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血浆BNP的研究进展
脑钠肽临床应用研究进展
马海娥1（综述），王晨霞2（审校）
（1.延安大学附属医院陕西7160002.延安大学附属医院心血管内科二病区陕西716000）
摘要：
脑钠肽是心室肌细胞合成和分泌的一种多肽类神经激素，是反映左室功能的一项敏感指标。
脑钠肽的主要作用是利尿、利钠，抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统的活性，抑制交感神经过度反应，调节动脉压和血容量，进而对抗钠水潴留。
多项研究显示：
血浆中的脑钠肽水平可用于心功能不全的诊断、急诊呼吸困难的鉴别诊断、多种心血管疾病的预后评估，并被重组成药物即重组人脑钠肽逐渐应用于临床的治疗当中。
现就脑钠肽的生物学特性及其临床应用进展做一综述。
关键词：
脑钠肽；心力衰竭；呼吸困难；进展
ResearchProgressonclinicalapplicationofbrainnatriureticpeptideMahai-e1，Wangchen-xia2.（1.AffiliatedHospitalofYan'anUniversity,Shanxi716000，China；2.DepartmentofinternalmedicineAffiliatedHospitalofYan'anUniversitycardiovascularwardtwo,Shanxi716000，China）
Abstract：
Brainnatriureticpeptideisapolypeptideneurohormonalsynthesisandsecretionofventricularmyocytes,reflecttheleftventricularfunctionisasensitiveindicator.Themainroleofbrainnatriureticpeptideisadiuretic,natriuretic,inhibitionofthereninangiotensinaldosteronesystemactivity,inhibitexcessivesympatheticresponse,regulationofarterialpressureandbloodvolume,andthenagainsttheretentionofsodiumandwater.Manystudieshaveshownthat:
intheplasmalevelofbrainnatriureticpeptidecanbeusedforheartfailurediagnosis,differentialdiagnosisofdyspneaintheemergencydepartment,avarietyofcardiovasculardiseaseprognosis,andiscomposedofrecombinanthumanbrainnatriureticpeptidedrugthatiswidelyusedintheclinicaltreatment.Thisarticlereviewsthebiologicalcharacteristicsofbrainnatriureticpeptideanditsclinicalapplication.
Keywords：
rainnatriureticpeptide;heartfailure;dyspnea;progress
脑钠肽（Brainnatriureticpeptide，BNP），也叫B型利钠肽，早在1988年，日本学者Sudoh[1]等从猪脑中便分离出来，因其与心钠肽（AtrialnatriureticpeptideANP）结构相似，故而得名。
后来研究证实BNP主要由左心室分泌并释放到血液循环中的一种多肽类心脏神经激素，其分泌量主要随心室充盈压的高低而变化，具有排钠、利尿、扩张血管、对抗肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）等的作用[2]。
目前BNP被认为是一种有意义的心脏病学标志物[3]，近年来，随着BNP测定由实验研究走向临床应用，BNP的检测已成为临床医生们关注的焦点，并应用于临床急诊患者。
1.BNP的生化代谢特点：
BNP由心室肌细胞生成和分泌，具有32个氨基酸残基组成的活性环状C端多肽，BNP由17个氨基酸组成的以二硫键维系的两个半胱氨酸分子组成的完整环状结构。
同时，它具有种属特异性，人类的BNP基因片段位于l号染色体短臂的远端，其编码基因全长由1900个碱基对组成，mRNA由900-1000个核苷酸组成，BNPmRNA可表达生成含108个氨基酸的BNP的前体原，脱去氨基端的信号肽成为BNP前体（pro-BNP）。
当其分泌进入循环后，proBNP即分裂为等比例的无生物活性的N端残片BNP（NT-proBNP）（含76个氨基酸），以及具有生物活性的C端残片BNP（含32个氨基酸）。
两种分子都被持续释放并可于血中测得[3]。
心室压力、心室容积和心脏负荷是BNP释放的主要刺激因素。
BNP广泛分布于中枢神经系统中，以延髓内含量最高，还存在于心、肺等组织。
人类BNP主要存在于心房，其中右心房的含量最高，为左心房的13倍，心室的BNP为心房含量的1/50-1/100[2]。
而心脏释放的BNP却主要来自于心室肌内[1]。
大量实验被证实BNP主要由左心室分泌并且释放到血液循环中的，原因是BNP前体不储存于心室，在心脏的容积扩张和压力超负荷时，才迅速刺激BNP的基因表达，从而出现其合成和分泌增加，BNP大量释放入血[4-5]。
2.BNP的主要生理学特点：
BNP的主要作用是利尿、利钠；抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的活性，调节动脉压和血容量，进而对抗钠水潴留；抑制交感神经过度反应[6]。
从而参与血压、血容量及盐平衡的调节。
BNP还能减少血管收缩肽产生而促进血管舒张肽的释放从而抗冠状动脉痉挛，可使血管平滑肌松弛，降低血压，减轻心脏的前负荷；抑制心肌纤维化、血管平滑肌细胞增生以及纤维化；抗心肌细胞脂肪分解、抗心肌成纤维细胞DNA合成和细胞增殖、抑制心肌细胞肥大、增生；抑制某些激素如：
血管加压素、内皮素等的活性；此外，还可参与凝血系统和纤溶系统调节，减少内皮功能损伤[7]。
总之，脑钠肽参与和维持人体循环系统的容量、渗透压和血压的稳态方面起着极其重要的作用。
3．BNP在临床中的应用：
3.1BNP对心功能不全的诊断价值
慢性心衰（CHF）纽约心脏病协会（NYHA）根据患者的自觉活动能力将心功能分级分成Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级。
Ⅰ级心功能实际上无临床心衰症状，可称为左室舒张功能不良（LVDD）。
目前心功能不全常用以表明经器械检查如超声心动图等提示心脏收缩或舒张功能已不正常，而尚未出现临床症状。
即相当于NYHA的Ⅰ级。
目前CHF的诊断主要是依靠临床症状与体征进行综合判断,对于有明显症状的患者诊断较为容易,而对于无典型症状的HF患者诊断则很困难。
多项研究表明：
无论有无症状的CHF均出现血浆BNP水平的升高。
Mukoyama[8]等报道CHF患者血浆BNP浓度较正常升高，且与心衰严重程度呈正比。
BNP本身不能鉴别收缩性及舒张性心力衰竭[9]。
2009年ACCF/AHA关于BNP的指南中强调BNP可作为在收缩和舒张功能不全整体评估的一个重要指标。
罗嘉宏等[10]对住院的168例CHF患者血浆BNP检测,随机选择健康体检人员168例作为对照组，分析BNP水平与患者心功能状态的关系。
结果发现心衰组中各心功能分级组间的BNP浓度、左室射血分数（LVEF）比较,差异有统计学意义（P≤0.01）。
LVEF与BNP呈显著负相关（r=-0.708,P≤0.01）。
BNP诊断心衰的灵敏度为56.1%。
按心衰分级的灵敏度,分别为Ⅰ级9.5%、Ⅱ级38.9%、Ⅲ级55.6%、Ⅳ级83.3%。
因此，BNP测定是辅助诊断心功能不全的有效方法,尤其是在心力衰竭早期（<Ⅱ级）者更具有预见性，BNP水平还可以反映心功能不全的严重程度。
指导临床治疗不仅限于缓解症状，更早的予以病因治疗，调节心力衰竭的代偿机制等阻止或延缓心室重塑防止心肌损害进一步加重。
同时可评价治疗心力衰竭药物的疗效。
2001年，欧洲心脏病协会提出的最新心衰指南第一次将血浆脑钠肽水平作为一项CHF诊断客观生化指标。
我国2010年《心衰诊疗指南》中已将血浆脑钠肽水平作为心衰诊断和预后判断的客观指标。
BNP<100pg/ml排除心衰，BNP100-400pg/ml诊断不确定，BNP>400pg/ml考虑心衰。
相关研究表示：
血浆BNP水平也与老年CHF患者心功能有良好的相关性。
范姝丽等[11]选择62例心功能NYHA分级Ⅱ～Ⅳ级的老年CHF患者,行血浆BNP及心脏功能检查，比较不同BNP水平患者的上述指标变化，结果发现心功能NYHA分级Ⅳ级患者的血浆BNP水平＞Ⅲ级＞Ⅱ级,两两比较均有统计学差异（P均＜0.01）。
因此，血浆BNP水平是判定老年CHF患者心功能的良好指标。
3.2BNP对心脏病预后的评估作用
心脏病（heartdisease）是心脏疾病的总称，包括风湿性心脏病、先天性心脏病、高血压性心脏病、冠心病、心肌炎等各种心脏病。
心力衰竭是各种心脏病导致心功能不全的一种综合症。
很多临床研究已经证实，心力衰竭患者血浆BNP浓度升高与不良预后相关。
Tsutamoto等[12]发现，BNP是最好的评价心衰预后的神经激素标志物，与其他的血液动力学参数[如左心室射血分数（LVEF）、肺毛细血管楔压（PCWP）]相比，BNP是唯一的独立预测因子。
BNP的水平越高，心衰的程度则越重，短期及长期死亡率则越高。
在老年人群中，升高的血浆BNP浓度与整个人群的病死率明显相关，无论是否患有明确的心血管疾病，均可通过测量血浆BNP对死亡率进行预测。
BNP是心衰患者预后的重要标志物。
大规模人群心衰调查的初步结果显示血浆BNP浓度和存活率以及再次住院相关。
有研究显示：
血浆BNP是急性冠脉综合症（ACS）患者心肌梗死、心衰、死亡的预测指标[13]。
对于ACS危险人群，无论有无ST段改变以及其他生化指标的变化，均须检测BNP水平，若存在高水平的BNP应引起重视。
龙湘鹏[14]通过对：
入选ACS患者63例（ACS组），健康体检者22例（健康对照组）。
ACS组被分为急性心肌梗死（AMI）组（25例）和不稳定型心绞痛（UAP）组（38例）；根据累及冠状动脉病变血管数量将其中45例ACS患者分为单支病变组（10例）、双支病变组（14例）、三支及以上病变组（21例），测各组BNP。
发现ACS患者多支病变组BNP水平明显高于双支及单支病变组[（30817±178.94）pg/ml比（187.35±156.27）pg/ml比（68.36±47.76）pg/ml，P＜0.05～＜0.01]，双支病变组BNP水平明显高于单支病变组（P＜0.05）。
得出血浆脑钠肽水平与心肌缺血损伤严重程度及冠脉病变支数呈正相关，对于急性冠脉综合征的早期诊断有临床应用价值。
BNP对于ACS患者的预后分析及危险评估很有价值。
血浆BNP水平与心肌梗死后左心收缩功能不全程度呈正相关。
临床荟萃显示血浆BNP可预测AMI患者的心室重塑、心梗复发及死亡等心血管不良事件。
在心梗后2-3小时,由于神经体液系统激活以及心肌细胞缺血坏死、室壁受到牵拉，BNP会一过性增高；在此之后持续增高提示心梗后发生左室功能不全，若持续升高达90天则提示发生左室重塑。
Grabowski等[15]对126例ST段抬高型心肌梗死患者进行42d随访观察，BNP>331pg/ml对42d内死亡预测的敏感性与特异性分别为87.9%和90%，即使在KillipI级患者中，其死亡预测作用亦强。
因此,对心肌梗死后病人测量血浆BNP可以预测AMI后危险人群分层。
然而，血浆BNP在心肌缺血中的价值仍在进一步研究当中。
3.3BNP鉴别急诊呼吸困难病因
呼吸困难是临床常见的一种急症。
临床上常见的是心源性和肺源性呼吸困难，早期诊断呼吸困难的病因，尽早、准确的治疗，对提高患者的生存率非常重要。
早期的研究发现，在鉴别心衰与其他原因引起的呼吸困难时，BNP浓度的升高比左室射血分数（EF值），ANP、NT-proBNP更准确及敏感，其敏感性超过90%，其特异性为80%-90%G。
Maise等[16]采用床旁法对l586例以呼吸困难的急诊病例进行了快速测定BNP，同时由两名心脏病专家分别对病人进。
行盲法心衰临床诊断。
结果，744例（47％）患者诊断为CHF引起的呼吸困难BNP平均水平为（675士450）pg/ml，72例（5％）有左心功能不全病史的患者，其呼吸困难并非是心源性的，BNP平均水平为（346士390）pg/ml，770例初步诊断排除CHF,BNP水平为（110士225）pg/ml。
笔者通过多因素logistic回归分析，认为BNP对心源性呼吸困难较其他临床指标有更大的预测价值。
从而，快速BNP水平测定联合其他临床信息，对诊断或排除以呼吸困难为表现的CHF是非常有用的。
李凤洁[17]对以呼吸困难为主诉的192例患者按病因分成心源性和肺源性两组，测血浆BNP，经统计学分析研究发现心源性呼吸困难组的BNP水平显著高于肺源性呼吸困难组（P<0.01）。
得出BNP可以作为心源性呼吸困难的诊断指标。
但由于血浆BNP水平受年龄、性别、肥胖、肾功能、病理状态和药物等多种因素的影响，故在判断呼吸困难的病因中，仍需结合临床症状、体征及相关辅助检查，避免一刀切带来的误诊。
3.4脑钠肽在临床治疗中的应用[18-19]
心衰时脑钠肽升高是一种保护机制，从而减轻心衰症状。
目前临床上使用的是利用DNA基因重组技术制成的重组人脑钠肽，因其不影响心肌收缩力，不激活交感活性，不增加心率，不引起心律失常。
主要应用于急性心衰或慢性心衰急性发作者，ACS以及心胸外科手术等。
在慢性失代偿性心衰及肺动脉高压的应用中仍然存在争议。
3.5其他
近年来BNP的临床应用越来越广泛，除了在上述方面应用外，还用于以下方面：
用血浆BNP评价主动脉狭窄程度、肥厚型梗阻性心肌病患者梗阻程度及其与心营养素联合来评估二尖瓣返流程度，早期评价二尖瓣返流患者的左室功能。
用血浆BNP筛选高危人群，如既往心肌梗死，糖尿病，长期血压控制不良的高血压患者。
此外，BNP在急性颅脑外伤、肺栓塞、移植肾急性排斥反应、肾功能不全、透析患者以及脓毒血症患者等的应用都有报道，但还都有待于大量循证医学证据的证实[20-21]。
4.结语
自发现BNP二十余年来，BNP在心功能不全的诊断及预后评估方面是毫无疑问的，但BNP不是特异性指标，受非疾病因素及非心衰等疾病的影响，其在肝硬化、肾衰竭等许多疾病中浓度可升高，在疾病的诊断与鉴别诊断中需结合临床相关指标缜密分析[22]。
且BNP鉴别多种病理状态无标准切点范围（除心衰外），并不能代替传统的用来评价左室结构或功能异常程度的检查（如心超）。
此外，BNP在较低水平的BNP值有利于排除心衰的诊断，但极高水平BNP值的意义不清楚。
总之，目前血浆BNP在许多领域的临床意义还不十分明朗，还需大量、随机的循证医学去佐证，才能更好的为人类的健康服务。
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