苯佐卡因的合成终稿.docx
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苯佐卡因的合成终稿
####大学药物化学大实验（论文）
苯佐卡因的合成
学生姓名：
指导教师：
专业：
药学
学院：
药学院
二〇一五年六月二十七日
摘要
本文主要考察考苯佐卡因的合成方法和影响苯佐卡因的合成因素。
通过对比各种苯佐卡因合成方法，以收率、合成难易、环境保护、实验室实际情况等因素，最终选用以对硝基苯甲酸为原料，通过先酯化后还原再精制的方法进行合成苯佐卡因。
为了探究对硝基苯甲酸乙酯制备影响因素，本次实验采用了三因素两水平的正交实验设计考察，三因素，即硫酸用量、反应温度和反应时间。
结果显示通过正交实验数据分析，发现硫酸用量为2ml，反应温度为100℃，反应时间为70min的组合最佳。
在最佳反应条件下合成对硝基苯甲酸乙酯，得到白色固体6.80g，产率97％。
以最佳方案小组的对硝基苯甲酸乙酯5g进行还原的苯佐卡因粗品2.9g，产率68.56%，经过精制，得精品1.3g，30.73%。
精制产品为无色斜方形结晶，无嗅无味。
关键词：
苯佐卡因；对硝基苯甲酸；对硝基苯甲酸乙酯；正交实验
Abstract
Thispapermainlystudythesyntheticmethodoftakeanexaminationofbenzocaineandfactorsaffectingthesynthesisofbenzocaine.Throughcomparingallkindsofbenzocainesyntheticmethod,inordertoyield,easysynthesis,environmentalprotection,suchaslaboratoryactualsituationfactors,finallychoosetonitrobenzoicacidasrawmaterial,throughreductionofretreatmentafteresterificationfirstmethodforsynthesisofbenzocaine.Inordertoexplorethepreparationfactorsaffectingnitrobenzoicacidethylester,thisexperimentadoptedthreefactorsandtwolevelsorthogonalexperimentdesign,thethreefactors,namelythedosageofsulfuricacid,reactiontemperatureandreactiontime.Resultsshowthatthroughtheorthogonalexperimentdataanalysis,foundthattheamountof2mlsulphuricacid,reactiontemperatureis100℃,thereactiontimeof70minthebestcombination.Weresynthesizedundertheoptimalreactionconditionsonthenitrobenzoicacidethylester,whitesolid6.80g,yieldwas97%.Withthebestsolutionsgrouptoreductionofnitrobenzoicacidethylester5gbenzocainecrudeproductis2.9g,yield68.56%,afterrefining,fine1.3g,30.73%.Therefinedproductisacolorless.rhombuscrystalandodorless.
Keywords:
benzocaine;p-nitrobenzoicacid;Ethyl4-nitrobenzoate;orthogonalexperiment.
1绪论
1.1苯佐卡因的临床应用
苯佐卡因主要用于医药、塑料和涂料等生产中。
它作为一种非水溶性的局部麻醉药，有止痛、止痒作用。
主要用于创面、溃疡面、粘膜表面和痔疮麻醉止痛和痒症，其软膏还可用作鼻咽导管!
内突窥镜等润滑止痛。
苯佐卡因作用的特点是起效迅速，约30秒钟左右即可产生止痛作用,且对粘膜无渗透性，毒性低，不会影响心血管系统和神经系统。
相对于其他一些局麻药,苯佐卡因还有一个显著的优点：
它是一种脂溶性较强的药物，易与粘膜或皮肤的脂层结合，不易透过而进入人体内产生毒性[1]。
其作用原理是阻断神经末梢。
以解除疼痛与不适，以苯佐卡因为前体原料合成的奥索仿、奥索卡因、普鲁卡因等麻醉药物，具有稳定性好、起效快、维持时间长和副作用小等优点、因而得到广泛的使用哪[2-3]。
此外，苯佐卡因在渔业生产中也有一定的应用[4]。
1.2苯佐卡因的不良反应
1.2.1苯佐卡因可引起高铁血红蛋白血症
2011年美国、加拿大等国药品不良反应监测数据表明，苯佐卡因可以引起高铁血红蛋白血症。
剂型包括苯佐卡因喷剂，主要用于医疗操作中麻醉口腔和咽喉部粘膜；苯佐卡因凝胶和溶液剂，主要作为OTC产品用于缓解各种疼痛，如出牙、口疮、口腔和牙龈的疼痛。
蛋白血症（MetHb）降低红细胞在全身输送氧气的能力。
其体征和症状包括白色、灰色或蓝色皮肤、口唇和甲床，呼吸急促、乏力、意识错乱、头痛、头晕、恶心以及心率的变化。
这些症状可能发生在使用苯佐卡因的几分钟至1-2小时，首次使用和多次使用都可能发生。
在罕见的情况下，MetHb可以导致麻痹、昏迷甚至死亡[5]。
1.3苯佐卡因的合成方法
1.3.1对硝基苯甲酸为原料的制备方法[6]
1.3.1.1先还原后酯化法
本方法是H.Svikowshi于1895年提出的，在氨水的条件下，用硫酸亚铁还原对硝基苯甲酸得到对氨基苯甲酸，然后在酸性条件下用乙醇酷化对氨基苯甲酸制备苯佐卡因。
方法如下图1-1所示。
图1-1先还原后酯化法制备苯佐卡因
在反应中，硫酸亚铁在碱性环境下易形成氢氧化物沉淀。
硫酸亚铁还原生成的对氨基苯甲酸，由于其碳基与铁离子形成不溶性沉淀，而混于铁泥中不易分离。
此外对氨基苯甲酸的化学活性比对硝基苯甲酸的活性低，故第二步酷化反应的效率也不高，产物的收率较低。
1.3.1.2先酯化后还原法
采用浓硫酸为催化剂，对硝基苯甲酸与乙醇进行酷化反应得对硝基苯甲酸乙酯，然后以铁粉还原对硝基苯甲酸乙酷制备苯佐卡因粗品，最后用乙醇对苯佐卡因粗品进行精制得产品。
本方法为国内大部分生产厂家所采用。
其合成路线见图1-2。
图1-2先酯化后还原法制备苯佐卡因
1.3.1.3一步制备法[7]
在无水乙醇中通入干燥的氯化氢气体，然后加入对硝基苯甲酸，以金属锡作催化剂，直接制备苯佐卡因产品。
制备反应式如图1-3所示。
图1-3一步法制备苯佐卡因
1.3.2对甲基苯胺为原料的合成方法[6]
先用乙酸对甲基苯胺进行酰胺化，然后用高锰酸钾将苯环上的甲基氧化成酸，加入盐酸水解得到对氨基苯甲酸，最后用乙醇与对氨基苯甲酸反应制备苯佐卡因产品。
其合成路线见图1-4。
图1-4对甲基苯胺法制备苯佐卡因
在本合成方法中虽然所用的条件较温和，但反应步骤多，产品收率低。
1.3.3甲苯为原料的制备方法[8]
1.3.3.1甲苯—硝化—氧化法
甲苯硝化制得对硝基甲苯，然后将对硝基甲苯中的甲基氧化制得对硝基苯甲酸，再用还原剂将对硝基苯甲酸中的硝基还原，得对氨基苯甲酸,最后将对氨基苯甲酸酷化制得苯佐卡因。
其基本反应过程如下图1-5所示。
图1-5甲苯—硝化—氧化法制备苯佐卡因
1.3.3.2甲苯—硝化—还原法
甲苯硝化制对硝基甲苯,再将对硝基甲苯还原得对氨基甲苯，然后用醋酸酐和对氨基甲苯作用制得对甲基乙酰苯胺，再用高锰酸钾将对甲基乙酞苯胺氧化制得对乙酰胺基苯甲酸，最后用无水乙醇和对乙酰氨基苯甲酸发生酷化反应制得苯佐卡因。
其基本反应过程如下图1-7。
图1-6甲苯—硝化—还原法制备苯佐卡因
1.3.3.3甲苯—硝化—氧化酯化—还原法
甲苯硝化制对硝基甲苯，对硝基甲苯氧化制对硝基苯甲酸，再将对硝基苯甲酸酯化生成对硝基苯甲酸乙酯，最后将对硝基苯甲酸乙酯中的硝基还原制备苯佐卡因。
其反应过程如下图1-8。
图1-8甲苯—硝化—氧化酯化—还原法制备苯佐卡因
2实验部分
2.1引言
苯佐卡因合成方法主要有以下几种方法：
以对硝基苯甲酸为原料的制备，主要包括先还原后酯化，先酯化后还原以及一步制备法；以对甲基苯胺为原料制备；和以甲苯为原料制备，主要包括甲苯—硝化—氧化法，甲苯—硝化—还原法，甲苯—硝化—氧化—酯化—还原法，以及其他合成方法。
考虑到先还原后酯化收率较低，以及使用甲苯合成毒性较大，不利于环境保护和人体身体健康，以及考虑到实验室现有状况，本次实验是以对硝基苯甲酸为原料通过先酯化后还原的苯佐卡因粗品，最终精制的苯佐卡因精品。
2.2实验仪器与药品
2.2.1实验仪器
HH-2数显恒温水浴锅，DHG-9140A型电热恒温鼓风干燥箱，SHB-B95型循环水式多用真空泵，JB50-D型增力电动搅拌机，分析天平。
2.2.2实验试剂
无水乙醇，对硝基苯甲酸，铁粉，5%碳酸钠溶液，氯化铵，氯仿，5%盐酸，40%氢氧化钠，氯化钙，浓硫酸，活性碳，50%乙醇。
所有试剂均为分析纯或化学纯。
2.3实验内容
2.3.1对硝基苯甲酸乙酯的制备（酯化）
在干燥的100mL圆底瓶中加入对硝基苯甲酸6g，无水乙醇24mL，逐渐加入浓硫酸2ml，振摇使混合均匀，装上附有氯化钙干燥管的球型冷凝器，油浴加热回流80min（油浴温度控制在100~120℃）；稍冷，将反应液倾入到100ml水中，抽滤；滤渣移至乳钵中，研细，加入5%碳酸钠溶液10ml（由0.5g碳酸钠和10mL水配成），研磨5min，测pH值（检查反应物是否呈碱性），抽滤，用少量水洗涤，干燥，计算收率。
为选择最适的浓硫酸用量，最适反应温度和反应时间，设计正交试验如表3-1所示：
表3-1对硝基苯甲酸乙酯的制备正交实验表
因素
浓硫酸用量（ml）
温度（℃）
时间（min）
实验一
1
100
60
实验二
1
120
70
实验三
2
100
70
实验四
2
120
60
对硝基苯甲酸乙酯制备（酯化）合成路线如图3-1所示：
图3-1对硝基苯甲酸乙酯制备（酯化）合成路线图
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