片剂验证方案doc.docx
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片剂验证方案doc
********片工艺验证方案
起草人:
日期:
审核人:
日期:
日期:
批准人:
日期:
验证目录
一、概述
二、目的
三、范围
四、验证人员
五、拟定工艺
六、主要设备
七、生产工艺流程图
八、工艺验证指标和验证合格标准
8.1验证前的检查
8.2工艺参数限度
8.3********片提取工艺的验证
8.4********片制剂工艺的验证
九、再验证
十、结论与建议
十一、最终批准
一、概述
********片为我公司申报的一个新产品,对生产工艺过程进行验证是十分重要的。
为保证产品质量的均一性和有效性,在产品开发阶段筛选出合理的处方和工艺,然后进行工艺验证,并通过稳定性试验获得必要的技术数据,以确认工艺处方的可靠性和重现性。
根据验证计划的要求,现通过采用收集原辅料检验结果、关键工序取样分析结果、中间体及成品质量检验结果;对生产、技术、质量部门的生产、技术档案等进行审查;同时对********片三批生产进行了同步验证,来考查工艺的稳定性。
二、目的
详细描述产品工艺验证步骤和要求,确保设定工艺在现有设备条件下能够生产出质量稳定、符合质量标准的产品。
三、范围
此次验证包括三个批次********片,每批1万片,三批产品批量相同,采用主要设备见附表。
按照《药品生产质量管理规范》要求提供验证用的三批产品批生产记录,并按取样计划进行取样、监测,按经验证的质量标准、分析方法进行测定。
根据实际情况对相关参数进行确认和必要的调整。
四、验证小组人员及职责
部门
姓名
职责范围
五、拟定工艺
5.1生产处方
5.2工艺简介
六、主要生产设备
设备名称
设备型号
设备编号
多功能提取罐
YQZW0.5
7-19-00
单效浓缩器
RZP--单效
7-20-00
醇沉罐
500L
7-21-00
万能粉碎机组
30B
5-01-00
高速混合制粒机
GSL-200
5-05-01
摇摆式颗粒机
YK-160
5-16-00
热风循环烘箱
GMP-Ⅱ
5-07-00
快速整粒机
GKZ-160-Ⅱ
5-08-00
多向运动混合机
GDH-600
5-04-00
压片机
ZPY124
5-11-00
高效包衣机
BGB-75B
5-12-00
铝塑泡罩包装机
DPT-130R
5-14-00
七、工艺流程生产工艺流程:
八、********片同步验证
8.1验证前的检查
检查的项目
检查情况
检查部门
检查人
日期
所有的原辅料、包装材料均经过检验并有检验合格报告单。
符合规定
QR部
***
工艺用水、压缩空气符合使用要求
符合规定
QR部
********
生产所用的设备均经过验证,且验证结果符合规定。
符合规定
QR部
********
生产用的计量器具,测试用的分析仪器、仪表均经过检定,并在有效期内。
符合规定
QR部
********
所涉及的分析方法为国家法定的方法或已通过验证。
符合规定
QR部
********
生产环境达到GMP的要求。
符合规定
QR部
********
8.2验证批次及批量
批次
验证批号
验证规模
生产日期
1
100301
1万片
2
100302
1万片
3
100303
1万片
8.3********片提取工艺的验证
8.3.1虎杖、大黄、当归等三味药材的提取工艺验证
8.3.1.1验证目的
按照工艺要求操作,验证工艺是否有重复性。
8.3.1.2制备工艺及验证方法
8.3.1.3取样方法
合并得到提取液后,每批取30g进行含量测定。
取样情况
批号
样品编号
取样量(ml)
取样人
取样日期
备注
A1
30
A2
30
A3
30
8.3.1.4验收标准
①相对密度1.25~1.28(60℃测);②浓缩液含量≥;③浓缩液芍药苷转移率≥。
8.3.1.5验证结果含量
项目
工艺参数
验收标准
检查记录
100301
100302
100303
生产日期
/
投料量
11(Kg)
**(Kg)
**(Kg)
第一次加入10
倍量60%乙醇
浸泡0.5小时
第一次回流1.5h
第二次加入8
倍量60%乙醇
53.36L
第二次回流1.0h
1.0h
二次提取药液的总量
/
虎杖苷含量
大黄素含量
大黄素甲醚含量
结论
8.3.2虎杖等三味药材的提取液浓缩工艺验证
8.3.2.1验证目的
按照工艺要求操作,验证工艺是否有重复性。
8.3.2.2工艺制备及验证方法
将提取液抽入真空浓缩器中,用真空进行浓缩,回收乙醇,浓缩至相对密度为1.25~1.28(60℃测)时停止浓缩。
注意控制浓缩的温度在80℃以内,浓缩真空压力保持在-0.06MpR以上。
重复三批。
8.3.2.3取样方法
每批浓缩后,取浓缩液30g进行含量测定。
取样情况
批号
样品编号
取样量(ml)
取样人
取样日期
备注
B1
30
B2
30
B3
30
8.3.2.4验收标准
①相对密度1.25~1.28(60℃测);②浓缩液含量≥;③浓缩液芍药苷转移率≥。
8.3.2.5验证结果含量
项目
工艺参数
验收标准
检查记录
100301
100302
100303
生产日期
/
浓缩温度
≤80℃
真空度
≤-0.06MpR
相对密度(60℃)
1.25~1.28
浓缩液重量
/
虎杖苷含量
大黄素含量
大黄素甲醚含量
结论
8.3.3金银花、玄参、黄芪、甘草等四味药材的提取工艺验证
8.3.3.1验证目的
按照工艺要求操作,验证工艺是否有重复性。
8.3.3.2工艺制备及验证方法
取金银花、玄参、黄芪、甘草四味药加水浸泡0.5小时,煎煮3次,第一次加10倍量水2小时,第二、三次各加8倍量水1.5小时,合并煎液。
重复三批。
项目
工艺参数
验收标准
检查记录
100301
100302
100303
生产日期
/
投料量
金银花(Kg)
2.50
玄参(Kg)
2.50
黄芪(Kg)
3.33
甘草(Kg)
1.67
第一次加入10倍量水
100.00L
浸泡0.5小时
0.5h
第一次煎煮2.0小时
2.0h
第二次加入8倍量水
80.00L
第二次煎煮1.5小时
1.5h
第三次加入8倍量水
80.00L
第三次煎煮1.5小时
1.5h
三次提取药液的总量
/
黄芪甲苷含量
结论
8.3.3.3取样方法
每批浓缩后,取浓缩液30g进行含量测定。
取样情况
批号
样品编号
取样量(ml)
取样人
取样日期
备注
C1
30
C2
30
C3
30
8.3.3.4验收标准
①相对密度1.25~1.28(60℃测);②浓缩液含量≥;
③浓缩液转移率≥。
8.3.3.5验证结果含量
项目
工艺参数
验收标准
检查记录
100301
100302
100303
生产日期
/
投料量
**(Kg)
2.50
**(Kg)
2.50
***(Kg)
3.33
***(Kg)
1.67
第一次加入10倍量水
100.00L
浸泡0.5小时
0.5h
第一次煎煮2.0小时
2.0h
第二次加入8倍量水
80.00L
第二次煎煮1.5小时
1.5h
第三次加入8倍量水
80.00L
第三次煎煮1.5小时
1.5h
三次提取药液的总量
/
黄芪甲苷含量
结论
8.3.4金银花等四味药材的提取液浓缩工艺验证
8.3.4.1验证目的
按照工艺要求操作,验证工艺是否有重复性。
8.3.4.2工艺制备及验证方法
将提取液抽入真空浓缩器中,用真空进行浓缩,浓缩至相对密度为***60℃测)时停止浓缩。
注意控制浓缩的温度在80℃以内,浓缩真空压力保持在-0.06MpR以上。
重复三批。
8.3.4.3取样方法
每批浓缩后,取浓缩液30g进行含量测定。
取样情况
批号
样品编号
取样量(ml)
取样人
取样日期
备注
D1
30
D2
30
D3
30
8.3.4.4验收标准
①相对密度1.18~1.22(60℃测);②浓缩液含量≥;
③浓缩液转移率≥。
8.4.5验证结果
项目
工艺参数
验收标准
检查记录
100301
100302
100303
生产日期
/
浓缩温度
≤80℃
真空度
≤-0.06MpR
相对密度(60℃)
1.25~1.28
浓缩液重量
/
黄芪甲苷含量
结论
8.3.5*****等四味药材的浓缩液醇沉工艺验证
8.3.5.1验证目的
按照工艺要求操作,验证工艺是否有重复性。
8.3.5.2验证的方法
*
8.3.5.3取样方法
醇沉后取每批醇沉滤液各30ml进行含量测定;醇沉液浓缩后,取每批浓缩液30ml进行含量测定。
醇沉液取样情况
批号
样品编号
取样量(ml)
取样人
取样日期
备注
E1
30
E2
30
E3
30
浓缩液液取样情况
批号
样品编号
取样量(ml)
取样人
取样日期
备注
F1
30
F2
30
F3
30
8.3.5.4验收标准
①相对密度为1.07±0.02(60℃测);②清膏含量≥0.14%;③清膏芍药苷转移率≥55%
8.3.5.5验证结果
项目
工艺参数
验收标准
检查记录
100301
100302
100303
生产日期
/
加入95%乙醇数量
/
含醇量达60%
60%
醇沉时间
24h
醇沉液含量
浓缩温度
<80℃
浓缩液密度(60℃)
1.25~1.28(60℃)
浓缩液重量
/
结论
8.3.5********片浓缩液真空干燥工艺验证
8.3.5.1验证目的
按照工艺要求操作,验证工艺是否有重复性。
8.3.5.2验证的方法
将水提浓缩液与醇提浓缩液合并,转入真空干燥器中,于60~70℃真空干燥(-0.08MPR)成干膏。
重复三批。
8.3.5.3取样方法
干燥后,每批取干膏10g进行总黄酮含量测定,检测方法:
?
。
批号
样品编号
取样量(ml)
取样人
取样日期
备注
100301
G1
30
100302
G2
30
100303
G3
30
8.3.5.4验收标准
①相对密度为1.07±0.02(60℃测);②清膏含量≥0.14%;③清膏芍药苷转移率≥55%
8.3.5.5验证结果
项目
工艺参数
验收标准
检查记录
100301
100302
100303
生产日期
/
干燥温度
60~70℃
真空度
≤-0.08MPR
干膏重量
/
总黄酮含量
结论
8.4********片制剂工艺的验证
8.4.1粉碎过筛工艺参数验证
8.4.1.1设备生产能力:
100~200kg/h;成品粒度:
80~120目。
8.4.1.2目的:
增加原料药比表面积,便于各成分混合均匀。
8.4.1.3使用设备:
万能粉碎机组(设备编号:
5-01-00)、振荡筛(设备编号:
5-02-00)。
8.4.1.4制备工艺:
将********片干膏与白矾混合粉碎过100目筛。
8.4.1.5验证方法:
待粉碎过筛完成后,取50g样品用100目标准筛检查通过率,并计算本品粉碎过筛平衡率。
批号
样品编号
取样量(g)
取样人
取样日期
备注
100301
H1
50
********
100302
H2
50
********
100303
H3
50
********
8.4.1.6验收标准:
①100目筛通过率≥95.0%;
②物料平衡率限度为:
98.0%~102.0%。
8.4.1.7验证结果
批号
100目筛通过率(%)
粉碎前物料
重量(kg)
粉碎后物料
重量(kg)
废料重量(kg)
平衡率(%)
100301
100302
100303
8.4.1.8结论:
按此工艺进行粉碎过筛,********片干膏100目标准筛的通过率大于95.0%,其平衡率亦在限度范围内,符合要求。
8.4.2制粒工序参数验证
8.4.2.1设备生产能力:
10~60kg;制粒度:
10~80目。
8.4.2.2目的:
主要考察在混合过程中,预混合搅拌档位及混合时间对混合均匀性的影响。
8.4.2.3使用设备:
湿法混合制粒机(设备编号:
5-05-00)、摇摆式颗粒机(设备编号:
5-16-00)。
8.5.4制备工艺:
将淀粉、乳糖与干膏白矾混合粉置湿法混合制粒机中,低档预混合,加入1.5%聚维酮K30的95%乙醇溶液制软材,16目筛制粒。
8.5.5验证方法:
在大生产经验中,通常使用低档位的转速对粉末进行混合,现分别在低档位的转速不同混合时间的上、中、下三个取样点分别取样5g,测定总黄酮含量。
检测方法:
?
批号
混合时间点
样品编号
取样量(g)
取样人
取样日期
100301
60秒
R1
5
********
R2
5
********
R3
5
********
90秒
R4
5
********
R5
5
********
R6
5
********
120秒
R7
5
********
R8
5
********
R9
5
********
100302
60秒
R10
5
********
R11
5
********
R12
5
********
90秒
R13
5
********
R14
5
********
R15
5
********
120秒
R16
5
********
R17
5
********
R18
5
********
100303
60秒
R19
5
********
R20
5
********
R21
5
********
90秒
R22
5
********
R23
5
********
R24
5
********
120秒
R25
5
********
R26
5
********
R27
5
********
8.5.6验收标准:
①含量限度为9.5%~10.5%;②含量RSD<2%。
8.5.7验证结果
批号
混合时间
关键工艺参数描述
关键参数
限度
样品编号及测定结果
RSD(%)
100301
60秒
含量
9.5%~10.5%
R1
R2
R3
90秒
R4
R5
R6
120秒
R7
R8
R9
100302
60秒
含量
9.5%~10.5%
R10
R11
R12
90秒
R13
R14
R15
120秒
R16
R17
R18
100303
60秒
含量
9.5%~10.5%
R19
R20
R21
90秒
R22
R23
R24
120秒
R25
R26
R27
8.5.8结论:
本品粉末在低档位,混合时间为90秒时,物料已能混合均匀,故确定预混合的时间为90秒。
8.6干燥工艺参数验证
8.6.1目的:
主要考察不同干燥时间对药物颗粒水分的影响。
8.6.2使用设备:
热风循环烘箱(设备编号:
5-07-00)。
8.6.3制备工艺:
湿颗粒放入烘盘内,均匀平铺,厚度不超过1.5cm,50~55℃鼓风干燥约4小时。
8.6.4验证方法:
分别于干燥时间4小时的前后设置取样时间点(3小时20分、3小时40分钟、4小时、4小时20分钟),每个时间点于上、中、下取样点各取2g,混合为一个样,测定其水分。
水分采用水分快速测定仪进行测定,具体操作方法参照水分快速测定仪SOP。
批号
取样时间
样品编号
取样量(g)
取样人
取样日期
100301
3小时20分
S1
6
********
3小时40分
S2
6
********
4小时
S3
6
********
4小时20分
S4
6
********
100302
3小时20分
S5
6
********
3小时40分
S6
6
********
4小时
S7
6
********
4小时20分
S8
6
********
100303
3小时20分
S9
6
********
3小时40分
S10
6
********
4小时
S11
6
********
4小时20分
S12
6
********
8.6.5验收标准:
水分限度为≤5.0%。
8.6.6验证结果
批号
关键工艺参数描述
关键参数
限度
S1
S2
S3
S4
100301
干燥温度
50~55℃
干燥时间
4小时
3小时20分
3小时40分
4小时
4小时20分
水分(%)
≤5.0
100302
S5
S6
S7
S8
干燥温度
50~55℃
干燥时间
4小时
3小时20分
3小时40分
4小时
4小时20分
水分(%)
≤5.0
100303
S9
S10
S11
S12
干燥温度
50~55℃
干燥时间
4小时
3小时20分
3小时40分
4小时
4小时20分
水分(%)
≤5.0
8.6.7结论:
当在干燥温度40~50℃时,我们考察了不同的干燥时间。
结果表明,当干燥时间为3小时20分时,水分超出了标准规定范围;随着干燥时间的延长,当干燥3小时40分时,水分能够达到标准规定范围。
根据生产经验,我们确定本品在干燥温度40~50℃时,干燥时间为4小时。
8.7整粒工序
8.7.1设备生产能力:
150~300kg/h;成粒范围:
10~80目。
8.7.2使用设备:
快速整粒机(设备编号:
5-08-00)。
8.7.3制备工艺:
将干燥颗粒置于快速整粒机中通过20目筛网进行整粒,得到大小均一的颗粒。
8.7.4验证方法:
整粒完毕后,每批取2份样,各50g,进行筛目分析。
批号
样品编号
取样量(g)
取样人
取样日期
备注
100301
T1
50
********
T2
50
********
100302
T3
50
********
T4
50
********
100303
T5
50
********
T6
50
********
8.7.5验收标准:
整粒后标准筛网通过率:
60目筛通过率≤10.0%,10目筛未通过率≤2.0%。
8.7.6验证结果
批号
关键工艺参数描述
关键参数限度
U1
U2
100301
筛目分析
60目筛通过率≤10.0%
10目筛未通过率≤2.0%
100302
筛目分析
关键参数限度
60目筛通过率≤10.0%
10目筛未通过率≤2.0%
100303
筛目分析
关键参数限度
60目筛通过率≤10.0%
10目筛未通过率≤2.0%
8.7.7结论:
20目筛的筛网整粒能满足工艺的要求。
8.8总混工艺参数验证
8.8.1设备最大容量:
600L。
8.8.2目的:
主要考察总混时间,确定最佳参数。
8.8.3使用设备:
多向运动混合机(设备编号:
5-16-00)。
8.8.4制备工艺:
将整粒后的颗粒置于多向运动混合机中,混匀。
8.8.5验证方法:
设定10分钟、15分钟、20分钟不同的混合时间,分别于各混合时间点在上、中、下位置各取一份样(因混合机体积较大,我们采取放料的方式取样,首先在放料口取样一份,再待物料放出二分之一时取样一份,最后待物料放出后取样一份;然后再将物料倒入总混机中进行下一个时间的混合),每份取样55g,其中5g用于检测含量,剩余的样品每个时间段混合在一起测定休止角,测完休止角的颗粒重新放回总混机内。
休止角测定方法:
用固定滤斗法。
将三个漏斗串联并固定于水平放置的坐标纸上,使漏斗下口距坐标纸的距离为H,小心将待测样品粉粒倒入漏斗中,直到漏斗下形成的圆锥体的尖端接触漏斗的出口为止