利巴韦林滴眼液工艺验证方案.docx

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利巴韦林滴眼液工艺验证方案

利巴韦林滴眼液（8ml:

8mg）

工艺验证方案

起草人：

年月日

审核人：

年月日

审核人：

年月日

批准人：

年月日

目录

1引言

2目的

3验证对象

4验证时间

5验证小组成员及职责

6验证内容

6.1验证相关确认

6.2产品处方、处方依据及工艺流程

6.3生产工艺过程确认

7验证结果与评价

8再验证周期确认

9各种验证记录的空白样张

1引言

利巴韦林滴眼液规格8ml:

8mg，批准文号为国药准字H21021010，执行标准为《中国药典》2010年版二部。

我公司新建滴眼剂厂房，并引进了先进的设备，各种生产条件都发生变更，因此在该产品正式投入生产前进行工艺验证。

2目的

利巴韦林滴眼液的制备工艺由称量、浓配、稀配、理洗瓶、盖塞清洗、灌装、灯检、包装组成，其中每一工序的操作环境、设备、人员、物料、操作规程等都直接影响最终产品的质量。

通过对利巴韦林滴眼液生产工艺及各岗位标准操作程序进行验证，考察生产过程中可能影响产品质量的各种因素，确认生产工艺及质量保证系统的可靠性，即现有的设备及所定的工艺条件能够保证稳定生产、确保产品质量。

3验证对象

此次验证包括3个批次利巴韦林滴眼液，采用主要设备详见设备描述，按照《规范》要求提供验证用的生产工艺规程、批生产记录、岗位SOP连续生产3个批次，并按标准取样原则进行取样、监测，按法定或经验证的质量标准、分析方法进行测定。

验证完毕，根据实际情况对生产规程相关参数进行确认和必要的调整。

4验证时间

从20122年11月15日-17日月进行连续三批工艺验证

5验证小组成员及职责

职务

所属部门

姓名

职责

组长

生产技术部

根据验证总计划安排，负责项目验证立项提出，组织验证小组人员起草验证方案并按方案要求实施验证。

起草验证报告，对整个项目验证负责。

组员

滴眼剂车间

对验证过程进行组织、协调。

对验证过程中的工艺执行情况进行指导、监督。

质量部QA

对验证过程进行全面监控，保证按要求进行生产

对验证过程中关键岗位及检测点进行检测、取样。

质量部QC

对验证过程中样品进行检验，负责提供数据结果。

对验证过程中样品进行检验，负责提供数据结果。

供应仓储部

保证工艺验证过程中所需物料的供应。

设备部

保证验证过程设备正常运行及能源供应。

6验证内容

6.1验证相关确认

6.1.1相关文件的确认

文件名称

文件编号

存放地点

人员进出一般生产区标准操作规程

生产技术部

人员进出洁净区标准操作规程

生产技术部

物料进入一般生产区标准操作规程

生产技术部

物料进入洁净区标准操作规程

生产技术部

一般生产区工作服清洁标准操作规程

生产技术部

洁净区工作服清洁标准操作规程

生产技术部

利巴韦林滴眼液工艺规程

生产技术部

滴眼剂车间前处理岗位标准操作规程

生产技术部

滴眼剂车间称量岗位标准操作规程

生产技术部

滴眼剂车间浓配岗位标准操作规程

生产技术部

滴眼剂车间稀配岗位标准操作规程

生产技术部

滴眼剂理洗瓶岗位标准操作规程

生产技术部

滴眼剂车间盖塞清洗岗位标准操作规程

生产技术部

滴眼剂车间灌装岗位标准操作规程

生产技术部

滴眼剂车间包装岗位标准操作规程

生产技术部

电子秤标准操作规程

生产技术部

电子秤维护、保养标准操作规程

生产技术部

配液系统标准操作规程

生产技术部

配液系统维护、保养标准操作规程

生产技术部

LP自动理瓶机标准操作规程

生产技术部

LP自动理瓶机标维护、保养准操作规程

生产技术部

GTX滚筒式洗瓶机标准操作规程

生产技术部

GTX滚筒式洗瓶机维护、保养标准操作规程

生产技术部

CMG隧道式臭氧灭菌干燥机标准操作规程

生产技术部

CMG隧道式臭氧灭菌干燥机维护、保养标准操作规程

生产技术部

SLX内塞外盖清洗机标准操作规程

生产技术部

SLX内塞外盖清洗机维护、保养标准操作规程

生产技术部

CYX臭氧灭菌烘箱标准操作规程

生产技术部

CYX臭氧灭菌烘箱维护、保养标准操作规程

生产技术部

YGX全自动眼药水灌装机标准操作规程

生产技术部

YGX全自动眼药水灌装机维护、保养标准操作规程

生产技术部

灯检机标准操作规程

生产技术部

灯检机维护、保养标准操作规程

生产技术部

GLT立式高速自动贴标签机标准操作规程

生产技术部

GLT立式高速自动贴标签机维护、保养标准操作规程

生产技术部

传递窗使用标准操作规程

生产技术部

传递窗使用维护、保养标准操作规程

生产技术部

洗衣机标准操作规程

生产技术部

洗衣机维护、保养标准操作规程

生产技术部

CG型纯蒸汽灭菌柜标准操作规程

生产技术部

CG型纯蒸汽灭菌柜维护、保养标准操作规程

生产技术部

澄明度检测仪标准操作规程

生产技术部

澄明度检测仪维护、保养标准操作规程

生产技术部

利巴韦林滴眼液中间产品检验标准操作规程

质量管理部

利巴韦林滴眼液检验标准操作规程

质量管理部

利巴韦林滴眼液中间产品质量标准

质量管理部

利巴韦林滴眼液质量标准

质量管理部

6.1.2相关验证报告的确认

本方案所描述的工艺验证应在下述所批准的有关验证的基础上进行。

文件名称

文件编号

存放地点

厂房设施验证管理规程

质量管理部

滴眼剂车间厂房设施验证方案

质量管理部

滴眼剂车间空调系统验证方案

质量管理部

臭氧消毒系统验证方案

质量管理部

压缩空气系统验证方案

质量管理部

纯化水系统验证方案

质量管理部

注射用水系统验证方案

质量管理部

液体制剂车间纯蒸汽系统验证方案

质量管理部

LP-100全自动理瓶机验证方案

质量管理部

GTX型滚筒式洗瓶机验证方案

质量管理部

CMG隧道式臭氧灭菌干燥机验证方案

质量管理部

YGX眼药水双针灌装机验证方案

质量管理部

CXS-1超声波清洗机验证方案

质量管理部

CYX臭氧灭菌烘箱验证方案

质量管理部

GLT-A型立式自动贴标机验证方案

质量管理部

250L浓配罐验证方案

质量管理部

500L稀配罐验证方案

质量管理部

CG-0-24纯蒸汽灭菌柜（3）验证方案

质量管理部

CG-0-36纯蒸汽灭菌柜验证方案

质量管理部

臭氧消毒柜（3）验证方案

质量管理部

6.1.3人员培训情况确认

确认项目

评价方法

结果

生产人员培训

查阅操作者培训档案，确认是否已对操作者进行了规程及操作技能培训。

操作者均已接受了所要求的规程及操作技能培训

6.2产品处方、处方依据及工艺流程

处方（规格：

8ml：

8mg，计划产量：

2万支）

序号

原辅料名称

1000ml用量

16.6万ml用量

备注

1

利巴韦林

1g

166g

折干折纯

2

氯化钠

8.5g

1411g

3

苯扎溴铵溶液

2ml

332ml

6.2.2依据：

《中国药典》2010年版二部

用示意图描述如下：

6.2.3生产工艺流程

原料

浓配

饮用水塑瓶盖、塞

反渗透

粗滤

理瓶

稀配

过滤

洗塞、盖

洗瓶

中间体检验

精滤

纯化水

干燥灭菌

蒸馏

精滤

加盖、旋盖、灌装

注射

灯检

用水

贴标签

包装箱

纸盒

包装

D级

成品化验

入库

C级

B级

A级

6.3生产工艺过程验证方法

按工艺规程规定批量进行投产，依据工艺规程及各岗位的标准操作程序规定的工艺条件和工艺参数，设定试验条件。

按照岗位标准操作程序操作，并按工序产品质量的要求，设定评估项目，制定取样量、取样方法、检验方法及评估标准。

对各岗位的检验结果记录、列表，并按评估项目及评估标准进行评价和小结。

按同一生产工艺进行三批产品验证。

本验证方案对利巴韦林滴眼液工艺过程中影响产品质量的各因素均进行考察，验证项目如下：

6.3.1理洗瓶、塞盖清洗岗位

6.3.1.1操作过程

6.3.1.1.1理瓶、洗瓶：

按岗位标准操作规程及设备操作规程进行操作，将塑瓶倒入理瓶机槽内，经理瓶机将理好的塑瓶传输至洗瓶机，通过洗瓶机进行纯化水及注射用水冲洗、压缩空气吹扫，洗后的塑瓶进入臭氧烘箱进行干燥灭菌。

6.3.1.1.2洗内塞、外盖：

按岗位标准操作规程及设备操作规程进行操作，将内塞、外盖倒入洗塞洗盖机槽内，通过洗瓶机进行及注射用水冲洗、压缩空气吹扫，洗后的内塞、外盖进入臭氧烘箱进行干燥灭菌。

6.3.1.2验证项目、验证方法及合格标准

验证项目

验证方法

合格标准

洗瓶水可见异物

用250ml洁净取样瓶取洗瓶水200ml，按可见异物检查法确认洗瓶水的可见异物，每一小时检查一次，连续检查三批。

无可见异物

洗瓶水及

压缩空气压力

每半小时检查一次洗瓶水及压缩空气压力，连续检查三批。

注射用水压力≥0.15Mpa

压缩空气压力≥0.30Mpa

洗瓶效果

取清洗后的塑瓶，分别灌注可见异物合格的注射用水，按可见异物检查法检查可见异物，清洗后的内塞放入可见异物合格的注射用水中，检查可见异物，每半小时检查1次，连续检查3批。

无可见异物，合格率

臭氧

灭菌效果

随机取臭氧灭菌后的塑瓶、内塞及外盖，按微生物检查法检查，连续检查三批。

按《内包材质量标准》微生物或无菌要求

平衡收率

记录、计算

98.0%～100.0%

6.3.1.3取样方法

在洗瓶开始后对洗瓶水可见异物、洗瓶水及压缩空气压力、洗瓶、洗塞、盖效果及塑瓶、内塞、外盖的臭氧灭菌效果进行检查，检查频次按验证方法中说明进行，生产结束后，统计塑瓶、内塞、外盖使用数量，并对物料平衡进行收率计算，连续考察三批。

6.3.1.4检查结果统计、分析与评估

将检查结果记录、列表进行统计分析，对检查结果按评估标准进行评估，全部合格为岗位工艺验证通过，不符合评估标准为不合格，需对工艺规程及标准操作规程进行修改、完善。

检查结果见验证记录1。

6.3.2配剂岗位

6.3.2.1操作过程

按岗位标准操作规程及设备操作规程进行操作，将领用的原辅料按照工艺规程顺序投料。

在浓配罐用全量25%注射用水溶解、搅拌均匀，经钛滤棒粗滤后，将药液输送至稀配罐，在稀配罐内补水至全量，调pH值至5.5-6.5，经0.45μm和0.22μm柱状过滤器循环过滤20分钟后，取样测定含量、pH值，合格后精滤至可见异物检查合格，通过二级过滤、将药液输送灌装岗位。

6.3.2.2验证项目、验证方法及合格标准

验证项目

验证方法

合格标准

浓配量

计量加入

全量25%的注射用水

搅拌时间

计时

搅拌15分钟

含量、pH值、颜色

按利巴韦林滴眼液中间体质量标准检查药液的含量、pH值、颜色，连续考查3批。

利巴韦林滴眼液

中间体质量标准

存放时间

4小时、8小时、12小时、16小时

中间体质量标准

可见异物

用洁净取样瓶从取样点接取药液200ml，依可见异物检查法检查，连续考查3批。

无可见异物

平衡收率

记录、计算，连续考察三批。

95.0%～100.0%

6.3.1.3取样方法

在配液过程中对温度、时间等关键控制点进行监控，配液结束后检查含量、pH值、颜色及可见异物，合格后物料方可流入下道工序。

考察药液放置过程中pH值、含量变化，以此确定药液存放时间，并在生产结束后统计物料，进行平衡计算，连续考察三批。

6.3.1.4检查结果统计、分析与评估

将检查结果记录、列表进行统计分析，对检查结果按评估标准进行评估，全部合格为岗位工艺验证通过，不符合评估标准为不合格，需对工艺规程及标准操作规程进行修改、完善。

检查结果见验证记录2。

6.3.3灌装岗位

6.3.3.1操作过程

首先启动局百层流电源开关净化30分钟后开启灌装机。

启动理瓶、理盖振荡器将内塞、外盖经震荡和轨道送至指定部位。

调整针头及装量，并检查可见异物，正常后方可连续操作，将检查合格的药液用灌装机灌装于8ml塑瓶中。

6.3.3.2验证项目、验证方法及合格标准

验证项目

验证方法

合格标准

可见异物

随机取100支，按可见异物检查法检查可见异物，每半小时1次，连续考查3批。

无可见异物

灌装装量

每支灌装针头取1支灌装品，按装量检查法检查装量，每半小时检查一次，连续考查3批。

8ml：

装量为8.0-8.3ml

加塞质量

随机取100支，按目测法检查，每小时检查1次，连续考查3批。

无泄漏、内塞压实、不易脱落，合格率≥99％

旋盖质量

随机取100支，按目测法检查，每小时检查1次，连续考查3批。

无泄漏、松紧适宜，锁住锁扣，合格率≥99％

平衡收率

记录、计算，连续考察三批。

药液：

95.0%～100.0%

塑瓶：

98.0%～100.0%

6.3.3.3取样方法

在灌装开始时和结束时各进行一次取样，之后按验证方法中规定时间间隔进行取样，可见异物及灌装装量每半小时检查一次，加塞、旋盖一小时检查一次。

6.3.3.4检查结果统计、分析与评估

将检查结果记录、列表进行统计分析，对检查结果按评估标准进行评估，全部合格为岗位工艺验证通过，不符合评估标准为不合格，需对工艺规程及标准操作规程进行修改、完善。

检查结果见验证记录3。

6.3.4灯检岗位

6.3.4.1操作过程

开启灯检机开关，关闭室内照明，开启灯检机传输带，按照《眼剂车间可见异物检查方法》进行灯检，首先检查外观质量，然后检查可见异物，将不合格品挑出。

6.3.4.2验证项目、验证方法及合格标准

验证项目

验证方法

合格标准

可见异物

QA检查员随机抽取灯检后中间体，确认可见异物及外观质量，每次取样20支，连续考察三批。

20支应全部合格，如有1支不合格品，可另取20支检查，不得检出不合格品。

平衡收率

记录、计算，连续考察三批。

药液：

95.0%～100.0%

塑瓶：

98.0%～100.0%

6.3.4.3取样方法

在灯检开始时及结束时取样各1次，中间分取三次样，总计取样5次，每次取20支，所取样品按顺序编号。

检查药液的可见异物是否符合工艺要求。

连续检查3批。

6.3.4.4检查结果统计、分析与评估

将检查结果记录、列表进行统计分析，对检查结果按评估标准进行评估，全部合格为岗位工艺验证通过，不符合评估标准为不合格，需对工艺规程及标准操作规程进行修改、完善。

检查结果见验证记录4。

6.3.5外包装工序

6.3.5.1操作过程

按《滴眼剂车间包装岗位标准操作规程》及设备操作规程进行操作，将灯检合格利巴韦林滴眼液通过传输带运至贴签机进行贴签，贴签后将待包品运至包装室进行包装，每支放入盒托中，加入1张说明书装小盒、每10盒塑封成一条，每60条装入外包装箱，由QA检查员检查合格放入合格证后封箱，办理寄库。

统计数量，计算物料平衡及收率。

剩余已打印批号的文字包材及破损包材在QA监控下销毁。

6.3.5.2验证项目、验证方法及合格标准

验证项目

验证方法

合格标准

标签

目测，每半小时检查1次，连续考查3批

打印正确、清晰、贴标不倾斜、粘贴牢固

小盒

目测，每半小时检查1次，连续考查3批

打印正确、清晰、不倾斜、无变形、密封严密

纸箱

目测，每半小时检查1次，连续考查3批

打印正确、清晰、不倾斜、无变形、密封严密

装盒

目测，每小时检查1次，连续考查3批

盒内支数准确、无倒支，说明书不得漏放、多放

装箱

目测，每小时检查1次，连续考查3批

数量准确，摆放整齐，放一张产品合格证

封箱

目测，每小时检查1次，连续考查3批

牢固、端正

印刷包材

说明书、小盒、纸箱、合格证

平衡率为100.0%

平衡收率

计算

98.0～100.0%

工序收率

计算

≥98.0%

总成品率

计算

90.0%-100%

6.3.5.3取样方法

6.3.5.3.1在印、贴标签过程中，每半小时在生产线上连续抽取10支塑瓶，检查标签的批号打印及粘贴质量，每半小时抽取10个小盒，检查打印效果，打印大箱要逐个进行检查。

6.3.5.3.2在装盒、装箱过程，每小时进行随机抽查，查看装盒情况，不得漏放说明书，进行装箱数量检查并填写记录。

6.3.5.4检查结果统计、分析与评估

将检查结果记录、列表进行统计分析，对检查结果按评估标准进行评估，全部合格为岗位工艺验证通过，不符合评估标准为不合格，需对工艺规程及标准操作规程进行修改、完善。

检查结果见验证记录5。

7验证结果与评价

验证结束后，验证小组收集验证记录并对验证结果进行评价。

验证工艺参数与已批准的工艺规程、岗位标准操作规程的一致性，以及已批准的工艺规程、岗位标准操作规程的实际适应性。

起草验证报告，并报验证小组组长批准。

8再验证周期确认

8.1工艺发生变更（包括工艺过程、生产路线、主要原辅料或溶剂、重要工艺参数等），应进行再验证。

8.2生产所使用的主要设备作了调整、更换或大修后应进行再验证。

8.3生产场所发生了改变后应进行再验证。

8.4在产品趋势分析中发现严重的超常现象或可能对产品的安全、性状、纯度、含量等产生影响时应作再验证。

8.5生产一年后，关键工艺应进行再验证。

9各种验证记录的空白样张

验证实施资料1

理洗瓶岗位工艺验证

（1）

验证项目：

洗瓶水、压缩空气的验证记录

产品名称：

利巴韦林滴眼液（8ml：

8mg）

日期

批号

时间

可见异物

压力（Mpa）

检

查

人

复

核

人

注射用水

注射用水

循环水

压缩空气

结论：

通过验证可以得出结论，当滴眼剂车间理洗瓶岗位生产环境符合ＧＭＰ时，在设备及工艺条件满足生产条件情况下，洗瓶水和压缩空气是否符合工艺设定。

□是　□否

验证实施资料1

理洗瓶岗位工艺验证

（2）

验证项目：

洗瓶后塑瓶的可见异物验证记录

产品名称：

利巴韦林滴眼液（8ml：

8mg）

日期

批号

取样

时间

取样支数

合格

支数

总取样数

总合格数

合格率

检

查

人

复

核

人

结论：

通过验证可以得出结论，当滴眼剂车间理洗瓶岗位生产环境符合ＧＭＰ时，在设备及工艺条件满足生产条件情况下，清洗后的塑瓶质量是否符合工艺设定的对塑瓶的质量要求？

□是　□否

验证实施资料1

盖塞清洗岗位工艺验证（3）

验证项目：

洗瓶后内塞、外盖的可见异物验证记录

产品名称：

利巴韦林滴眼液（8ml：

8mg）

日期

批号

样品

取样

时间

取样支数

合格

支数

总取样数

总合格数

合格率

检

查

人

复

核

人

内塞

外盖

内塞

外盖

内塞

外盖

结论：

通过验证可以得出结论，当滴眼剂车间理洗瓶岗位生产环境符合ＧＭＰ时，在设备及工艺条件满足生产条件情况下，清洗后的内塞、外盖质量是否符合工艺设定的对内包材的质量要求？

□是　□否

验证实施资料1

理洗瓶岗位工艺验证（4）

验证项目：

内包材臭氧灭菌效果验证记录

产品名称：

利巴韦林滴眼液（8ml：

8mg）

日期

批号

检验样品

检验项目

评定标准

检查结果

检查人

复核人

塑瓶

微生物限度

内塞

外盖

塑瓶

微生物限度

内塞

外盖

塑瓶

微生物限度

内塞

外盖

结论：

通过验证可以得出结论，当滴眼剂车间理洗瓶岗位生产环境符合ＧＭＰ时，在设备及工艺条件满足生产条件情况下，臭氧灭菌后的塑瓶、内塞及外盖质量是否符合工艺设定的对塑瓶的质量要求？

□是　□否

验证实施资料1

理洗瓶岗位工艺验证（5）

验证项目：

物料平衡计算的验证记录

产品名称：

利巴韦林滴眼液（8ml：

8mg）

日期

批号

验证项目

评定标准

计算结果

检查人

复核人

塑瓶

内塞

外盖

物料平衡

98%～100%

物料平衡

98%～100%

物料平衡

98%～100%

结论：

通过验证可以得出结论，当滴眼剂车间理洗瓶岗位生产环境符合ＧＭＰ时，在设备及工艺条件满足生产条件情况下，理洗瓶岗位物料平衡计算能够达到工艺要求？

□是　□否

验证实施资料2

配液岗位工艺验证

（1）

验证项目：

配液中间体质量验证记录

（1）

产品名称：

利巴韦林滴眼液（8ml：

8mg）

产品名称：

利巴韦林滴眼液中间体

生产日期：

批号：

项目

评定标准

检查结果

检查人

复核人

含量

95-105%

pH值

5.5-6.5

颜色

无色澄明液体

可见异物

无可见异物

物料平衡

95％～100％

生产