培美曲塞联合长春瑞滨治疗老年中晚期非小细胞肺癌的临床研究.docx

培美曲塞联合长春瑞滨治疗老年中晚期非小细胞肺癌的临床研究.docx

《培美曲塞联合长春瑞滨治疗老年中晚期非小细胞肺癌的临床研究.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《培美曲塞联合长春瑞滨治疗老年中晚期非小细胞肺癌的临床研究.docx（5页珍藏版）》请在冰豆网上搜索。

培美曲塞联合长春瑞滨治疗老年中晚期非小细胞肺癌的临床研究

培美曲塞联合长春瑞滨治疗老年中晚期非小细胞肺癌的临床观察

233300江苏南京高淳县人民医院肿瘤科汪明云赵华头孙贵富曹友红

【摘要】目的：

研究培美曲塞（Alimta）联合长春瑞滨（NVB）治疗老年中晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的疗效及不良反应。

方法：

入组33例老年中晚期非小细胞肺癌初治或复治患者，培美曲塞500mg／m2，静脉滴注10分钟以上，第1天；长春瑞滨25mg／m2，加生理盐水4Oml静脉推注，第1、8天，每3周为一周期，2个周期后评价疗效。

结果：

33例患者中完全缓解（CR）1例，部分缓解（PR）17例，稳定（SD）9例，进展（PD）6例。

有效率（CR+PR）54．5％。

结论：

培美曲塞（PemetrexedAlimta）联合长春瑞滨（NavelbineNVB）治疗老年中晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的疗效较好，副作用可耐受，可作为治疗老年中晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的一线或二线化疗方案。

【关键词】培美曲塞；长春瑞滨；非小细胞肺癌；化学治疗。

ClinicalresearchofPemetrexedcombinedNavelbineinthetreatmentofelderlypatientswithadvancednon-small-celllungcancer.

WANGMing-yunDepartmentofMedicalOncology，gaochunPeople'sHospital，Nanjing233300，China.

【Abstract】Objective:

ToobservethetherapeuticeffectandtoxicityofPemetrexedcombinedNavelbineinthetreatmentofelderlypatientswithadvancednon-small-celllungcancer（NSCLC）.Methods:

The33patientswithadvancedNSCLCweretreatedwithPemetrexed500㎎/㎡ivinfusionmorethan10mind1andNVB25㎎/㎡ivinfusiond1,8,theschedulewasrepeatedevery3weeksandwereevaluatedefectafter2cycles.Results:

Theobjectiveresponsemightbeevaluatedinallcases.Therewas1casewithCR,17PR,9SD,6PD,RR（CR+PR）54.5%（18/33）．Thecommonadverseeffectswereleucopenia，anemiaandgastrointestinalresponse.Etc.Conclusion:

ThePemetrexedcombinedNVBregimeniseffectiveinthetreatmentofadvancedNSCLCwithbettertolerence,itmaybeusedasthefirstandsecondlinechemotherapy.

【KeyWords】Pemetrexed;Navelbine;Non-small-celllungcancer;Chemotherapy.

非小细胞肺癌（NSCLC）约占肺癌总数的80%，由于缺乏早期诊断方法，因此，待确诊时75%患者属于中晚期，失去手术切除机会。

迄今为止，NSCLC治疗后5年生存率仅为10%左右，NSCLC易出现远处转移，而目前这部分病例的治疗是以化疗为主的综合治疗，因此，如何进一步提高NSCLC的化疗疗效及降低相关副反应仍是临床研究的重要课题。

我科于2007年4月～2009年4月对33例老年中晚期非小细胞肺癌初治或复治患者应用培美曲塞（Alimta）联合长春瑞滨（NVB）治疗，现总结报告如下：

1资料与方法

1.1一般资料入组标准：

（1）经病理和（或）细胞学确诊为非小细胞肺癌，至少有一个双径可测量病灶（>2cm）；

（2）Karnofsky评分≥60分；（3）无心、肺、肝、肾等重要器官功能明显异常；（4）预计生存期大于3个月；（5）征得病人或家属同意，并签署知情同意书。

总计33例入组，均经病理和/或细胞学确诊。

其中男性18例，女性15例，中位年龄68岁（范围65～79岁）；鳞癌12例，腺癌21例；按1997年国际抗癌联盟（UICC）肺癌分期标准Ⅲb期18例，Ⅳ期15例；初治12例，复治21例。

1.2治疗方法

培美曲塞二钠500mg／m2加入0．9％氯化钠注射液100ml静脉点滴超过10min，应用培美曲赛二钠前一周开始口服叶酸400ug1次／d，持续服用至化疗结束7d,用药前一周肌注维生素B121000ug，每3个周期重复应用1次，培美曲赛二钠前1天、当天及第2天口服地塞米松4mg，2次／d治疗，以防止皮疹出现；长春瑞滨25mg／m2静脉冲人，d1.8，每3周为一周期，每例化疗2个周期后复查，评价疗效，对于有效或稳定者可以继续应用原方案至6周期。

1.3疗效评价评价标准近期疗效参照WHO关于实体瘤评价标准统一进行制定，每治疗2周期评价疗效。

分为完全缓解（CR），部分缓解（PR），稳定（SD）和进展（PD）。

有效率（RR）为CR+PR。

生活质量（QOL）采用KPS评分，治疗后KPS提高≥20分为明显改善，提高≥10分为改善，<10为稳定，下降≥l0分为下降。

1.4不良反应的防治和评价化疗前常规应用格拉司琼预防恶心、呕吐，并在化疗期间常规应用保肝治疗等治疗，化疗后对症升白治疗，按照NCI常见毒性分级标准（2.0版）对不良反应进行评价。

主要的毒副反应为I一III度骨髓抑制、I一III度胃肠道反应及乏力,I度皮疹。

无肾脏毒性发生，无治疗相关性死亡。

2结果

2.1疗效33例NSCLC均可评价疗效。

共计完成129个周期，平均完成4.2个周期，完全缓解（CR）1例，部分缓解（PR）17例，稳定（SD）9例，进展（PD）6例。

有效率（CR+PR）54.5％。

见表1

表1

培美曲塞联合长春瑞滨治疗老年中晚期非小细胞肺癌的疗效（n=33）

nCRPRSDPDCR+PR有效率

鳞癌12033639.0%

腺癌21312601545.5%

合计33315961854.5%

2.2生存质量改善情况33例患者治疗2个周期后，KPS评分治疗明显改善3例，改善4例，稳定2例，降低4例。

KPS评价获益比例为63.6％。

2.3生存率随访至2009年10月，33例中最长随访22个月，中位无进展生存期3.7个月，中位生存期10.O个月，1年生存率42.42％（14／33）。

2.4毒性反应所有入组病例均可进行不良反应评价，主要不良反应为白细胞减少、血小板减少、血红蛋白减少、皮疹、转氨酶升高、恶心、呕吐等。

见表2。

表2

培美曲塞联合长春瑞滨治疗老年中晚期非小细胞肺癌的毒性反应（n=33）

分级

毒性反应0ⅠⅡⅢⅣ

白细胞减少615930

血小板减少1518000

血红蛋白减少1515300

皮疹1518000

恶心呕吐324330

转氨酶升高246300

乏力129930

腹泻276000

3．讨论

肺癌为最常见的恶性肿瘤之一。

在大城市，其发病率已上升到恶性肿瘤的首位，其中非小细胞肺癌占肺癌80％左右［1］，且70％～80％患者发现时已属于局部晚期或转移性疾病。

化疗是晚期NSCLC的主要治疗手段，标准的一线化疗方案是以铂类为主的两药联合方案［2］。

二十世纪八十年代末Rapp发表了铂类治疗进展晚期非小细胞肺癌的著名文章，确立了肺癌以铂类为基础的化疗优于最佳支持治疗，随后国际上又发表了几篇晚期NSCLC铂类化疗和最佳支持治疗的随机对照研究结果，包括（BigLungTrialBLT,SWOGECOG）等进一步确立了晚期NSCLC铂类为基础的化疗能够提高晚期肺癌的生活质量和生存期（中位生存期7.7月/5.7月；一年生存率28%19%，P=0.0016）。

1995年BMJ杂志报告了52个对NSCLC随机对照研究（9387例）结果的Meta分析，显示以铂类为主的化疗能轻度延长各期NSCLC患者的生存。

IV期患者以铂类为主的化疗较单用最佳支持疗法的死亡危险减少27%。

但老年肺癌人群是一个特殊的人群，随着年龄的增加，器官储备功能和药物代谢都和一般人群有所不同，老年人通常有较多的伴发疾病，更是增加了化疗的风险。

因此，特别是对于老年（>70岁）或功能状态评分差（PS≥2分）的患者对常规化疗不能耐受，不建议推荐使用含铂方案。

为延长其生存时间、提高生活质量，需采用新药及治疗方法。

目前，国际上推荐的用于NSCLC的二线治疗药物包括单药多西紫杉醇、单药培美曲塞，以及吉非替尼、厄罗替尼等分子靶向治疗。

培美曲塞是一种新型的多靶点抗叶酸药物。

其结构上核心为含有吡咯嘧啶的基团，通过破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程，抑制细胞复制。

从而抑制肿瘤的生长。

培美曲塞能够抑制胸苷酸合成酶、二氢叶酸还原酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶的活性，这些酶都是合成叶酸所必需的酶，参与胸腺嘧啶核苷酸和嘌吟核苷酸的生物再合成过程。

培美曲塞通过运载叶酸的载体和细胞膜上的叶酸结合蛋白运输系统进入细胞内。

一旦进入细胞内，它就在叶酰多谷氨酸合成酶的作用下转化为多谷氨酸的形式。

多谷氨酸存留于细胞内成为胸苷酸合成酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶的抑制剂。

多谷氨酸化在肿瘤细胞内呈现时间一浓度依赖性过程，而在正常组织内浓度很低。

多谷氨酸化代谢物在肿瘤细胞内的半衰期延长。

从而也就延长了药物在肿瘤细胞内的作用时间［3］。

培美曲塞的主要毒副作用为III一Ⅳ度白细胞减少、皮疹、贫血、肝功能异常，补充叶酸和维生素B12，能够降低骨髓毒性的发生率，口服地塞米松可预防皮疹的发生。

对非小细胞肺癌进行的大量临床研究中，两项Ⅱ期临床研究显示单药培美曲塞用于初治非小细胞肺癌有效率为l6％和23％［4-5］。

一项有571例患者入组的大型随机Ⅲ期临床研究比较了培美曲塞和泰索帝在晚期NSCLC二线治疗中的作用，证明两药总体治疗RR（9．1％、8．8％）、中位生存时间（8．3、7．9个月）无统计学差异，其中位PFS与1年生存率均为2．9个月、29．7％；但培美曲塞组临床耐受好，骨髓抑制发生率和严重程度明显低于泰索帝组【6】。

据Scagliotti等报道【7】，培美曲塞联合铂类治疗晚期NSCLC的临床疗效与其他常用含铂两药方案（吉西他滨、顺铂）相似，且毒性反应发生率较低，该研究有助于明确培美曲塞在晚期NSCLC一线治疗中的地位。

国内方面，培美曲塞对老年中晚期NSCLC二线化疗中的疗效和安全性得到验证的同时【8】，其用于一线化疗或维持治疗的研究已进入Ⅲ期临床试验阶段。

长春瑞滨，其治疗NSCLC已有1O余年的历史，疗效肯定，且毒副反应小，对年老体弱者尤为适合。

NVB属长春碱类抗肿瘤药，是一种半合成的长春碱类抗癌药，与其他长春碱类抗癌药物（VLB、VCR和VDS）相比，结构上有不同，对微管蛋白的亲和力有差异和选择性，使细胞停止在分裂中期，从而阻止癌细胞分裂繁殖，产生抗肿瘤作用。

其抗癌活性高，抗瘤谱广［9］，该药血浆清除率高，分布容积广，半衰期长，在肺中含量比其他长春碱类为高。

据文献报告其单药疗效亦高，约30％以上。

这与NVB在肺内含量高产生较强的抗瘤活性有关。

在评价新的治疗和制定治疗措施时，生存期和生活质量应该较肿瘤有效率更为重要。

老年功能状态评分较差的及复治晚期NSCLC患者的另一重要治疗目标是改善生活质量，延长TTP，同时不增加不良反应。

本组观察了33例老年中晚期NSCLC采用培美曲塞联合长春瑞滨化疗的疗效及不良反应，33例初治或复治的患者均可评价疗效。

1例完全缓解，有效率（CR+PR）54.5％，高于Clarke等的报道。

中位无进展生存期3．7个月，中位生存期10．O个月，1年生存率42.42％（14／33）。

生存质量改善情况33例患者治疗2个周期KPS评分治疗明显改善9例，改善12例，稳定6例，降低6例；KPS评价获益比例为63.4％。

培美曲塞联合长春瑞滨对老年中晚期NSCLC患者化疗疗效肯定，毒副反应较轻，患者的耐受性良好，可做为治疗老年中晚期NSCLC一线或二线方案应用。

但由于本研究的病例数少，随访时间短，尚需扩大病例进一步研究证实，其临床疗效、毒副反应及能否提高1、3、5年生存率，还应进一步观察。

参考文献：

[1]吴凤坚，陈广幸，陈燕武等.化疗联合艾迪注射液治疗老年中晚期非小细胞肺癌49例疗效观察[J].实用医学杂志，2007，3（4）:

566-567.

[2]李勇诚，赵云娟，邬海燕，等.长春瑞滨联合奥沙利铂治疗晚期非小细胞肺癌[J].中国癌症杂志，2004，14（4）:

373.

[3]CalvertH.Anoverviewoffolatemetabolism：

featuresrelevanttotheactionandtoxieitiesofantifolateanticanceragents[J]．SemiOncol1999，26（Supp1）:

3一l0.

[4]RusthovenJJ，EisenhauerE，ButtsC，eta1．Multitargeted

antifolateLY231514asfirst-linechemotherapyforpatientswithadvancednon–small-celllungcancer．AphaseIIstudy[J]．JClinOncol，1999，17（4）:

3394.

[5]ClarkeSJ，AbrattR，GoedhalsL，eta1．PhaseIItrialofpemetrexeddisodiuminchemotherapy-naivepatientswithadvancednonsmallcelllungcancer[J].AnnOncol，2002，13（5）:

737—741.

[6]HannaN，ShepherdFA，FossellaFV，eta1．RandomizedphaseIIItrialofpemetrexedversusdocetaxelinpatientswithnon-small-celllungcancerpreviouslytreatedwithchemotherapy[J].JClinOncol，2004，22（9）1589一l597.

[7]ScagliottiGV，PafikhP，VonPawelJ，eta1.PhasellIstudy

comparingcisplatinplusgemciyabinewithcisplatinplus

pemetrexedinchemotherapy-naivepatientswithadvanced

stagenon-small-cellLungcancer[J]．JClinOncol，2008，26

（21）:

3543-3551.

[8]郝学志，张湘茹，胡兴胜，等.培美曲塞治疗19例复发性晚期非小细胞肺癌[J]．中国癌症杂志，2007，17（7）:

575—577.

[9]5董梅，冯奉仪，石远凯，等.长春碱类抗肿瘤药物研究进展[J].国外医学·肿瘤学分册，1998，23（3）:

l44.6.

作者简介：

汪明云（1979-）女，江苏盐城人住院医师在读硕士研究生

通讯作者：

赵华头地址：

高淳县人民医院医教科邮编：

233300