片剂验证方案doc.docx

1、片剂验证方案doc*片工艺验证方案起草人： 日期： 审核人： 日期： 日期： 批准人： 日期： 验 证 目 录一、概述 二、目的三、范围四、验证人员五、拟定工艺六、主要设备七、生产工艺流程图八、工艺验证指标和验证合格标准8.1验证前的检查8.2工艺参数限度8.3*片提取工艺的验证8.4*片制剂工艺的验证九、再验证十、结论与建议十一、最终批准一、概述*片为我公司申报的一个新产品，对生产工艺过程进行验证是十分重要的。为保证产品质量的均一性和有效性，在产品开发阶段筛选出合理的处方和工艺，然后进行工艺验证，并通过稳定性试验获得必要的技术数据，以确认工艺处方的可靠性和重现性。根据验证计划的要求，现通过采

2、用收集原辅料检验结果、关键工序取样分析结果、中间体及成品质量检验结果；对生产、技术、质量部门的生产、技术档案等进行审查；同时对*片三批生产进行了同步验证，来考查工艺的稳定性。二、目的 详细描述产品工艺验证步骤和要求，确保设定工艺在现有设备条件下能够生产出质量稳定、符合质量标准的产品。三、范围 此次验证包括三个批次*片，每批1万片，三批产品批量相同，采用主要设备见附表。按照药品生产质量管理规范要求提供验证用的三批产品批生产记录，并按取样计划进行取样、监测，按经验证的质量标准、分析方法进行测定。根据实际情况对相关参数进行确认和必要的调整。四、验证小组人员及职责部门姓名职责范围五、拟定工艺5.1生产

3、处方 5.2工艺简介六、主要生产设备设备名称设备型号设备编号多功能提取罐YQZW0.57-19-00单效浓缩器RZP-单效7-20-00醇沉罐500L7-21-00万能粉碎机组30B5-01-00高速混合制粒机GSL-2005-05-01摇摆式颗粒机YK-1605-16-00热风循环烘箱GMP-5-07-00快速整粒机GKZ-160-5-08-00多向运动混合机GDH-6005-04-00压片机ZPY1245-11-00高效包衣机BGB-75B5-12-00铝塑泡罩包装机DPT-130R5-14-00七、工艺流程生产工艺流程：八、*片同步验证8.1验证前的检查检 查 的 项 目检查情况检查部门

4、检查人日期所有的原辅料、包装材料均经过检验并有检验合格报告单。符合规定QR部*工艺用水、压缩空气符合使用要求符合规定QR部*生产所用的设备均经过验证，且验证结果符合规定。符合规定QR部*生产用的计量器具，测试用的分析仪器、仪表均经过检定，并在有效期内。符合规定QR部*所涉及的分析方法为国家法定的方法或已通过验证。符合规定QR部*生产环境达到GMP的要求。符合规定QR部*8.2验证批次及批量批次验证批号验证规模生产日期11003011万片21003021万片31003031万片8.3*片提取工艺的验证8.3.1虎杖、大黄、当归等三味药材的提取工艺验证8.3.1.1验证目的按照工艺要求操作，验证工

5、艺是否有重复性。8.3.1.2制备工艺及验证方法8.3.1.3取样方法合并得到提取液后，每批取30g进行含量测定。取样情况批号样品编号取样量（ml)取样人取样日期备注A130A230A3308.3.1.4验收标准相对密度1.251.28（60测）；浓缩液含量；浓缩液芍药苷转移率。8.3.1.5验证结果含量 项目工艺参数验收标准检查记录100301100302100303生产日期/投料量11(Kg)*(Kg)*(Kg)第一次加入10倍量60%乙醇浸泡0.5小时第一次回流1.5 h第二次加入8倍量60%乙醇53.36L第二次回流1.0 h1.0 h二次提取药液的总量/虎杖苷含量大黄素含量大黄素甲醚

6、含量结 论8.3.2虎杖等三味药材的提取液浓缩工艺验证8.3.2.1验证目的按照工艺要求操作，验证工艺是否有重复性。8.3.2.2工艺制备及验证方法将提取液抽入真空浓缩器中，用真空进行浓缩，回收乙醇，浓缩至相对密度为1.251.28（60测）时停止浓缩。注意控制浓缩的温度在80以内，浓缩真空压力保持在-0.06MpR以上。重复三批。8.3.2.3取样方法每批浓缩后，取浓缩液30g进行含量测定。取样情况批号样品编号取样量（ml)取样人取样日期备注B130B230B3308.3.2.4验收标准相对密度1.251.28（60测）；浓缩液含量；浓缩液芍药苷转移率。8.3.2.5验证结果含量 项目工艺参

7、数验收标准检查记录100301100302100303生产日期/浓缩温度80真空度-0.06MpR相对密度（60）1.251.28浓缩液重量/虎杖苷含量大黄素含量大黄素甲醚含量结 论8.3.3金银花、玄参、黄芪、甘草等四味药材的提取工艺验证8.3.3.1验证目的按照工艺要求操作，验证工艺是否有重复性。8.3.3.2工艺制备及验证方法取金银花、玄参、黄芪、甘草四味药加水浸泡0.5小时，煎煮3次，第一次加10倍量水2小时，第二、三次各加8倍量水1.5小时，合并煎液。重复三批。 项目工艺参数验收标准检查记录100301100302100303生产日期/投料量金银花(Kg)2.50玄参(Kg)2.50

8、黄芪(Kg)3.33甘草(Kg)1.67第一次加入10倍量水100.00L浸泡0.5小时0.5h第一次煎煮2.0小时2.0 h第二次加入8倍量水80.00L第二次煎煮1.5小时1.5 h第三次加入8倍量水80.00L第三次煎煮1.5小时1.5 h三次提取药液的总量/黄芪甲苷含量结 论8.3.3.3取样方法每批浓缩后，取浓缩液30g进行含量测定。取样情况批号样品编号取样量（ml)取样人取样日期备注C130C230C3308.3.3.4验收标准相对密度1.251.28（60测）；浓缩液含量；浓缩液转移率。8.3.3.5验证结果含量 项目工艺参数验收标准检查记录100301100302100303生

9、产日期/投料量*(Kg)2.50*(Kg)2.50*(Kg)3.33*(Kg)1.67第一次加入10倍量水100.00L浸泡0.5小时0.5h第一次煎煮2.0小时2.0 h第二次加入8倍量水80.00L第二次煎煮1.5小时1.5 h第三次加入8倍量水80.00L第三次煎煮1.5小时1.5 h三次提取药液的总量/黄芪甲苷含量结 论8.3.4金银花等四味药材的提取液浓缩工艺验证8.3.4.1验证目的按照工艺要求操作，验证工艺是否有重复性。8.3.4.2工艺制备及验证方法将提取液抽入真空浓缩器中，用真空进行浓缩，浓缩至相对密度为*60测）时停止浓缩。注意控制浓缩的温度在80以内，浓缩真空压力保持在-

10、0.06MpR以上。重复三批。8.3.4.3取样方法每批浓缩后，取浓缩液30g进行含量测定。取样情况批号样品编号取样量（ml)取样人取样日期备注D130D230D3308.3.4.4验收标准相对密度1.181.22（60测）；浓缩液含量；浓缩液转移率。8.4.5验证结果 项目工艺参数验收标准检查记录100301100302100303生产日期/浓缩温度80真空度-0.06MpR相对密度（60）1.251.28浓缩液重量/黄芪甲苷含量结 论8.3.5*等四味药材的浓缩液醇沉工艺验证8.3.5.1验证目的按照工艺要求操作，验证工艺是否有重复性。8.3.5.2验证的方法*8.3.5.3取样方法醇沉后

11、取每批醇沉滤液各30 ml进行含量测定；醇沉液浓缩后，取每批浓缩液30 ml进行含量测定。醇沉液取样情况批号样品编号取样量（ml)取样人取样日期备注E130E230E330浓缩液液取样情况批号样品编号取样量（ml)取样人取样日期备注F130F230F3308.3.5.4 验收标准相对密度为1.070.02（60测）；清膏含量0.14%；清膏芍药苷转移率55%8.3.5.5验证结果 项目工艺参数验收标准检查记录100301100302100303生产日期/加入95%乙醇数量/含醇量达60%60%醇沉时间24h醇沉液含量浓缩温度80浓缩液密度 (60)1.251.28 (60)浓缩液重量/结 论8

12、.3.5*片浓缩液真空干燥工艺验证8.3.5.1验证目的按照工艺要求操作，验证工艺是否有重复性。8.3.5.2验证的方法将水提浓缩液与醇提浓缩液合并，转入真空干燥器中，于6070真空干燥（-0.08MPR）成干膏。重复三批。8.3.5.3取样方法干燥后，每批取干膏10g进行总黄酮含量测定，检测方法：？。批号样品编号取样量（ml)取样人取样日期备注100301G130100302G230100303G3308.3.5.4 验收标准相对密度为1.070.02（60测）；清膏含量0.14%；清膏芍药苷转移率55%8.3.5.5验证结果 项目工艺参数验收标准检查记录100301100302100303

13、生产日期/干燥温度6070真空度-0.08MPR干膏重量/总黄酮含量结 论8.4*片制剂工艺的验证8.4.1粉碎过筛工艺参数验证8.4.1.1设备生产能力：100200kg/h；成品粒度：80120目。8.4.1.2 目的：增加原料药比表面积，便于各成分混合均匀。8.4.1.3使用设备：万能粉碎机组（设备编号：5-01-00）、振荡筛（设备编号：5-02-00）。8.4.1.4 制备工艺：将*片干膏与白矾混合粉碎过100目筛。8.4.1.5 验证方法：待粉碎过筛完成后，取50g样品用100目标准筛检查通过率，并计算本品粉碎过筛平衡率。批号样品编号取样量(g)取样人取样日期备注100301H15

14、0*100302H250*100303H350*8.4.1.6 验收标准：100目筛通过率95.0%；物料平衡率限度为：98.0%102.0%。8.4.1.7 验证结果批号100目筛通过率(%)粉碎前物料重量(kg)粉碎后物料重量(kg)废料重量(kg)平衡率(%)1003011003021003038.4.1.8 结论：按此工艺进行粉碎过筛，*片干膏100目标准筛的通过率大于95.0%，其平衡率亦在限度范围内，符合要求。8.4.2 制粒工序参数验证8.4.2.1 设备生产能力：1060kg；制粒度：1080目。8.4.2.2目的：主要考察在混合过程中，预混合搅拌档位及混合时间对混合均匀性的影

15、响。8.4.2.3 使用设备：湿法混合制粒机（设备编号：5-05-00）、摇摆式颗粒机（设备编号：5-16-00）。8.5.4 制备工艺：将淀粉、乳糖与干膏白矾混合粉置湿法混合制粒机中，低档预混合，加入1.5%聚维酮K30的95%乙醇溶液制软材，16目筛制粒。8.5.5 验证方法：在大生产经验中，通常使用低档位的转速对粉末进行混合，现分别在低档位的转速不同混合时间的上、中、下三个取样点分别取样5g，测定总黄酮含量。检测方法：？批号混合时间点样品编号取样量(g)取样人取样日期10030160秒R15*R25*R35*90秒R45*R55*R65*120秒R75*R85*R95*10030260秒

16、R105*R115*R125*90秒R135*R145*R155*120秒R165*R175*R185*10030360秒R195*R205*R215*90秒R225*R235*R245*120秒R255*R265*R275*8.5.6 验收标准：含量限度为9.5%10.5%；含量RSD2%。8.5.7 验证结果批号混合时间关键工艺参数描述关键参数限度样品编号及测定结果RSD(%)10030160秒含量9.5%10.5%R1R2R390秒R4R5R6120秒R7R8R910030260秒含量9.5%10.5%R10R11R1290秒R13R14R15120秒R16R17R1810030360秒

17、含量9.5%10.5%R19R20R2190秒R22R23R24120秒R25R26R278.5.8 结论：本品粉末在低档位，混合时间为90秒时，物料已能混合均匀，故确定预混合的时间为90秒。8.6 干燥工艺参数验证8.6.1 目的：主要考察不同干燥时间对药物颗粒水分的影响。8.6.2 使用设备：热风循环烘箱（设备编号：5-07-00）。8.6.3 制备工艺：湿颗粒放入烘盘内，均匀平铺，厚度不超过1.5cm，5055鼓风干燥约4小时。8.6.4 验证方法：分别于干燥时间4小时的前后设置取样时间点（3小时20分、3小时40分钟、4小时、4小时20分钟），每个时间点于上、中、下取样点各取2g，混合

18、为一个样，测定其水分。水分采用水分快速测定仪进行测定，具体操作方法参照水分快速测定仪SOP。批号取样时间样品编号取样量(g)取样人取样日期1003013小时20分S16*3小时40分S26*4小时S36*4小时20分S46*1003023小时20分S56*3小时40分S66*4小时S76*4小时20分S86*1003033小时20分S96*3小时40分S106*4小时S116*4小时20分S126*8.6.5 验收标准：水分限度为5.0%。8.6.6 验证结果批号关键工艺参数描述关键参数限度S1S2S3S4100301干燥温度5055干燥时间4小时3小时20分3小时40分4小时4小时20分水分

19、(%)5.0100302S5S6S7S8干燥温度5055干燥时间4小时3小时20分3小时40分4小时4小时20分水分(%)5.0100303S9S10S11S12干燥温度5055干燥时间4小时3小时20分3小时40分4小时4小时20分水分(%)5.08.6.7 结论：当在干燥温度4050时，我们考察了不同的干燥时间。结果表明，当干燥时间为3小时20分时，水分超出了标准规定范围；随着干燥时间的延长，当干燥3小时40分时，水分能够达到标准规定范围。根据生产经验，我们确定本品在干燥温度4050时，干燥时间为4小时。8.7 整粒工序8.7.1 设备生产能力：150300kg/h；成粒范围：1080目。

20、8.7.2 使用设备：快速整粒机（设备编号：5-08-00）。8.7.3 制备工艺：将干燥颗粒置于快速整粒机中通过20目筛网进行整粒，得到大小均一的颗粒。8.7.4 验证方法：整粒完毕后，每批取2份样，各50g，进行筛目分析。批号样品编号取样量(g)取样人取样日期备注100301T150*T250*100302T350*T450*100303T550*T650*8.7.5 验收标准：整粒后标准筛网通过率：60目筛通过率10.0%，10目筛未通过率2.0%。8.7.6 验证结果批号关键工艺参数描述关键参数限度U1U2100301筛目分析60目筛通过率10.0%10目筛未通过率2.0%100302

21、筛目分析关键参数限度60目筛通过率10.0%10目筛未通过率2.0%100303筛目分析关键参数限度60目筛通过率10.0%10目筛未通过率2.0%8.7.7 结论：20目筛的筛网整粒能满足工艺的要求。8.8 总混工艺参数验证8.8.1 设备最大容量：600L。8.8.2 目的：主要考察总混时间，确定最佳参数。8.8.3 使用设备：多向运动混合机（设备编号：5-16-00）。8.8.4 制备工艺：将整粒后的颗粒置于多向运动混合机中，混匀。8.8.5 验证方法：设定10分钟、15分钟、20分钟不同的混合时间，分别于各混合时间点在上、中、下位置各取一份样（因混合机体积较大，我们采取放料的方式取样，首先在放料口取样一份，再待物料放出二分之一时取样一份，最后待物料放出后取样一份；然后再将物料倒入总混机中进行下一个时间的混合），每份取样55 g，其中5g用于检测含量，剩余的样品每个时间段混合在一起测定休止角，测完休止角的颗粒重新放回总混机内。休止角测定方法：用固定滤斗法。将三个漏斗串联并固定于水平放置的坐标纸上，使漏斗下口距坐标纸的距离为H，小心将待测样品粉粒倒入漏斗中，直到漏斗下形成的圆锥体的尖端接触漏斗的出口为止