素、头孢菌素和庆大霉素的菌株也有效。

适用于膀胱炎、肾盂炎等尿路感染。

诺氟沙星的合成路线

诺氟沙星结构中1位和7位的C-N键是切断的首选，乙基和哌嗪基可以在成环之后引入。

按成环时是否已引入哌嗪基，诺氟沙星的合成路线有以下两种。

先合成喹诺酮酸再引入哌嗪基的路线

6-氟-7-氯喹诺-4-酮-3-羧酸及其酯的合成是实现本法的关键。

（1）以3-氯-4-氟苯胺为原料

①3-氯-4-氟苯胺与2-乙氧亚甲基丙二酸二乙酯（EMME,diethyl2-（ethoxymethylene）malonate）反应，再经GouldJacobs反应合成喹诺酮酸酯。

此法的优点在于原料易得，收率较高，成本较低。

是我国目前采用的主要方法。

但存在环合反应温度高，哌嗪缩合收率较低，生成氯哌酸副产物，EMME制备条件苛刻等缺点。

改进：

在哌嗪缩合时加入硼化物可使缩合收率提高到90%以上。

②3-氯-4-氟苯胺与原甲酸三乙酯反应。

此法避免了使用EMME，但也有一些副产物，用于合成喹诺酮酸酯收率较低，质量较差。

而且环合时需要250~260℃的高温，能耗较大。

③3-氯-4-氟苯胺与原甲酸三乙酯和乙酰乙酸乙酯反应，使用三乙降低了成本，减少了能耗。

④3-氯-4-氟苯胺与烷氧基丙烯酸乙酯反应，再经溴化、氰解和水解引入羧基。

⑤3-氯-4-氟苯胺经N-乙基化，再与烷氧基亚甲基丙二腈反应，最后引入哌嗪基得诺氟沙星。

（2）以2-氨基-4-氯-5-氟苯甲酸酯为原料

（3）以2,4-二氯氟苯为原料

先合成或引入哌嗪基再合成喹诺酮酸的合成路线

（1）以2-氟苯胺为原料

（2）以3-氨基-4-氟硝基苯为原料

（3）以2-氯-4-氨基-5-氟苯甲酸乙酯为原料

以上先引入哌嗪环的方法一般收率较低，还处在实验室研究阶段。

诺氟沙星的合成工艺

3-氯-4-氟苯胺的合成

合成路线：

（1）3,4-二氯硝基苯的合成

①工艺原理

混酸硝化，芳香族亲电取代反应。

②工艺过程

将硫酸和硝酸按比例投入反应釜，降温至60℃以下，滴加邻二氯苯。

滴毕，于60℃下反应2h。

冷却，冰解。

离心分离，固体水洗至中性，干燥得黄色结晶。

mp39~41℃，收率88%，纯度>96%。

③反应条件与影响因素

混酸中硝酸的浓度对反应影响较大，浓度低时可补加发烟硝酸。

原料中的对二氯苯可通过冷冻结晶除去，否则影响产品质量。

（2）3-氯-4-氟硝基苯的合成

①工艺原理

芳香族亲核取代，亲核加成-消除机理。

②工艺过程

将3,4-二氯硝基苯、无水氟化钾和DMSO加到反应釜中，回流反应，再水蒸汽蒸馏，得3-氯-4-氟硝基苯类白色结晶体。

mp41~43℃，收率82%，纯度98%。

③反应条件与影响因素

DMSO作溶剂可使反应温度达到180℃，反应较快，1~2h可完成。

水的存在会使二氯硝基苯部分水解为硝基酚，并由此生成二苯醚衍生物。

（3）3-氯-4-氟苯胺的合成

①工艺原理

硝基的铁粉还原，涉及单电子转移过程。

②工艺过程

将铁粉、氯化铁和水按比例加到反应釜中，分批加入3-氯-4-氟硝基苯回流反应2h后水蒸汽蒸馏，冷却馏出物析出结晶，过滤干燥得3-氯-4-氟-苯胺。

mp42~44℃，收率90%，纯度>98%。

③反应条件与影响因素

铁粉越细反应越快，以60~100目为宜。

铁粉密度大，易沉降，应加强搅拌。

乙氧亚甲基丙二酸二乙酯（EMME）的合成

（1）工艺原理

（2）工艺过程

在干燥的反应釜中加入原甲酸三乙酯，升温蒸出低沸物，物料温度<130℃时加入丙二酸二乙酯和无水氯化锌。

搅拌下滴加乙酐，回流，逐渐蒸出乙酸乙酯，使物料达到156℃，保温反应3h后，冷至100℃，减压回收原甲酸三乙酯。

减压精馏，收集140~160℃/×10-3Pa（10mmHg）的馏分，为EMME。

收率50~65%，纯度98%。

（3）反应条件与影响因素

设备应保证干燥，乙酐的用量和加入速度影响较大。

3-氯-4-氟苯胺基亚甲基丙二酸二乙酯的合成

（1）工艺原理

1,4-加成，再消除（或双键上的亲核取代－加成-消除机理）。

（2）工艺过程

在干燥的反应釜中加入3-氯-4-氟苯胺和EMME，搅拌下升温反应，蒸出乙醇，于130℃下反应后，减压蒸馏除去乙醇，放料，固化，mp>60℃。

（3）反应条件与影响因素

反应体系应干燥。

7-氯-6-氟-4-氧喹啉-3-甲酸乙酯的合成

（1）工艺原理

（2）工艺过程

将石蜡油预热到250℃，加入3-氯-4-氟-苯胺基亚甲基丙二酸酯，保温在250~260℃。

反应1h后，蒸出乙醇，冷却到10℃，离心，固体依次用石油醚和丙酮洗涤，干燥得产品。

mp>310℃，收率79%。

（3）反应条件与影响因素

反应温度以250~260℃为宜，升温要快。

常用的热载体还有二苯乙烷和联苯醚等，但不同的热载体会影响副产物的生成。

1-乙基-7-氯-6-氟-4-氧喹啉-3-甲酸的合成

（1）工艺原理

（2）工艺过程

将7-氯-6-氟-4-氧喹啉-3-甲酸乙酯、碳酸钾和DMF混合加热到110℃，保温反应1h后降温至30℃以下，滴加溴乙烷。

滴毕加热到90℃，回流8h。

冷却，滤除无机盐。

减压回收DMF后，加碱水解2h，加水稀释，用活性炭脱色。

过滤，滤液用乙酸调pH至，析出沉淀。

过滤，水洗滤饼，真空干燥得产品。

mp>250℃，纯度>90%。

再以DMF重结晶，mp>278℃，收率56%。

（3）反应条件与影响因素

笔者认为溴乙烷过量太多，滴加过快，温度过高可能会导致氧烷化。

诺氟沙星的合成

（1）工艺原理

芳环上的亲核取代反应（加成-消除机理）。

（2）工艺过程

将六水哌嗪和甲苯一起热共沸去水，直至物料温度达到115℃，馏出的甲苯透明。

降温，加入1-乙基-7-氯-6-氟-4-氧喹啉-3-甲酸和吡啶，回流8h后减压蒸馏回收吡啶，再加水减压蒸馏吡啶。

残留物用稀醋酸调pH至，加入活性炭脱色，趁热过滤。

滤液调pH至~。

冷却结晶，过滤得粗品。

乙醇重结晶得精品，收率52%。

（3）反应条件与影响因素

反应宜无水，目前无水哌嗪已大量供应，可考虑采用。

诺氟沙星的合成工艺改进

目前工艺存在的主要问题

以3-氯-4-氟苯胺、原甲酸三乙酯和丙二酸二乙酯为主要原料合成诺氟沙星的总收率为30~40%，主要问题为：

①环合时副产物较多；②乙基化时溴乙烷较贵，且有氧烷化产物生成；③与哌嗪缩合时会产生氯哌酸，影响质量与收率。

改进诺氟沙星合成工艺的可能途径

以下措施可能成为解决上述问题的手段：

①环合时采用新的导热剂；②乙基化时控制好摩尔比，加料速度及反应温度；③与哌嗪缩合时采用含硼化合物作催化剂，提高选择性，加快反应速率。