六味地黄丸生产工艺规程教学文案.docx

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六味地黄丸生产工艺规程教学文案

六味地黄丸生产工艺规程

1主题内容本工艺规程规定了六味地黄丸生产全过程的工艺技术、质量、物耗、安全、工艺卫生、环境保护等内容。

本工艺规程具有技术法规作用。

2适用范围本工艺规程适用于六味地黄丸生产全过程。

3引用标准《中华人民共和国药典》2000年版《药品生产质量管理规范》1998年（修订）

4职责编写：

生产部、质量部技术人员汇审：

生产部、质量部及其他相关部门负责人审核：

生产部经理、质量部经理批准：

总经理执行：

各级生产质量管理人员及操作人员监督管理：

QA、生产质量管理人员

5产品概述

5.1产品名称六味地黄丸LiuweiDihuangWan

5.2产品特点

5.2.1性状本品为棕黑色的水蜜丸，味甜而酸。

5.2.2规格每瓶装60g

5.2.3功能与主治滋阴补肾。

用于肾阴亏损，头晕耳鸣，腰膝酸软，骨蒸潮热，盗汗遗精，消渴。

5.2.4用法与用量

口服，一次6g,—日2次。

5.2.5贮藏

密封。

5.2.6有效期

三年。

5.2.7新药类别本品为国家中药仿制品种。

5.3处方来源本处方出自《中华人民共和国药典》2000版一部第415页。

6工艺流程图物料工序检验入库中转站

7处方和依据

7.1处方

熟地黄

160g

山茱萸（制）80g、

牡丹皮

60g

山药80g

茯苓

60g

泽泻60g

7.2依据

本处方出自《中华人民共和国药典》2000年版本。

批准文号为：

ZZ-0127-国药准字ZF20000307号。

制法：

以上六味，粉碎成细粉，混匀。

每100g细粉加炼蜜35－50g与适量的水，泛丸，干燥，制成水蜜丸，即得。

8原药材的整理炮制

8.1整理炮制依据《中国药典》2000年版一部

8.2整理炮制方法和操作过程

8.2.1熟地黄

8.2.1.1拣选挑出异物、霉变、虫蛀部分。

。

8.2.1.2定额包装每件定额包装（50kg/件），入净药材中间站备用。

8.2.2山茱萸

8.2.2.1拣选挑出异物和霉变、虫蛀部分。

8.2.2.2定额包装每件定额包装（50kg/件），入净药材中间站备用。

8.2.3牡丹皮

8.2.3.1拣选挑出异物。

8.2.3.2定额包装每件定额包装（50kg/件），入净药材中间站备用。

8.2.4山药

8.2.4.1拣选挑出异物和霉变、虫蛀部分。

8.2.4.2定额包装每件定额包装（50kg/件），入净药材中间站备用。

8.2.5茯苓

8.2.5.1拣选挑出异物和霉变、虫蛀部分。

8.2.5.3定额包装每件定额包装（50kg/件），入净药材中间站备用。

8.2.6泽泻

8.2.6.1拣选挑出异物和霉变、虫蛀部分。

8.2.6.2定额包装每件定额包装50kg,,入净药材中间站备用.

9操作过程及工艺条件

9.1配料按处方和以下规定批投料量领取定额包装的药材，复核。

药材名称批投料量（kg）

熟地黄山茱萸（制）牡丹皮山药茯苓泽泻

9.2生药粉的制备

921将拣选好的熟地黄在100±10C下，在厢式干燥厢中烘6小时，药材铺盘厚度<3cm。

9.2.2将烘后的六味药材用万能粉碎机选用180目筛网进行粉碎，过100目筛。

9.2.3定额包装

生药粉过100目筛后用塑料袋装好封口，再用编织袋装好封口，标明状态标拾，定额包装。

熟地黄生药粉每袋准确包装71.04Kg山茱萸生药粉每袋准确包装71.04kg，牡丹皮生药粉每袋准确包装53.28kg，山药生药粉每袋准确包装71.04kg，茯苓生药粉每袋准确包装53.28kg，泽泻生药粉每袋准确包装53.28kg（零头单独包装存放），检验合格后入库。

9.2.4灭菌定额包装后的药粉经钴60灭菌后入中间库待检，检验性状、鉴别、含量、微生物，检验合格

后入库.

9.3制剂库房配料

9.4.1配料按以下工艺处方表中批标准投料量（1万瓶）准确配料眼

原辅料名称

处方投料量（g）1万瓶标准投料量（Kg）

熟地黄生药粉

160g

142.08Kg

山茱萸生药粉

80g

71.04Kg

牡丹皮生药粉

60g

53.28Kg

山药生药粉

80g

71.04Kg

茯苓生药粉

60g

53.28Kg

泽泻生药粉

60g

53.28Kg

蜂蜜175kg

156Kg（100-105％）

9.4.2领料根据批生产指令从库房、包装材料暂存间领取各原辅料、包装材料。

943复核将各原辅料分别按要求称量复核（每袋称量不超过规定范围的5%°）。

9.5总混将过筛后的六味地黄丸生药粉准确称量，投入多向运动混合机中混合40分钟，

9.6制丸

9.6.1炼蜜将156Kg蜂蜜置于夹层锅中，加热熔化后，过筛除去杂质，加热至116〜118'C,满锅出现黄色细泡即可出锅。

9.6.2制粘合剂

将35kg纯化水加热至沸，加入104公斤炼蜜，同时搅拌至全部溶化，煮沸，过滤，既.可

9.6.3制软材

将混合均匀的药粉296kg倒入卧式混合机中，加入适量粘合剂，搅拌20分钟即可.

9.6.4制丸

制丸机选04毫米的模具，将软材制成湿丸粒

9.7包衣

9.7.1配蜜水

将52公斤炼蜜加入52公斤煮沸的纯化水中，搅均即得.

9.7.2包衣

将湿丸粒置包衣机中，启动机器，加蜜水，使丸粒润湿，撒少许干药粉于湿完粒上，搅拌均匀，使药粉粘附在丸粒上，包衣机转动15分钟。

依次反复操作，直至丸粒表面光滑平整，直径4.5至5.0毫米为止.

9.7.3烘丸

湿丸转入热风循环烘厢中，在60C下干燥8至10小时，至水份小于％。

9.7.4选丸将烘后的水丸投入04.3-5.5毫米的选丸机，选取4.5至5.0mm的丸粒

9.7.5打光将选取的丸粒投入包衣锅中喷入蜜水使丸粒湿润均匀，调节转速使丸粒相互摩擦10分钟，依

次反复操作三次至丸粒表面乌黑光滑。

9.7.6干燥打光后的水丸后转入热风循环烘箱中，在60C下干燥180至240分钟，至水份小于12%。

干燥后的丸粒装入塑料袋中，再用不锈钢桶装好，附上桶笺，转入待包装间待验。

9.8内包装

9.8.1内包装材料必须检验合格。

9.8.2内包装规格及方法

包装方式包装材料规格包装方法控制条件

瓶装聚乙烯塑料瓶拷贝纸铝箔垫60g/瓶手工包装每瓶60g准确称量，瓶口铝箔密封良好，批号喷印清晰无误。

9.8.3内包装完成后转入外包装区域。

9.9外包装

9.9.1所用外包装材料必须检验合格，计数发放。

992包装规格：

60g/瓶X10小盒/中盒X10中盒/件

每瓶合格的药瓶贴上标签,,装入已喷印批号、有效期限至的小盒中，每10小盒装入1中盒，每10中盒装入纸箱，用不干胶带封箱后捆扎牢固。

9.9.3成品按批次码放并挂上待验标牌转入库房待验区，合格后转入合格品区。

9.10以上9.3-9.8六个单元操作均在三十万级洁净车间进行，各单元操作要求温度控制在18-26C,相对

湿度控制在45-65%，人员、物料、设备、环境均需按各自的清洁SOP进行清洁。

10工艺卫生

10.1执行的管理规程及编号

清场管理规程HHY-1204.007-00

按生产工序设置监控点，不得遗漏。

各监控点如下：

5.7.1配料：

5.7.1.1原辅料称量必须二人复核。

5.7.1.2粉碎过筛目数和筛网的完好。

5.7.1.3检查粉碎过筛间清洁清场。

5.7.1.4原辅料名称、批号、重量、标记清楚及投料量。

5.7.1.5计量准确。

5.7.1.6检查配料间清洁清场。

5.7.2制粒

5.7.2.1原辅料混合时间。

5.7.2.2压力大小。

5.7.2.3颗粒硬度、水分。

5.7.2.4检查制粒间清洁清场。

5.7.3颗粒分装

5.7.3.1袋重差异。

5.7.3.2外观。

5.7.3.3检查小袋包装室清洁清场。

5.7.4外包装

5.7.4.1小盒、大箱上的生产日期、产品批号、有效期至、操作者编码要清楚整齐不得歪斜和模糊不清。

5.7.4.2包装规格：

10袋/盒，5盒/包，20包/箱，数量准确，不得有缺盒少袋。

11.2监控频次每个监控点均需在开工前、生产过程中、生产结束后进行三次监控，重点工序增加监控频次。

11.3监控方法

11.3.1开工前及生产结束后，重点监控人、机、料、环是否符合工艺标准，达到相应清场要求。

监控物料数量、外观质量、状态标记、贮存条件及管理是否符合要求。

监控设备及计量器具是否处于完好状态，有状态标记，有检定合格证。

监控相应的凭证、记录是否齐全规范，决定是否准许开工。

11.3.2生产过程重点监控工艺规程和岗位SOP的贯彻执行情况，生产现场管理是否有序规范，状态标记是否齐全、正确，批生产记录是否及时填写，各工序中间体的质量是否达到标准。

对物料能否流转，成品能否入库作出决定，为批审核提供依据。

11.4重点工序监控

11.4.1粉碎过筛是保证药品质量的关键工序，要重点监控工艺条件的实施。

11.4.2称量与定额包装是保证产品质量的关键工序，要重点监控物料品种、质量及称量是否准确。

11.4.3配料、总混、是保证产品质量的重要工序，混合前重点监控各物料准确投料、混合均匀。

11.4.4内包装过程中、结束前分别取样，每批至少监控测定三次装量差异。

11.4.5内包装随时检查内包装质量。

重点监控批号和有效期打印、包装装量、包装材料管理等。

11.4.6外包装随时检查外包装质量，重点监控批号和有效期打印、包装数量、包装材料管理等。

11.5监控执行的SOP、管理程序及编号。

制剂车间生产过程监控

SOP

HHY1304

018-00

提取车间生产过程监控

SOP

HHY1304

018-00

生产过程监控管理程序

HHY1304018-00

成品放行审核管理程序

HHY1304018-00

车间清洁卫生监控管理程序

HHY1304

018-00

12原辅料、中间体、成品、包装材料的质量标准及检查方法

12.1原辅料

12.1.1熟地黄

本品为科植物地黄的炮制加工品，其质量符合本公司内控

12.1.2山茱萸本品为山茱萸科植物其质量符合本公司内控标准的规定。

12.1.3牡丹皮的规定。

本品为科植物，其质量符合《中国药典》2000版一部（P）的规定。

12.1.4山药

本品为科植物，其质量符合《中国药典》2000年版一部（P）的规定。

12.1.5山药

本品为植物，其质量符合《中国药典》2000版一部（P）的规定。

12.1.6茯苓

本品为科植物，其质量符合《中国药典》2000版一部（P）的规定。

12.1.7泽泻

本品为科植物，其质量符合《中国药典》2000版一部（P）的规定。

12.1.16蜂蜜

12.1.16.1性状及外观

12.1.16.2灰分

12.1.16.3微生物限度检查

按《中国药典》2000年版二部附录幻J进行检测，应符合下列规定：

细菌总数不得过500个／g，霉菌总数不得过50个／g。

大肠杆菌及活螨不得检出。

12.2熟地黄生药粉质量标准

（1）外观性状本品为黄棕色至黄褐色细粉。

气微，味极苦。

（2）水分

依照《SH10水分快速测定仪使用SOP》（1306105）测定，水分不得过7.0%<

（3）微生物限度检查

依照《微生物限度检查SOP》检查，应符合下列规定：

细菌总数不得超过1000个/g；霉菌总数不得超过50个/g;

大肠杆菌及活螨，不得检出。

（4）贮存及贮存期限置干燥处密闭保存，贮存期限暂定半年。

12.4山茱萸生药粉质量标准

（1）外观性状本品为淡黄白色至黄白色细粉。

香气特异，味微苦、甘。

（2）水分

依照《SH10水分快速测定仪使用SOP》（1306105）测定，水分不得过7.0%

（3）微生物限度检查

依照《微生物限度检查SOP》检查，应符合下列规定：

细菌总数不得超过1000个/g；

霉菌总数不得超过50个/g;

大肠杆菌及活螨，不得检出。

（4）贮存及贮存期限置干燥处密闭保存，贮存期限暂定半年。

12.5牡丹皮生药粉质量标准

（1）外观性状本品为黄白色至淡黄色细粉。

无臭，味微苦。

（2）水分

依照《SH10水分快速测定仪使用SOP》（1306105）测定，水分不得过

（3）微生物限度检查

依照《微生物限度检查SOP》检查，应符合下列规定：

细菌总数不得超过1000个/g；霉菌总数不得超过50个/g；大肠杆菌及活螨，不得检出。

（4）贮存及贮存期限置干燥处密闭保存，贮存期限暂定半年。

12.5山药生药粉质量标准

（1）外观性状本品为黄白色至淡黄色细粉。

无臭，味微苦。

（2）水分

依照《SH10水分快速测定仪使用SOP》（1306105）测定，水分不得过

（3）微生物限度检查

依照《微生物限度检查SOP》检查，应符合下列规定：

细菌总数不得超过1000个/g；

霉菌总数不得超过50个/g;

大肠杆菌及活螨，不得检出。

（4）贮存及贮存期限置干燥处密闭保存，贮存期限暂定半年。

12.5茯苓生药粉质量标准

（1）外观性状本品为黄白色至淡黄色细粉。

无臭，味微苦。

（2）水分

依照《SH10水分快速测定仪使用SOP》（1306105）测定，水分不得过

（3）微生物限度检查

依照《微生物限度检查SOP》检查，应符合下列规定：

细菌总数不得超过1000个/g；

霉菌总数不得超过50个/g;

大肠杆菌及活螨，不得检出。

（4）贮存及贮存期限置干燥处密闭保存，贮存期限暂定半年。

12.5泽泻生药粉质量标准

（1）外观性状本品为黄白色至淡黄色细粉。

无臭，味微苦。

（2）水分

依照《SH10水分快速测定仪使用SOP》（1306105）测定，水分不得过

（3）微生物限度检查

依照《微生物限度检查SOP》检查，应符合下列规定：

细菌总数不得超过1000个/g；

7.0%

7.0%

7.0%

7.0%

霉菌总数不得超过50个/g;

大肠杆菌及活螨，不得检出。

（4）贮存及贮存期限置干燥处密闭保存，贮存期限暂定半年。

12.6烘丸后水丸质量标准

（1）外观性状本品为棕黄色颗粒。

气香，味苦。

（2）水分

依照《SH10水分快速测定仪使用SOP》（1306105）测定，水分不超过5.0-7.0%。

（3）贮存及贮存期限置干燥处密闭保存，贮存期限3个月。

12.7选丸后水丸质量标准

（1）性状本品为黑棕色丸。

气相，味苦。

（2）重量差异

依照《中国药典》2000年版一部附录ID丸剂项下重量差异法测定，每丸重量应在0.545±3%以内。

（4）贮存及贮存期限置干燥处密闭保存，贮存期限3个月。

12.8打光后水丸质量标准

（1）性状本品为棕黑色的水蜜丸；味甜而酸。

（2）重量差异

依照《中国药典》2000年版一部附录ID丸剂项下重量差异法测定，每丸重量与标示丸重相比较，应在±4%以内（法定标准应在±5%以内），超出重量差异限度的不得多于2丸，并不得有1丸超出限度的一倍。

（3）崩解时限

依照《中国药典》2000年版一部附录XDA崩解时限检查法测定，以水为介质，崩解时限不得过40分钟（法定不得过60分钟）。

（4）贮存及贮存期限置干燥处密闭保存，贮存期限2个月。

12.8干燥后水丸质量标准

12.9六味地黄丸成品质量标准

（1）性状本品为棕黑色的水蜜丸；味甜而酸。

（2）鉴别

（a）取本品10丸，研细，用乙醇回流提取4小时，滤过，滤液浓缩至5ml，作为供试品溶液。

另取黄连对照药材粉末1g，同法制成对照药材溶液。

照薄层色谱法（中国药典2000年版一部附录WB）试验，吸取上述两种溶液各20ul，分别点于同一硅胶G薄层瓶上，以正丁醇-冰醋酸-水（7:

1:

2）为展开剂，展开，取出，晾干。

置紫外光灯（365nm）下检视。

供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同的黄色荧光斑点。

（b）取本品30丸，研细，力口7%硫酸的45%乙醇溶液50ml，于水浴上回流1小时。

滤过，滤液用环己烷提取两次，每次20ml，合并提取液，用无水硫酸钠脱水，于水浴上浓缩至约1ml，作为供试品溶液。

另取人参对照药材1g，同法制成对照药材溶液。

照薄层色谱法（中国药典2000年版一部附录WB）试验,吸取上述两种溶液各30ul，分别点于同一硅胶G薄层瓶上，以乙醚-氯仿（1:

1）为展开剂，展开，取出，晾干。

喷以硫酸-甲醇（1:

1）溶液，于105'C烘约10分钟，置紫外光灯（365nm）下检视。

供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显两个相同颜色的荧光斑点。

（3）丸重差异

依照《中国药典》2000年版一部附录ID丸剂项下重量差异法（P7）进行检查。

每丸重量与标示丸重相比较，须在±4.0%以内（法定标准在±5.0%以内）。

超出重量差异限度的不得多

于2丸，并不得有1丸超出限度一倍。

（4）崩解时限

依照《中国药典》2000年版一部附录刘A崩解时限检查（P65）进行检查。

均不得超过40分钟（法定标准不超过60分钟）。

10

（5）含量测定依照《中国药典》2000年版一部附录VID高效液湘色谱法（P38）进行检查。

1用十八烷基硅烷键合硅胶为填料；甲醇:

水（22:

78）的溶液为流动相；检测波长为250nm；理论塔瓶

数按葛根素峰计算不低于3000。

2对照品溶液的制备

精密称取在105C干燥至恒重的葛根素对照品10mg,置50ml量瓶中，加流动相使溶解并稀释至刻度，

摇匀，即得（每1ml中含葛根素16ug）。

3供试品溶液的制备

取重量差异项下的本品，研细，取细粉约0.2g，精密称定，置50ml量瓶中，加流动相适量，超声处理10分钟，冷却至室温，加流动相至刻度，摇匀，取此液离心10分钟（转速10000转/分钟），取上清液，用微孔滤膜（0.45gm）滤过，即得。

4本品每丸含葛根素（C21H20O10）不得少于1.8mg（法定标准不得少于1.6mg）。

（7）微生物限度检查

依照《中国药典》2000年版一部附录X山CP72进行检查。

细菌总数不得超过2000个/g（法定标准不得超过10000个/g）;

霉菌总数不得超过50个/g（法定标准不得超过100个/g）;

大肠杆菌及活螨，不得检出。

（8）包装规格：

20丸/瓶X4瓶/小盒X10小盒/中盒X40中盒/件

12.10包装材料

12.10.1药品包装用铝箔

12.10.1.1规格尺寸及允许偏差

厚度（mm）

宽度（mm）

长度（mm）

基本尺寸

极限偏差

基本尺寸

极限偏差

基本尺寸

极限偏差

0.024

±0.003235

±0.5

1000

±20

12.10.1.2

技术要求

a外观须符合下列要求

项目要求

表面洁净，平整，涂层均匀

接头数每1000m内不多于3个，并在接头处加一标记

卷面和端面缠紧，缠齐，端面平整，不允许有塔形，错层，松层或管芯自由脱落现象，不允许有严

重碰伤，压陷

针孔度不得有密集的、连续性的、周期性的针孔。

1m2中d>0.3mm不允许有，d=0.1-0.3mm不

超过1个（d指针孔直径）

色泽色泽均匀，同批及不同批之间不允许有明显色差

b印刷质量

印刷文字、图案正确、清晰、牢固，在高温热合后，文字、图案仍清晰、不变色。

印刷错位偏差：

印刷内容包括：

品名、批准文号、用法、用量、使用期限、注册商标、生产企业名称等。

c微生物限度检查

细菌总数＜100个/10cm2

霉菌总数＜50个/10cm2

12.10.1.3包装运输贮存产品的管芯须有一定的强度，每卷产品外紧包一层清洁卫生的中性或弱酸性的防潮纸或者缠一层清洁的塑料薄膜，接头用粘胶带密封。

铝箔卷之间用软衬垫隔开，而且靠紧无间隙，以保证端面不碰伤。

严禁将本品与活性化学物品或挥发性物质、溶剂等混载。

运输途中必须防潮，避免高温，装卸时严禁碰撞、重击。

产品存贮库房有防潮、防高温措施，保持清洁、通风。

产品的保质期为一年（以出厂日期起算）。

12.10.2中、小盒

12.10.2.1技术要求

a外观质量及印刷质量光洁、色泽均匀，沙眼、变形、色斑、花斑、油污不允许有。

无积灰、霉迹、污迹、虫蛀、异臭等。

压痕清晰，不得有断裂现象。

表面平整，无明显凹凸现象。

文字内容及图案无错、漏印文字的情况，色泽均匀符合要求。

b小盒纸质为250g/m2灰底白瓶纸；中盒纸质为350g/m2灰底白瓶纸允许偏差为－5~15体为宋体，字迹、图案清晰，端正、位置适中，版面无错位，同批产品无明显色差，无花斑。

12.10.2.2贮存贮存环境要求防潮、防晒、防油、防霉、防腐蚀气液，不能重压，贮存期一般为一年。

12.10.3

±1.5mm

g/m2。

字

药用聚乙烯塑料瓶本品以卫生级聚氯乙烯树脂为主要原料，经炼塑、压延制成的透明药用聚氯乙烯薄丸，是作固体药品泡罩包装的材料。

12.10.3.1规格尺寸符合下表规定：

（单位：

mm）

项目

规格尺寸

允许公差

宽度

250±1

厚度

0.25-0.30

±0.02

12.10.3.2

技术要求

（1）外观质量符合下表规定

项目

指

标

性状紫罗兰色、透明、均匀一致

裂纹、伤痕不允许有

凹凸发皱不允许有

穿孔不允许有

晶点1.3mm以上不允许，1.3mm及1.3mm以下每100cm2不超过3颗

黑点、白点、杂质每平方米中丸径在0.3-0.8mm不超过20颗，0.8mm以上不允许有

析出不允许有

缺边不允许有

条状气泡3mm以上不允许，3mm及3mm以下每m2不超过10颗

接头每卷不得超过2个，每段长度为10m以上

油污不允许有

卷取平整、卷紧、切边整齐，不允许有漏切

（2）微生物限度检查

细菌总数<100个/10cm2

霉菌总数<50个/10cm2

12.10.3.3贮存在贮存期内药用聚氯乙烯硬丸保管在干燥、通风、阴凉处。

药用聚氯乙烯硬丸运输时，轻装、轻卸、勿日晒雨淋，保持包装完整。

12.10.4瓦楞纸箱

12.10.4.1本品为单瓦楞或双瓦楞纸箱，开槽型双面黄瓶纸箱，纸箱的内装重量，综合尺寸及对应的纸瓶种类符合单瓦楞纸箱BS-2.2、BS-2.3或双瓦楞纸