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片剂验证方案doc

********片工艺验证方案

起草人：

日期：

审核人：

日期：

批准人：

日期：

验证目录

一、概述

二、目的

三、范围

四、验证人员

五、拟定工艺

六、主要设备

七、生产工艺流程图

八、工艺验证指标和验证合格标准

8.1验证前的检查

8.2工艺参数限度

8.3********片提取工艺的验证

8.4********片制剂工艺的验证

九、再验证

十、结论与建议

十一、最终批准

一、概述

********片为我公司申报的一个新产品，对生产工艺过程进行验证是十分重要的。

为保证产品质量的均一性和有效性，在产品开发阶段筛选出合理的处方和工艺，然后进行工艺验证，并通过稳定性试验获得必要的技术数据，以确认工艺处方的可靠性和重现性。

根据验证计划的要求，现通过采用收集原辅料检验结果、关键工序取样分析结果、中间体及成品质量检验结果；对生产、技术、质量部门的生产、技术档案等进行审查；同时对********片三批生产进行了同步验证，来考查工艺的稳定性。

二、目的

详细描述产品工艺验证步骤和要求，确保设定工艺在现有设备条件下能够生产出质量稳定、符合质量标准的产品。

三、范围

此次验证包括三个批次********片，每批1万片，三批产品批量相同，采用主要设备见附表。

按照《药品生产质量管理规范》要求提供验证用的三批产品批生产记录，并按取样计划进行取样、监测，按经验证的质量标准、分析方法进行测定。

根据实际情况对相关参数进行确认和必要的调整。

四、验证小组人员及职责

部门

姓名

职责范围

五、拟定工艺

5.1生产处方

5.2工艺简介

六、主要生产设备

设备名称

设备型号

设备编号

多功能提取罐

YQZW0.5

7-19-00

单效浓缩器

RZP--单效

7-20-00

醇沉罐

500L

7-21-00

万能粉碎机组

30B

5-01-00

高速混合制粒机

GSL-200

5-05-01

摇摆式颗粒机

YK-160

5-16-00

热风循环烘箱

GMP-Ⅱ

5-07-00

快速整粒机

GKZ-160-Ⅱ

5-08-00

多向运动混合机

GDH-600

5-04-00

压片机

ZPY124

5-11-00

高效包衣机

BGB-75B

5-12-00

铝塑泡罩包装机

DPT-130R

5-14-00

七、工艺流程生产工艺流程：

八、********片同步验证

8.1验证前的检查

检查的项目

检查情况

检查部门

检查人

日期

所有的原辅料、包装材料均经过检验并有检验合格报告单。

符合规定

QR部

***

工艺用水、压缩空气符合使用要求

符合规定

QR部

********

生产所用的设备均经过验证，且验证结果符合规定。

符合规定

QR部

********

生产用的计量器具，测试用的分析仪器、仪表均经过检定，并在有效期内。

符合规定

QR部

********

所涉及的分析方法为国家法定的方法或已通过验证。

符合规定

QR部

********

生产环境达到GMP的要求。

符合规定

QR部

********

8.2验证批次及批量

批次

验证批号

验证规模

生产日期

100301

1万片

100302

1万片

100303

1万片

8.3********片提取工艺的验证

8.3.1虎杖、大黄、当归等三味药材的提取工艺验证

8.3.1.1验证目的

按照工艺要求操作，验证工艺是否有重复性。

8.3.1.2制备工艺及验证方法

8.3.1.3取样方法

合并得到提取液后，每批取30g进行含量测定。

取样情况

批号

样品编号

取样量（ml）

取样人

取样日期

备注

8.3.1.4验收标准

①相对密度1.25～1.28（60℃测）；②浓缩液含量≥；③浓缩液芍药苷转移率≥。

8.3.1.5验证结果含量

项目

工艺参数

验收标准

检查记录

100301

100302

100303

生产日期

投料量

11（Kg）

**（Kg）

第一次加入10

倍量60%乙醇

浸泡0.5小时

第一次回流1.5h

第二次加入8

倍量60%乙醇

53.36L

第二次回流1.0h

1.0h

二次提取药液的总量

虎杖苷含量

大黄素含量

大黄素甲醚含量

结论

8.3.2虎杖等三味药材的提取液浓缩工艺验证

8.3.2.1验证目的

按照工艺要求操作，验证工艺是否有重复性。

8.3.2.2工艺制备及验证方法

将提取液抽入真空浓缩器中，用真空进行浓缩，回收乙醇，浓缩至相对密度为1.25～1.28（60℃测）时停止浓缩。

注意控制浓缩的温度在80℃以内，浓缩真空压力保持在-0.06MpR以上。

重复三批。

8.3.2.3取样方法

每批浓缩后，取浓缩液30g进行含量测定。

取样情况

批号

样品编号

取样量（ml）

取样人

取样日期

备注

8.3.2.4验收标准

①相对密度1.25～1.28（60℃测）；②浓缩液含量≥；③浓缩液芍药苷转移率≥。

8.3.2.5验证结果含量

项目

工艺参数

验收标准

检查记录

100301

100302

100303

生产日期

浓缩温度

≤80℃

真空度

≤-0.06MpR

相对密度（60℃）

1.25～1.28

浓缩液重量

虎杖苷含量

大黄素含量

大黄素甲醚含量

结论

8.3.3金银花、玄参、黄芪、甘草等四味药材的提取工艺验证

8.3.3.1验证目的

按照工艺要求操作，验证工艺是否有重复性。

8.3.3.2工艺制备及验证方法

取金银花、玄参、黄芪、甘草四味药加水浸泡0.5小时，煎煮3次，第一次加10倍量水2小时，第二、三次各加8倍量水1.5小时，合并煎液。

重复三批。

项目

工艺参数

验收标准

检查记录

100301

100302

100303

生产日期

投料量

金银花（Kg）

2.50

玄参（Kg）

2.50

黄芪（Kg）

3.33

甘草（Kg）

1.67

第一次加入10倍量水

100.00L

浸泡0.5小时

0.5h

第一次煎煮2.0小时

2.0h

第二次加入8倍量水

80.00L

第二次煎煮1.5小时

1.5h

第三次加入8倍量水

80.00L

第三次煎煮1.5小时

1.5h

三次提取药液的总量

黄芪甲苷含量

结论

8.3.3.3取样方法

每批浓缩后，取浓缩液30g进行含量测定。

取样情况

批号

样品编号

取样量（ml）

取样人

取样日期

备注

8.3.3.4验收标准

①相对密度1.25～1.28（60℃测）；②浓缩液含量≥；

③浓缩液转移率≥。

8.3.3.5验证结果含量

项目

工艺参数

验收标准

检查记录

100301

100302

100303

生产日期

投料量

**（Kg）

2.50

**（Kg）

2.50

***（Kg）

3.33

***（Kg）

1.67

第一次加入10倍量水

100.00L

浸泡0.5小时

0.5h

第一次煎煮2.0小时

2.0h

第二次加入8倍量水

80.00L

第二次煎煮1.5小时

1.5h

第三次加入8倍量水

80.00L

第三次煎煮1.5小时

1.5h

三次提取药液的总量

黄芪甲苷含量

结论

8.3.4金银花等四味药材的提取液浓缩工艺验证

8.3.4.1验证目的

按照工艺要求操作，验证工艺是否有重复性。

8.3.4.2工艺制备及验证方法

将提取液抽入真空浓缩器中，用真空进行浓缩，浓缩至相对密度为***60℃测）时停止浓缩。

注意控制浓缩的温度在80℃以内，浓缩真空压力保持在-0.06MpR以上。

重复三批。

8.3.4.3取样方法

每批浓缩后，取浓缩液30g进行含量测定。

取样情况

批号

样品编号

取样量（ml）

取样人

取样日期

备注

8.3.4.4验收标准

①相对密度1.18～1.22（60℃测）；②浓缩液含量≥；

③浓缩液转移率≥。

8.4.5验证结果

项目

工艺参数

验收标准

检查记录

100301

100302

100303

生产日期

浓缩温度

≤80℃

真空度

≤-0.06MpR

相对密度（60℃）

1.25～1.28

浓缩液重量

黄芪甲苷含量

结论

8.3.5*****等四味药材的浓缩液醇沉工艺验证

8.3.5.1验证目的

按照工艺要求操作，验证工艺是否有重复性。

8.3.5.2验证的方法

8.3.5.3取样方法

醇沉后取每批醇沉滤液各30ml进行含量测定；醇沉液浓缩后，取每批浓缩液30ml进行含量测定。

醇沉液取样情况

批号

样品编号

取样量（ml）

取样人

取样日期

备注

浓缩液液取样情况

批号

样品编号

取样量（ml）

取样人

取样日期

备注

8.3.5.4验收标准

①相对密度为1.07±0.02（60℃测）；②清膏含量≥0.14%；③清膏芍药苷转移率≥55%

8.3.5.5验证结果

项目

工艺参数

验收标准

检查记录

100301

100302

100303

生产日期

加入95%乙醇数量

含醇量达60%

60%

醇沉时间

24h

醇沉液含量

浓缩温度

＜80℃

浓缩液密度（60℃）

1.25～1.28（60℃）

浓缩液重量

结论

8.3.5********片浓缩液真空干燥工艺验证

8.3.5.1验证目的

按照工艺要求操作，验证工艺是否有重复性。

8.3.5.2验证的方法

将水提浓缩液与醇提浓缩液合并，转入真空干燥器中，于60～70℃真空干燥（-0.08MPR）成干膏。

重复三批。

8.3.5.3取样方法

干燥后，每批取干膏10g进行总黄酮含量测定，检测方法：

？

。

批号

样品编号

取样量（ml）

取样人

取样日期

备注

100301

100302

100303

8.3.5.4验收标准

①相对密度为1.07±0.02（60℃测）；②清膏含量≥0.14%；③清膏芍药苷转移率≥55%

8.3.5.5验证结果

项目

工艺参数

验收标准

检查记录

100301

100302

100303

生产日期

干燥温度

60～70℃

真空度

≤-0.08MPR

干膏重量

总黄酮含量

结论

8.4********片制剂工艺的验证

8.4.1粉碎过筛工艺参数验证

8.4.1.1设备生产能力：

100～200kg/h；成品粒度：

80～120目。

8.4.1.2目的：

增加原料药比表面积，便于各成分混合均匀。

8.4.1.3使用设备：

万能粉碎机组（设备编号：

5-01-00）、振荡筛（设备编号：

5-02-00）。

8.4.1.4制备工艺：

将********片干膏与白矾混合粉碎过100目筛。

8.4.1.5验证方法：

待粉碎过筛完成后，取50g样品用100目标准筛检查通过率，并计算本品粉碎过筛平衡率。

批号

样品编号

取样量（g）

取样人

取样日期

备注

100301

********

100302

********

100303

********

8.4.1.6验收标准：

①100目筛通过率≥95.0%；

②物料平衡率限度为：

98.0%～102.0%。

8.4.1.7验证结果

批号

100目筛通过率（%）

粉碎前物料

重量（kg）

粉碎后物料

重量（kg）

废料重量（kg）

平衡率（%）

100301

100302

100303

8.4.1.8结论：

按此工艺进行粉碎过筛，********片干膏100目标准筛的通过率大于95.0%，其平衡率亦在限度范围内，符合要求。

8.4.2制粒工序参数验证

8.4.2.1设备生产能力：

10～60kg；制粒度：

10～80目。

8.4.2.2目的：

主要考察在混合过程中，预混合搅拌档位及混合时间对混合均匀性的影响。

8.4.2.3使用设备：

湿法混合制粒机（设备编号：

5-05-00）、摇摆式颗粒机（设备编号：

5-16-00）。

8.5.4制备工艺：

将淀粉、乳糖与干膏白矾混合粉置湿法混合制粒机中，低档预混合，加入1.5%聚维酮K30的95%乙醇溶液制软材，16目筛制粒。

8.5.5验证方法：

在大生产经验中，通常使用低档位的转速对粉末进行混合，现分别在低档位的转速不同混合时间的上、中、下三个取样点分别取样5g，测定总黄酮含量。

检测方法：

？

批号

混合时间点

样品编号

取样量（g）

取样人

取样日期

100301

60秒

********

90秒

********

120秒

********

100302

60秒

R10

********

R11

********

R12

********

90秒

R13

********

R14

********

R15

********

120秒

R16

********

R17

********

R18

********

100303

60秒

R19

********

R20

********

R21

********

90秒

R22

********

R23

********

R24

********

120秒

R25

********

R26

********

R27

********

8.5.6验收标准：

①含量限度为9.5%～10.5%；②含量RSD＜2%。

8.5.7验证结果

批号

混合时间

关键工艺参数描述

关键参数

限度

样品编号及测定结果

RSD（%）

100301

60秒

含量

9.5%～10.5%

90秒

120秒

100302

60秒

含量

9.5%～10.5%

R10

R11

R12

90秒

R13

R14

R15

120秒

R16

R17

R18

100303

60秒

含量

9.5%～10.5%

R19

R20

R21

90秒

R22

R23

R24

120秒

R25

R26

R27

8.5.8结论：

本品粉末在低档位，混合时间为90秒时，物料已能混合均匀，故确定预混合的时间为90秒。

8.6干燥工艺参数验证

8.6.1目的：

主要考察不同干燥时间对药物颗粒水分的影响。

8.6.2使用设备：

热风循环烘箱（设备编号：

5-07-00）。

8.6.3制备工艺：

湿颗粒放入烘盘内，均匀平铺，厚度不超过1.5cm，50～55℃鼓风干燥约4小时。

8.6.4验证方法：

分别于干燥时间4小时的前后设置取样时间点（3小时20分、3小时40分钟、4小时、4小时20分钟），每个时间点于上、中、下取样点各取2g，混合为一个样，测定其水分。

水分采用水分快速测定仪进行测定，具体操作方法参照水分快速测定仪SOP。

批号

取样时间

样品编号

取样量（g）

取样人

取样日期

100301

3小时20分

********

3小时40分

********

4小时

********

4小时20分

********

100302

3小时20分

********

3小时40分

********

4小时

********

4小时20分

********

100303

3小时20分

********

3小时40分

S10

********

4小时

S11

********

4小时20分

S12

********

8.6.5验收标准：

水分限度为≤5.0%。

8.6.6验证结果

批号

关键工艺参数描述

关键参数

限度

100301

干燥温度

50～55℃

干燥时间

4小时

3小时20分

3小时40分

4小时

4小时20分

水分（%）

≤5.0

100302

干燥温度

50～55℃

干燥时间

4小时

3小时20分

3小时40分

4小时

4小时20分

水分（%）

≤5.0

100303

S10

S11

S12

干燥温度

50～55℃

干燥时间

4小时

3小时20分

3小时40分

4小时

4小时20分

水分（%）

≤5.0

8.6.7结论：

当在干燥温度40～50℃时，我们考察了不同的干燥时间。

结果表明，当干燥时间为3小时20分时，水分超出了标准规定范围；随着干燥时间的延长，当干燥3小时40分时，水分能够达到标准规定范围。

根据生产经验，我们确定本品在干燥温度40～50℃时，干燥时间为4小时。

8.7整粒工序

8.7.1设备生产能力：

150～300kg/h；成粒范围：

10～80目。

8.7.2使用设备：

快速整粒机（设备编号：

5-08-00）。

8.7.3制备工艺：

将干燥颗粒置于快速整粒机中通过20目筛网进行整粒，得到大小均一的颗粒。

8.7.4验证方法：

整粒完毕后，每批取2份样，各50g，进行筛目分析。

批号

样品编号

取样量（g）

取样人

取样日期

备注

100301

********

100302

********

100303

********

8.7.5验收标准：

整粒后标准筛网通过率：

60目筛通过率≤10.0%，10目筛未通过率≤2.0%。

8.7.6验证结果

批号

关键工艺参数描述

关键参数限度

100301

筛目分析

60目筛通过率≤10.0%

10目筛未通过率≤2.0%

100302

筛目分析

关键参数限度

60目筛通过率≤10.0%

10目筛未通过率≤2.0%

100303

筛目分析

关键参数限度

60目筛通过率≤10.0%

10目筛未通过率≤2.0%

8.7.7结论：

20目筛的筛网整粒能满足工艺的要求。

8.8总混工艺参数验证

8.8.1设备最大容量：

600L。

8.8.2目的：

主要考察总混时间，确定最佳参数。

8.8.3使用设备：

多向运动混合机（设备编号：

5-16-00）。

8.8.4制备工艺：

将整粒后的颗粒置于多向运动混合机中，混匀。

8.8.5验证方法：

设定10分钟、15分钟、20分钟不同的混合时间，分别于各混合时间点在上、中、下位置各取一份样（因混合机体积较大，我们采取放料的方式取样，首先在放料口取样一份，再待物料放出二分之一时取样一份，最后待物料放出后取样一份；然后再将物料倒入总混机中进行下一个时间的混合），每份取样55g，其中5g用于检测含量，剩余的样品每个时间段混合在一起测定休止角，测完休止角的颗粒重新放回总混机内。

休止角测定方法：

用固定滤斗法。

将三个漏斗串联并固定于水平放置的坐标纸上，使漏斗下口距坐标纸的距离为H，小心将待测样品粉粒倒入漏斗中，直到漏斗下形成的圆锥体的尖端接触漏斗的出口为止

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