注射剂包装材料和容器变更主要研究信息汇总模板.docx

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注射剂包装材料和容器变更主要研究信息汇总模板

注射剂包装材料和容器变更主要研究信息汇总模板

一、品种概述

1.1同品种上市背景信息：

包括品种国内外上市情况、国家标准和国内外药典收载情况。

说明同品种上市制剂包装材料和容器的使用情况。

1.2申报品种获准上市的信息，包括批准文号、批准时间、执行标准、有效期，以及最近一次再注册的情况等内容。

该品种曾经和目前使用的包装材料和容器（以下简称包材）等内容。

1.3简述变更事项

简述变更事项。

若非首次申报且未被批准，应简述未获批准的原因。

如在包材变更的同时有关联变更，应简述关联变更事项。

二、立题合理性

根据同品种上市背景信息及本品种最新的研究进展，对该化合物、剂型、规格的立题合理性进行自我评价。

三、变更内容及理由

3.1变更内容和变更原因

以文字或列表方式简单说明变更前、后的包材，主要变化及原因。

注意应说明此次是增加包材还是变更包材。

范例：

包材变化汇总

变更前包材

变更后包材

主要变化及原因

支持依据

低硼硅玻璃

聚丙烯输液袋或中型硼硅玻璃

3.2包材信息

可用列表或文字方式，提供包材、配件的相关证明性文件，包括来源、药包材注册证号、质量标准等信息。

范例：

塑料包材信息：

来源

注册证号

质量标准

塑料袋膜材（或塑料瓶粒料）

塑料袋

接口

组合盖

油墨

备注：

药包材注册证、质量标准等详细信息可用附件形式在申报资料后予以提供。

3.3关联变更

说明关联变更的具体事项和理由。

对于同时存在多个变更事项的情况，如处方工艺同时发生变更，申报时建议将处方工艺变更视为主要变更，包装变更视为次要变更。

四、变更研究

4.1变更的合理性评价和风险分析

根据《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》，基于具体问题具体分析的原则对变更内容进行风险分析，并分析无菌保证水平是否发生改变。

分析变更对新包材以及药品质量的影响，确定变更的合理性和变更风险。

例如：

对于使用塑料包材的注射制剂，可结合塑料包材在注册时完成的温度适应性试验等内容，分析塑料包材能否耐受注射剂的灭菌条件。

对于易氧化的注射制剂，如果使用半透性包材，应分析可能采取的保护性措施。

备注：

变更包材应不得降低产品质量，包括无菌保证水平。

4.2处方和工艺研究

4.2.1处方

提供本品处方，说明是否发生改变，及其变更的依据。

备注：

如果处方发生变更，请参考注射剂处方工艺变更主要研究信息汇总模板的要求提供申报资料。

4.2.2生产工艺

结合变更情况，按单元操作过程简述生产工艺（包括包装步骤），明确主要操作流程、工艺参数和范围、主要的生产设备、大生产的拟定规模。

说明生产工艺、生产线、生产设备等是否发生变化，及其变更的依据。

对于采用吹灌封工艺的产品，应提供制瓶/制袋工艺，说明除制袋/制瓶工序以外，还有那些工序发生改变。

说明有无其他品种采用相同包装、相同生产线获准生产，说明这些品种的灭菌条件。

备注：

对生产工艺的合理性进行评价，重点对与包材变更相关的内容进行分析，详略程度可视变更情况以及药物的性质等进行调整。

如果生产工艺发生变更，请参考注射剂处方工艺变更主要研究信息汇总模板的要求提供申报资料。

范例：

本品拟将低硼硅注射剂玻璃瓶变更为聚丙烯输液袋包装，配液工艺发生如下变更：

XXX，灌封工艺发生如下变更：

XXX，灭菌柜发生如下改变：

XXX，变更前的灭菌工艺为121℃12分钟，变更后的灭菌工艺为121℃12分钟。

变更前后的工艺如下：

XXX。

吹灌封制袋制瓶工序如下：

XXX。

变更的依据如下：

XXX。

该生产线已经获得GMP证书，尚有XXX注射液采用相同聚丙烯输液袋包装，相同灭菌工艺于2011年获得批准，批准文号为XXX。

4.2.3生产工艺验证和灭菌工艺验证

针对包材变更情况，简述生产工艺验证和灭菌工艺验证情况。

范例：

说明验证批次样品的批号、批量、验证地点、验证时间等信息。

提供了工艺验证方案和验证报告，编号如下：

对灭菌工艺进行了验证，包括热分布、热穿透、微生物挑战等内容。

各项验证的可接受标准为：

XXX，验证结果为：

XXX。

验证显示，按照目前的处方工艺以及包材能够稳定持续的生产出符合质量标准的产品，产品的无菌保证水平不低于变更前的产品。

4.3制剂与包装容器的相容性研究

4.3.1包材材质和添加剂信息

对于注射剂使用塑料包材的情况，提供塑料袋膜材（或塑料瓶粒料）、接口粒料、组合盖粒料以及油墨配方等相关信息，包括所有塑料、弹性体、粘合剂，油墨等的化学成分。

列表方式的示例如下：

膜材配方

层

化学描述

外层

聚丙烯

SEB（苯乙烯，乙烯，丁烯共聚物）

抗氧剂1010/1076

硬脂酸钙

中间层

聚丙烯

SEB（苯乙烯，乙烯，丁烯共聚物）

抗氧剂1010/1076

硬脂酸钙

内层

聚丙烯

SEB（苯乙烯，乙烯，丁烯共聚物）

抗氧剂1010/1076

硬脂酸钙

油墨

成分

对于注射剂使用玻璃包材的情况，可参考上述表格方式，提供玻璃材质（中性硼硅玻璃、低硼硅玻璃、钠钙玻璃）、胶塞（覆膜，如果使用）的相关信息。

备注：

对于其他无需进行相容性试验的制剂，可无需提供粒料以及添加剂等信息。

4.3.2相容性研究

提供三批产品与一批包装容器进行的相容性研究数据，包括提取试验、迁移试验、吸附试验以及安全性评价等研究数据。

以下为注射剂与塑料包装材料相容性研究的范例。

4.3.2.1分析目标化合物

对目标化合物进行分析。

对于不需要在提取试验和迁移试验中考察的成分，提供充分的安全性依据。

范例：

该塑料包材中使用了抗氧剂Irganox1010、Irganox168、Irganox1076，润滑剂水合铝酸碳酸镁，输液瓶内盖中使用苯乙烯-乙烯-丁烯-苯乙烯等制成的弹性体。

塑料袋生产过程中使用异丙基苯作为粘合剂。

油墨中使用了溶剂甲苯等。

抗氧剂1010潜在的降解产物为3,5.3-二叔丁基-4-羟基苯丙酸、抗氧剂168潜在的降解产物为2,4-二叔丁基苯酚、抗氧剂1076潜在的降解产物为3,5.3-二叔丁基-4-羟基苯丙酸。

弹性体中混有未完全反应的苯乙烯单体。

在提取试验中对上述目标化合物进行了分析。

4.3.2.2提取试验

提供提取试验方法、提取溶剂，提取条件和方法学研究资料小结。

对可提取物（包装材料中溶出的添加物、单体等）进行初步的风险评估并明确潜在的目标浸出物。

备注：

目前塑料包材上市注册时需进行一定的提取试验：

如采用性质各异的提取溶剂对塑料包材进行提取试验，如注射用水、0.9%氯化钠注射液、pH3.5缓冲液、pH8.0缓冲液、10%或15%乙醇、0.9%氯化钠注射液，5%葡萄糖溶液等。

这些试验信息作为制剂与包材相容性研究的参考信息。

例如：

如果在包材上市前在多种溶剂中进行了提取试验，且提取溶剂与制剂具有相同或相似的理化性质，如溶剂pH、极性及离子强度等，则在申报制剂时可替代制剂进行的提取试验。

例如，在提供0.9%氯化钠注射液，5%葡萄糖溶液中的提取和吸附试验资料基础上，对于复方氯化钠，无机盐等注射制剂，可无需再提供提取试验和吸附试验。

范例：

塑料包材上市注册时采用了如下提取溶剂进行了提取试验：

注射用水、0.9%氯化钠注射液、pH3.5缓冲液、pH8.0缓冲液、10%或15%乙醇、0.9%氯化钠注射液，5%葡萄糖溶液等，提取条件：

121℃，60分钟。

本品注射剂采用121℃，15分钟作为灭菌条件，选择121℃，60分钟作为提取条件。

抗氧剂及其降解产物的提取条件：

XXX，测定方法：

HPLC法，方法学研究：

XXX。

苯乙烯单体的提取条件：

XXX，测定方法：

HPLC法，方法学研究：

XXX。

甲苯的提取条件：

XXX，测定方法：

GC法，方法学研究：

XXX。

4.3.2.3迁移试验

提供迁移试验方法和方法学研究资料小结。

范例：

采用在正常条件生产、包装的注射剂，在加速和长期留样试验初期和末期进行了迁移试验。

本品存在三个浓度，对最高和最低浓度进行了考察。

抗氧剂及其降解产物的提取条件：

XXX，测定方法：

HPLC法，方法学研究：

XXX。

苯乙烯单体的提取条件：

XXX，测定方法：

HPLC法，方法学研究：

XXX。

甲苯的提取条件：

XXX，测定方法：

GC法，方法学研究：

XXX。

4.3.2.4吸附试验

提供吸附试验试验方法。

4.3.2.5结果评价

根据SCT值，以及注射剂的包装、每日服用等信息，计算出AET值，结合提取试验和迁移试验的检测限数据分析方法学是否符合要求。

对提取、迁移和吸附试验结果进行评价。

备注：

根据SCT值，以及注射剂的包装、每日服用等信息，计算AET值。

对于大于SCT值的可提取物和浸出物，均应进行评估。

根据相关安全性阈值，如添加剂无毒性反应剂量（NOAEL值）以及最低无毒性反应剂量（LOEL）、PDE值、SCT值等进行安全性评价。

对于无法获得PDE值的化合物，如果可获得NOAEL值或LOEL值，应计算注射途径下的PDE值。

范例：

根据SCT值，计算的AET值为XXX。

提取试验和迁移试验的检测限为XXX，均低于AET值，证实方法学可行。

按动物NOEL数据计算的注射途径最大日暴露量为：

多剂量毒性

转换成每天注射最大日暴露量（以50g/人计算）

AET值

方法检测限

苯乙烯单体

长毒：

犬食饲，560天，NOEL=200mg/kg

长毒：

大鼠小鼠食饲，120周，NOEL：

100-400mg/kg

0.42mg/d

XXX

XXX

其他

大于AET值的化合物为XXX、XXX等，均在提取试验和迁移试验中进行了考察。

抗氧剂Irganox1010、Irganox168、Irganox1076在提取试验中低于AET值，且其在塑料包装中的添加量符合欧洲药典的要求，在迁移试验中不再进行考察，对抗氧剂Irganox1010、Irganox168、Irganox1076的降解产物以及其他成分进行了考察。

在加速和长期留样条件下，迁移试验显示XXX浸出物含量低于PDE，不会改变药品的有效性及安全性，对患者的安全性风险小，包装材料与药品具有相容性。

XXX浸出物含量高于SCT，但小于QT，该浸出物结构中不存在低剂量强效毒性（如，遗传毒性或者呼吸道刺激性）警示结构的浸出物，可以忽略非致癌毒性，认为不会改变药品的有效性及安全性，对患者的安全性风险小，包装材料与药品具有相容性。

4.3.2.6其他

对于注射剂所用的玻璃包装材料，提供相应的相容性研究数据。

备注：

应注意钠钙玻璃和低硼硅玻璃耐酸碱能力较差。

对酸碱性较强或者对pH值变化敏感的注射制剂（如维生素B6、碳酸氢钠、氨茶碱、磺氨嘧啶钠等注射液、氯普鲁卡因盐酸注射液、磷酸考定注射液、托西溴苄铵注射液、枸橼酸咖啡因注射液、安钠咖注射液、三嗪咪唑注射液等），最好选择中硼硅玻璃。

需关注制剂的pH值，国内外药典同品种是否对玻璃材质有明确要求，并进行相容性研究。

对于无菌分装的抗生素，玻璃容器变更胶塞或者覆膜胶塞的补充申请，建议按照国家食品药品监督管理局于2008年12月26日下发的《关于进一步加强使用丁基胶塞的头孢类注射剂监督管理的通知》（国食药监办[2008]765号）中注射用头孢曲松钠与丁基胶塞的相容性加速实验方法，进行药物与胶塞的相容性研究；或者增加可见异物和不溶性微粒检测项，进行容器倒置的加速和长期留样试验。

4.4质量标准和质量研究

4.4.1质量标准

说明原批准质量标准和本次拟定的新质量标准，此次有无因处方工艺变更所导致的关联变更项目。

说明该品种国内外药典收载情况，以文字或列表方式对原批准质量标准、现行版中国药典标准以及现行版国外主流药典标准进行比较。

对原批准质量标准/拟定新质量标准是否符合现行技术要求进行自我评价，如不符合现行技术要求，应进行系统的方法学研究和修订。

范例：

检查项目

拟定新质量标准

原批准质量标准

CP

USP

BP/EP

…

性状

鉴别

pH

溶液澄清度与颜色

有关物质检查

色谱柱

流动相

检测波长

系统适用性试验要求

色谱图记录时间

供试品溶液浓度

限度

已知杂质1

定位方法

定量方法

校正因子

限度

已知杂质2

定位方法

定量方法

校正因子

限度

已知杂质…

单个未知杂质

总杂质

无菌

热原/细菌内毒素

含量

…

4.4.2方法学研究和验证

根据变更情况及拟定的质量标准的变更情况，对质量标准中变更的项目进行相应的方法学研究和验证。

根据变更的情况对有关物质、含量等项目的检测方法的适用性进行分析，决定是否需要进行方法学验证。

应对进行的验证工作能否支持检测方法的可行性进行自我评价。

应在杂质谱分析的基础上评价有关物质方法的合理性，以列表的方式列明可能存在的杂质。

如涉及到方法学的变更，应提供方法学筛选和验证的总结信息。

范例：

本品的杂质谱分析如下：

杂质名称

杂质结构

杂质来源

杂质控制限度

是否订入质量标准及依据

根据上述杂质谱分析，在参考XXX标准基础上，采用XXX、XXX、XXX杂质对照品进行检测方法筛选研究，对XXX色谱柱、XXX检测波长、XXX流动相等进行了筛选，对XXX系统适用性试验进行了研究，基本确定了检测条件，进一步进行验证如下：

项目

验证结果

专属性

系统适用性

线性和范围

已知杂质和主成分

灵敏度

已知杂质和主成分的检测限和定量限

准确度

已知杂质回收率

精密度

溶液稳定性

耐用性

相对响应因子验证

已知杂质

相对保留时间验证

如已知杂质采用相对保留时间定位

4.4.3质量对比研究

4.4.3.1质量对比样品

说明质量对比研究中所采用的参比样品（建议采用原研品），以及参比样品的生产商、批号、规格等信息。

说明自制品的批次、批量、批号、生产地点等相关信息。

4.4.3.2质量对比研究

根据变更的具体情况、剂型特性和药物性质，参考质量标准，选择适当的项目与参比样品进行质量比较研究。

杂质对比研究应列出杂质谱比较研究结果。

范例：

：

自制品

参比品

生产商

批号

放样条件和时间

已知杂质1（％/RRT）

已知杂质2（％/RRT）

未知杂质1（％/RRT）

未知杂质2（％/RRT）

杂质个数

总杂质（％）

4.5批检验报告

提供三个连续批次（批号：

）的检验报告，应提供样品的生产时间、地点、批量等信息。

4.6稳定性研究小结

以文字或列表的方式提供与变更前样品或变更前样品的稳定性数据（如方法学适用）的比较研究情况。

说明变更前后样品批号和批量。

对关键项目，如有关物质、含量等，列出具体检测数据，比较变化趋势。

提供变更后样品的内包装材料、贮藏条件、有效期，并结合变更后样品的稳定性研究情况、变更前后样品的稳定性比较研究情况、已上市产品的贮藏条件和有效期等，说明变更后样品的内包装材料、贮藏条件、有效期的确定依据。