药品不良反应报告和监测管理办法.docx

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药品不良反应报告和监测管理办法

药品不良反应报告和监测管理办法

淮安食品药品监管局朱从林

第一部分概念及基础知识

一、概念

二、药品不良反应历史背景

三、药品不良反应产生原因

四、药品不良反应的危害

五、药品不良反应报告与监测工作情况

第二部分《管理办法》条文释义

第三部分监测与报告

第一部分

概念及基础知识

一、有关ADR的概念

药品是用于预防、诊断、治疗疾病的特殊商品，是人们防病治病、调节生理功能、提高健康水平的重要武器，它与人们的生活水平、生命质量以及社会发展密切相关。

药品不良反应（Adverse

DrugReaction,ADR）定

义：

“是指合格药品在

正常用法用量下出现

的与用药目的无关的

或意外的有害反”。

（一）药品不良反应

合格药品（合法生产、

经营、储存，符合法定

质量标准）

正常使用（使用方法符合说明书）

一般剂量（常规剂量）

与治疗目的无关（非预期的疗效）

意外的有害反应（上市前未被发现）

假药

有下列情况之一的，为假药：

1、药品所含成分与国家药品标准规定的成份不符的；

2、以非药品冒充药品或者以其他种药品冒充此种药品的

有下列情形之一的药品，按假药论处:

1、国务院药品监督管理部门规定禁止使用的；

2、依照本法必须准备而未经批准生产、进口、或者依照

本法必须检验而未经检验即销售的；

3、变质的；

4、被污染的；

5、使用依照本法必须取得批准文号的原料药生产的；

6、所标明的适应症或者功能主治超过规定范围的。

“齐二药”事件（二甘醇）：

假药

2006年4月底，广州中山三院传染病科先后出现6例急性肾功能衰竭，高度怀疑与亮菌甲素有关。

5月11日，黑龙江省药检所检所报告，该批号10ml、2ml品种未检出丙二醇，而含有相应浓度的二甘醇。

劣药

定义：

药品成分含量不符合国家药品标准

有下列情况之一的药品，按劣药论处：

⑴未标明有效期或者更改有效期的；

⑵不注明或者更改生产批号的；

⑶超过有效期的；

⑷直接接触药品的包装材料和容器未经批注的；

⑸擅自添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂及辅料

⑹其他不符合药品标准规定的。

2006年“欣弗”事件：

劣药

7月22，青海省局获知相关病例:

高热，寒战，恶心，呕吐，腹痛，

腹泻，低血压，肝肾功能损害，口

周疱疹等；

8月15日，国家局通报了调查结

果：

安徽华源违反规定生产，未按

批准的工艺参数灭菌，是导致这起

不良事件的主要原因。

因使用“欣弗”致命儿童

“欣弗”事件和“齐二药”事件实际上不是ADR的工作范畴，但两件事件均通过ADR监测工作发现。

开展ADR工作不但能够发现上市前由于实验局限性而未发现的药品安全性因素。

还能够发现药品质量等方面的问题。

企业可通过ADR工作对企业内部的质量进行控制。

另外，ADR工作也可以帮助企业及时发现类似的重大药品责任性安全性事件，使企业主动采取必要的措施，尽可能的挽回对公众的伤害，同时也降低企业自身的损失。

药品不良反应主要包括：

1、副作用

2、毒性作用

3、后遗效应

4、变态反应

5、继发反应

6、特异质反应

7、药物依赖性

8、三致（致癌、致突变、致畸）

ADR——副作用

副作用：

阿托品作为麻醉前给药抑制腺体分泌，则术后肠胀气，尿潴留为副作用，而当阿托品用于解除胆道痉挛时，心悸、口干成为副作用。

ADR——毒性作用

毒性作用：

一般是药理作用的增强，如氨基糖苷类抗生素链霉素、庆大霉素等具有的耳毒性过度作用（excessiveeffect）。

毒性作用——药物性耳聋

90年代统计，我国由于药物致聋、致哑儿童达180余万人。

其中药物致耳聋者占60%，约100万人，并每年以2－4万递增。

原因主要是抗生素致聋，氨基糖甙类（包括庆大霉素，卡那霉素等）占80%。

过氨基甙类抗生素

耳聋

“千手观音”21位演员中18人因药致聋

药物性耳聋

增长

2-4万人/年

1990年的一项统计表明在我国的180万聋哑儿童中有60%，约100万人是由于用药导致的

主要是抗生素致聋，其中氨基糖苷类抗生素（常见药品有链霉素、卡那霉素、庆大霉素、丁胺卡那霉素等等）占80％

还在以每年2～4万人的速

度递增

蝮蛇抗栓酶致出血

环丙沙星致光敏性皮炎

环丙沙星致皮下出血

蝮蛇抗栓酶致出血

环丙沙星和诺氟沙星致过敏性紫癜

ADR——后遗效应

后遗效应：

是指停药后血药浓度已降至最低有效浓度以下时残存的生物效应。

遗留时间可长可短、危害轻重不一。

例如:

如服用巴比妥类催眠药后次晨的宿醉现象

ADR——变态反应

变态反应：

这种反应的发生与药品剂量无关或关系甚少，治疗量或极小量都可发生。

临床主要表现为皮疹、血管神经性水肿、过敏性休克、血清病综合征、哮喘等。

ADR——继发反应

继发反应：

如长期服用广谱抗生素导致许多敏感菌株抑制，以至于一些不敏感的细菌如耐药性葡萄球菌及白色念球菌等大量繁殖，引起葡萄球菌伪膜性肠炎或白色念珠菌病

等继发感染，也称二重感染。

ADR——特异质反应

特异质反应：

该反应和遗传性因素有关。

如有些人肝细胞内缺乏乙酰化酶服用异烟肼等药品后容易出现多发性神经炎；有些人红细胞膜内的葡萄糖-6-磷酸脱氢酶有缺陷，服用某些药品如伯氨喹，容易出现溶血反应。

ADR——药物依赖性

药物依赖性：

药物依赖性是反复地（周期性或连续性）用药所引起的人体心理上或生理上或兼有两者的对药物的依赖状态，表现出一种强迫性的要连续

或定期用药的行为和其它反应。

精神依赖性：

凡能引起令人愉快意识状态的任何药物即可引起精神依赖性，精神依赖者为得到欣快感而不得不定期或连续使用某种药物。

身体倚赖性：

用药者反复应用某种药物造成一种适应状态，停药后产生戒断症状，使人非常痛苦，甚至危及生命。

阿片类和催眠镇静药在反复用药过程中，先产生精神依赖性，后产生身体依赖性

ADR——致癌作用

致癌作用：

化学药物诱发恶性肿瘤的作用。

人类恶性肿瘤80-85%为化学物质所致。

ADR——至突变作用

致突变：

指引起遗传物质DNA的损伤性变化。

为实验结论，可能致畸、致癌作用的原因，只有参考价值。

ADR——致畸作用

致畸作用：

指药物影响胚胎发育而形成畸胎的作用。

畸胎有一定的自然发生率，因果判断困难，只能估计危险度。

海豹样畸形（phocomelia）

沙利度胺

（Inthe1960s）

沙利度胺灾难

（thalidomidedisaster）

沙利度胺事件：

反应停（沙利度胺）最早于1956年在原西德上市，主要治疗妊娠呕吐反应，临床疗效明显，因此迅速流行于欧洲、亚洲（以日本为主）、北美、拉丁美洲的17个国家，美国由于种种原因并未批准该药在美国上市，只有少数患者从国外自己购买了少量药品。

到1960年左右，上述国家突然发现许多新生儿的上肢、下肢特别短小，甚至没有臂部和腿部，手脚直接连在身体上，其形状酷似“海豹”部分新生儿还伴有心脏和消化道畸形、多发性神经炎等。

大量的流行病学调查和大量的动物实验证明这种“海豹肢畸形”是由于患儿的母亲在妊娠期间服用沙利度胺所引起。

“海豹肢畸形”患儿在日本大约有1000名，在西德大约有8000名！

全世界超过1万人！

这就是著名的“沙利度胺不良反应事件”。

此后，世界各国陆续开展药品不良反应监测工作。

沙利度胺事件

被称为20世纪最大的药物

灾难！

沙利度胺事件

沙利度胺在西德上市

能有效地改善妊娠呕吐反应

上述国家突然发现许多新生儿的上肢、下肢特别短小，甚至没有臂部和腿部，手脚直接连在身体上，其形状酷似“海豹”

1961

1960

迅速流行于欧洲、亚洲（以日本为主）、北美、拉丁美洲的17个国家

沙利度胺被禁用

2.受害人数：

全世界受害者超过1万人,“海豹肢畸形”患儿在日本大约有1000名，在西德大约有8000名

1.调查结果：

经流行病学调查和动物实验证明这种“海豹肢畸形”是由于患儿的母亲在妊娠期间服用沙利度胺所引起

沙利度胺事件

ADR——首剂效应

首剂效应：

系指一些病人在初服某种药物时，由于肌体对药物作用尚未适应而引起不可耐受的强烈反应。

例如：

哌唑嗪等按常规剂量开始治疗常可致血压骤降。

ADR——停药综合症

停药综合征：

一些药物在长期应用后，机体对这些药物产生了适应性，若突然停药或减量过快易使机体的调节机能失调而发生功能紊乱，导致病情或临床症状上的一系列反跳，

回升现象和疾病加重等。

例如：

停用抗高血压药出现血压反跳以及心悸、出汗等症状

（二）药物不良事件

在药物治疗期间，发生在病人身上的任何不利的医学事件，但该事件并非一定与用药有因果关系。

（ADE,AdverseDrugEvent）

AEADEADR

时间上的相关性

用药期间

因果关系

药品不良事件是指药物治疗期间所发生的任何不利的医学事件，但该事件并非一定与用药有因果关系。

举例：

不合理用药导致的医学事件（）

用药错误如：

欣弗引发的药品不良事件

误用、差错等

药品不良反应

质量问题

不良事件

药品不良反应事件

药品不良事件与

药品不良反应的关系

新的药品不良反应是指：

药品说明书中未载明的不良反应。

（三）新的药品不良反应

（四）药品严重不良反应

药品严重不良反应是指因服用药品引起

以下损害情形之一的反应：

1、引起死亡；

2、致癌、致畸、致出生缺陷；

3、对生命有危险并能够导致人体永久的或显著

的伤残；

4、对器官功能产生永久损伤；

5、导致住院或住院时间延长。

特非那丁

鱼腥草注射液

由于药品上市前研究的局限性，使得一些意外的、未知的、发生率低的不良反应只有在上市后的大面积推广使用中才能显现

（五）群体不良反应/事件

是指在同一地区，同一时间段内，使用同一种药品对健康人群或特定人群进行预防、诊断、治疗过程中出现的多人药品不良反应/事件。

理解要点：

同一地区，同一时间段，同一药品（三同），多人发生不良反应／事件

药品不良反应分型

常用的分型方法：

根据药品不良反应与药理作用的关系，药品不良反应一般分为A、B、C三型。

A型：

由于药品的药理作用增强所致，其特点是可以预测，通常与剂量有关，停药或减量后症状减轻或消失，一般发生率高、死亡率低。

副作用、毒性反应、继发反应、后遗效应、首剂效应和撤药反应等均属此类。

B型药品不良反应：

指与药品本身药理作用无关的异常反应，特点是与使用剂量无关，一般难以预测，发生率低，死亡率高，而且时间关系明确。

过敏反应、特异质反应属于此类。

注射用青霉素钠-过敏性休克

C型：

指与药品本身药理作用无关的异常反应，一般在长期用药后出现，潜伏期较长，药品和ADR之间没有明确的时间关系，特点是发生率高，用药史复杂。

己烯雌酚-阴道腺癌

二、ADR报告与监测工作

历史背景

国外药害事件举例

1） 二硝基酚、三苯乙醇引起的白内障事件；上世纪30年代，一些西方国家应这两种药物导致白内障发病分别为100万和1000人；

2） 异丙基肾上腺素气雾剂事件；引起心率失常、心衰，死亡约3500人；

3） 氨基比林引起严重的白细胞减少症；1931～1934年间，仅美国就死亡1981人；

4）含汞药物引起中毒；英格兰、威尔士地区1929～1948年间，死亡585人；

国外药害事件举例

（5）氯碘羟喹引起亚急性脊髓视神经病（SMON）：

仅日本就有11007人受害，死亡1000多人70年代时有7297名受害者向日本32个地方法院、7个高等法院起诉，到1982年，有5249名患者获得1195亿日元的赔偿（现在约合人民币90亿元），由当时生产该产品的三个药厂分担；

（6）二碘二乙基锡引起中毒：

这个药品上市仅3个月，就引起中毒270人，死亡110人，平均每月死30多人。

国外药害事件举例

（7）1966～1969年间，美国波士顿妇科医院的医务人员发现8名青少年妇女患阴道腺癌。

通过流行病学调查，发现怀孕期间服用过己烯雌酚的母亲，所生女儿到青少年时期患此癌症的危险性比对照组的女儿大130倍。

医务人员在此基础上又扩大调查，在其它地方也证明了这种情况。

美国FDA此后禁止孕妇使用己烯雌酚，避免了类似癌症的重复发生。

国外药害事件举例

（8）沙利度安事件：

沙利度安于1956年首先在西德上市。

因它能有效地改善妊娠反应，迅速风行于欧、亚、澳、北美（不包括美国）、拉丁美洲等17个国家。

1961年以后，这些国家发现许多新生儿的上肢、下肢特别短，甚至没有臀部和退部，手和脚直接连在身体上，有的婴儿还有心脏和消化道畸形，多发神经炎等。

+经过长期流行病学调查研究和动物实验，证明“海豹肢畸形”是由于患儿母亲在妊娠服用沙利度安所致。

仅当时的西德就有6000—8000例，日本1000例。

另外多发神经炎1300例。

1961年“反应停”事件，轰动了世界，受到社会舆论的谴责，引起了医药界的广泛重视。

1962年世界卫生大会建议各国建立药品不良反应监测系统。

WHO于1968年制定了国际药品监测合作计划并设立了监测合作中心。

自60年代中期，不少国家制定并颁布了药品不良反应监测报告制度，成立了相应的机构。

发生在中国的药害情况

我国1990年的一项统计表明，在我国的180万聋哑儿童中有60%，约100万人是由于用药导致的。

并且还在以每年2～4万人的速度递增。

我国有5000多万残疾人，听力残疾约占1/3，有1000多万人。

有关部门调查，其中60-80%与药物有关。

本世纪50年代以来，许多医务人员在聋哑学校作过调查，发现这些年来，后天性聋哑患者中与药物有关的比例不断增加。

发生在中国的药害情况

有资料表明，近年来这个比例还有增加的趋势。

老的药物如链霉素等用量有所减少，但是有些新药也会引起耳聋。

现在结核病有卷土重来的势头，我国已有3.3亿人受结核菌的感染，有600多万人患有不同器官的结核病，氨基甙类抗生素仍是常用的抗结核药物。

根据WHO和其它国家调查的结果测算，我国每年有5000多万病人住院，其中至少250万人与ADR有关，50万人属于严重反应，这部分人中每年可引起19万多人死亡；病人入院发生轻重不等ADR的可达到500～1000万人次。

▲2004年湖北恩施州鹤峰县某乡495人（2-29岁）

▲表现：

跛行、八字腿、蛙行腿、难翘“二郎腿”、下蹲受限、皮肤凹陷

案例：

苯甲醇——臀肌挛缩

苯甲醇：

青毒素注射用溶媒臀肌挛缩：

臀肌挛缩症患儿的主要临床表现为：

步态异常，单侧臀肌挛缩呈跛行，双侧并列呈八字行，不能翘“二郎腿”。

站立时双下肢轻度外旋，不能完全并拢。

下蹲受限，双髋呈外展、外旋姿态。

双膝分开呈“蛙形腿”。

体检可见臀部注射部位皮肤凹陷或臀部正常外形消失。

臀肌萎缩可触及与臀大肌纤维走向一致的索状硬块，可移动或稍有压痛感。

髋关节屈曲，内收、内旋时束状带更加明显。

影响：

群众上访，造成一定社会影响。

1993年比利时学者首先发现2例女性患者，在服用含马兜铃酸成分的中草药减肥药----苗条丸后出现慢性肾功能衰竭。

其主要表现为进行性肾损害，病理组织学证实为肾间质纤维化。

1997年英国报道2例因治疗湿疹服用含关木通的中草药制剂引起肾功能衰竭。

至1998年已有100余人因服用含AA制剂的中草药产品而导致慢性肾损害，其中部分患者已接受肾移植。

案例：

马兜铃酸事件

案例：

龙胆泻肝丸----肾衰

龙胆泻

肝丸

关木通

马兜铃酸

死亡

换肾

透析

致癌

肾衰

肾功不全

马兜铃酸肾病

（不可逆肾损害）

长期以来，我国人民深受ADR的危害

据不完全统计，我国已有300多名银屑病患者服用乙双吗琳后发生急性白血病、肝癌、胃癌、膀胱癌、恶性淋巴瘤等，其中半数以上报告时已经死亡；此外还有许多人服用链霉素、卡那霉素、庆大霉素、酮康唑、壮骨关节丸、感冒通等药物后发生了后天性耳聋、间质性脑炎、中毒性肝炎、血尿等病症；咪唑类驱虫药引发的迟发性脑炎。

三、药物不良反应产生的

原因

药物不良反应发生的原因

由于药物种类多，给药途径不同，人的体质各异，因此药物不良反应发生的原因是很复杂的，归纳起来有以下四个方面，即药物方面、机体方面、给药方法及上市前临床试验局限性的影响。

（一）药物方面

药理作用：

长期用激素，出现类肾上腺皮质功能

亢进症

药物杂质：

如胶囊的染料常引起固定性药疹

药物的污染：

污染药可引起严重的ADR

药物的剂量：

用量过大发生中毒反应，甚至死亡

剂型的影响：

同种药物不同剂型吸收不同，引起反

应不同

药物质量问题：

不同厂家技术差别、药质不同、

反应不同

储存条件：

因贮存条件不当而引起药物变化、或产

生污染，均能引起不良反应

四环素牙

在四环素类药物不仅可以影响婴幼儿时期发育的恒牙牙色，而且孕妇若服用此类药物，还可以通过胎盘影响胎儿期发育的乳牙牙色。

许多儿童的龋齿与骨骼发育障碍均与四环素有关。

（二）机体方面

性别：

药物性皮炎男女比率为3﹕2

种族差别：

异丁苯酸在英国多发肝损伤，在日本

少见

年龄：

60岁以下发生ADR为6.3%，60岁以上者

为15.4%

个体差异：

巴比妥类药在催眠剂量时大多数人入

睡，但个别产生兴奋

病理状态：

肝、肾功能减退时，药物蓄积中毒的多

血型：

口服避孕药引起血栓症A型较O型高

营养状态：

叶酸缺乏者，硫喷妥钠麻醉作用增强。

★病理状态：

可影响药效学及药动学过程胃肠道疾病：

影响口服药物吸收心血管疾病：

影响药物吸收、分布、代谢及排泄肝脏损害：

影响药物代谢消除肾功能损害：

影响药物排泄

（三）给药方法

1、误用、滥用配伍不当，滥用发生不良反应

2、给药途径口服药引起消化道反应

3、用药持续时间长期用药易造成药物蓄积中毒

5、减药或停药激素停药发生的反跳现象。

6、药物相互作用

联合药品种越多不良反应发生率越高

并用药种类

ADR发生率

5种

4.2%

6～10种

7.4%

11～15种

24.2%

16～20种

40%

21种以上

45%

用药种类与ADR发生率

（四）临床试验的局限性

观察对象样本量有限：

Ⅰ期临床20～30例，Ⅱ期临床100

对Ⅲ期临床300例以上。

观察时间短：

上市前药品临床试验过程一般较短，观察期相

应较短。

病种单一：

用药条件控制较严，有心肝肾功能异常、妊娠、

精神异常、造血系统异常的患者不参加试验。

试验对象年龄范围窄：

多数情况下排除老人、孕妇和儿童

罕见的不良反应、迟发反应和发生在某些特殊

人群的不良反应难以发现，需要开展药物上市后监

测

比如：

非那西丁是1887年上市的药品，但是

发现其不良反应并引起警觉是在1953年，证实存在

不良反应是在1959年，对其实施管制是在1974年，

而这时与其上市时间已经相隔了87年之久。

非那西

丁主要是造成肾功能损害。

据统计，有2000人引起了不良反应，其中有500人死亡。

ADR发现与管理时间

药品

不良反应

受害人数

上市年份

警觉年份

证实年份

管制年份

非那西丁

肾损害、溶血

2000余人，死亡500余人

1887

1953

1959

1974

异丙基肾上腺素气雾剂

严重心律失常、心衰

死亡约3500人

1961

1965

1968

1968

心得宁

皮炎

至少2257人

1970

1972

1974

1975

角膜结膜炎

1970

1974

1975

1975

硬化性腹膜炎

1970

1974

1975

1975

已烯雌酚

少女阴道腺癌

300余人

1948

1970

1971

1971

四、药品不良反应的

危害

药品不良反应的危害性

根据WHO和其它国家调查的结果测算，我国每年5000万病人住院，其中至少250万人与ADR有关，50万人属于严重反应，这部分人每年可引起19万多人死亡。

医疗费用增加带来经济上重大损失：

WHO：

由于ADR住院住院患者10～20%，其中死亡5%；不发达国家高于发达国家。

美国：

有2.5亿人口。

住院患者严重DR6.7%，死亡0.32%；占死因第4位，仅次于心脏疾患、癌症与中风。

由药源性病症带来的损失高达$760亿

英国：

有5000万人口，每年用于救治ADR受害者的费用可达26亿英磅，约合$39亿。

中国：

预计20～25万人死亡；增加医疗费￥40亿。

五、开展药品不良反应报告与监测

工作情况

开展ADR报告与监测目的

（1）防止严重药害事件的发生、蔓延和重演；

（2）为上市后药品的评价、监管提供信息；

（3）促进临床合理用药；

（4）为遴选、整顿和淘汰药品提供依据；

（5）促进新药的研制开发；

（6）促进临床药学和药物流行病学研究。

开展ADR报告与监测历程

我国不良反应监测工作始于80年代。

《药品毒

副反应报告制度》，后改为《药品不良反应监察报

告制度》

八十年代末九十年代初，卫生部药政局和医政

司先后在北京、上海等地区共十四个医疗单位进行

药品不良反应监测工作试点

历程

1989年，卫生部药品不良反应监察中心

成立1998年3月，加入WHO国际药品监测合作

计划组织

1999年，卫生部药品不良反应监察中心

并入国家食品药品监督管理局药品评价中

心，改为国家药品不良反应监测中心

1999年11月，法规依据的颁布——《药

品不良反应监测管理办法（试行）》

历程

2001年11月，国家药品不良反应信息通

报制度和各地药品不良反应病例报告情况通

报制度建立

2001年12月1日开始实施新修订的《中

华人民共和国药品管理法》第71条明确规定

“国家实行药品不良反应报告制度”

历程

2003年8月18日，《药品不良反应信息通报》

正式面向社会公开发布2003年11月，在5个地区测

试成功的基础上，国家药品不良反应远程信息网络

开通，目前正在部分地区开展试运行

2004年3月4日，修订后的《药品不良反应报告

和监测管理办法》正式颁布实施

中国:

1988年开始试点,1989年成立国家药品不良反应监测中心,1998年正

式加入WHO国际药品监测合作计划并开始履行成员国义务.其网络如下:

国家药品监督管理局

国家药品不良反应监测中心

各省级药监局、卫生厅

各地药品不良反应监测中心

药品生产企业

预防医疗保健机构

药品经营企业

国内因不良反应而采取措施的部分药品

双黄连注射液

改进工艺、再评价

清开灵注射液

改进工艺

甘露聚糖肽注射液

部分省限用

乙双吗啉

停止使用

苯甲醇

限用在大观霉素、限制儿童使用

安乃近

规范说明书

龙胆泻肝丸

取消了关木通的药用标准

鱼腥草注射液

停止静脉注射和静脉点滴的临床应用

药品不良反应监测法律法规

《中华人民共和国药品管理法》

《中华人民共和国执业医师法》

《中华人民共和国药品管理法实施条例》

《疫苗流通和预防接种管理条例》

《中华人民共和国中医药条例》

《药品不良反应报告和监测管理办法》

《药品注册管理办法》

《药品生产质量管理规范》

《药品经营质量管理规范》

《药物临床试验质量管理规范》

《医疗机构药事管理暂行规定