八年制《感染病学》编写要求.docx

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八年制《感染病学》编写要求

肝衰竭热点研究新进展和新认识

王宇明

（第三军医大学西南医院全军感染病研究所重庆400038）

尽管欧美日等西方国家肝衰竭发病率并不高，但近年来有关论文、综述、研讨会议等各种交流明显增多，每次AASLD、EASL及APASL均设立了专题讨论会。

如今年的北京APASL专门设立了长达2小时的专题讨论，我国的南京及厦门2次肝病会议亦有专题讨论。

加之，2009年我国出台了《肝性脑病诊断治疗专家共识》，新一版肝衰竭诊疗指南正在编写中。

考虑到有关肝衰竭研究进展主要反映在众多热点领域，现将有关研究最新进展及新认识简介如下。

一、慢加急性肝衰竭（ACLF）和慢性肝衰竭（CLF，终末期肝衰竭）设立的目的及其界定和鉴别

在2006年我国《肝衰竭诊疗指南》出台前，有关肝衰竭诊断分型问题曾是争议最大的部分。

然而，在该《指南》出台后的应用过程中反而未见明显分歧。

其表现一是英国伦敦大学的RogerWilliam教授于2007年提出了与我国相同的分型，惟一不同是其急性肝衰竭（ALF）限于8周以内，并不再设亚急性肝衰竭（SALF）分型；其二是近年由印度Sarin等多次提出了ACLF的讨论，使ACLF这一分型受到更多重视和公认；其三是CLF也得到更多的公认，近期还建议将其改成终末期肝衰竭（endstageliverfailure），以明确含义，避免误解。

同时还应看到，虽然国内外有关肝衰竭的分型诊断问题已大致达成一致，但在实际应用中尚存在一定差异和分歧。

主要表现在两个方面，一是关于目前分型诊断的意义；二是关于急慢性肝衰竭的界定和区别。

首先，目前分型诊断的出发点，在于临床上已发现无论何种病因，肝衰竭在病理生理上主要可分为两大类，一类以肝细胞炎症所致坏死为主，另一类则以肝细胞失代偿为主。

具体而言，在《肝衰竭诊疗指南》中ALF与SALF属于以坏死为主的类型，而ACLF及CLF则属于失代偿为主的类型（ACLF为急性失代偿而CLF为慢性失代偿）。

至于临床实际中存在混合型，即既有坏死又有失代偿是可能的，在处理上则应兼顾。

两类肝衰竭分型的意义主要体现在治疗处理上，以坏死为主者主要强调病因治疗（如对HBV所致者的抗病毒治疗及自身免疫肝炎的糖皮质激素治疗）加上对症支持治疗（如抗炎保肝及综合对症支持等）；以失代偿为主者则要着重针对诱因进行治疗（如对脓毒症所致者以防治感染为主，对消化道出血则应防治出血）。

有些病理生理过程如肝性脑病（HE）是两者共同具有的，但不同肝衰竭有所侧重。

例如，同样是HE，在以坏死为主的肝衰竭脑水肿较为突出，HE常呈进行性，与高蛋白饮食关系不大，而失代偿为主的肝衰竭则正好与之相反。

其次，关于急慢性肝衰竭的区别，我国学者大部分认为取决于过去病史，而国际上则将过去史忽略不计，认为二者区别在于本次起病，以急性炎症坏死为主者和以慢性失代偿为主者分别划入急性及慢性过程。

最典型的例证，是港澳台学者将那些处于HBV携带状态的急性重症化发病归入ALF，这就不可能像我国部分学者解释的那样：

我国与西方国家肝衰竭分型诊断的差异系因病因不同所致，因为上述港澳台病例的组成与大陆并无明显差异，即大部分均为母婴传播，并具有多年的无症状携带过程。

综上所述，大部分的分歧都回到一个出发点，即分型诊断的目的是基于两类病理生理过程的发病机制不同，其防治措施也不同。

如果临床医生能掌握这一要素，将有助于不同肝衰竭的正确防治。

二、我国肝性脑病的组成及其与肝衰竭的关系

肝性脑病是否应作为肝衰竭合并症尚有争议，原因是不少学者将其列为肝衰竭必备症状，但近年则认为部分患者不一定具备脑病。

从肝衰竭的完整过程及早期防治看，将非脑病型纳入是必要的，但从救治疗效及预后判断看又须将脑病型与非脑病型分开，因为它们是有差异的。

2006年《肝衰竭诊疗指南》分型按有无慢性病史及从HE的特征上将急性肝衰竭（ALF）与慢加急性肝衰竭（ACLF）及慢性肝衰竭（CLF）分开，从而解决过去对ACLF和CLF这一重要群体的忽略，以及误将部分ACLF或CLF人为归入ALF的问题。

2009年《共识》的临床分型与国际指南完全一致，故达到了国内外统一。

然而，国际指南指出，A型为急性肝衰竭相关（ALFA-HE），它不包括慢性肝病伴发的急性HE。

《共识》指出“国内大多数HE为C型，而A型及B型相对较少”。

我们体会，对指南中“慢性肝病”一词须特别注意，因为在一般情况下它系指代偿性肝硬化，而不象我国对慢性HBV携带者也可统称“慢性肝病”。

理解了这一点即可明白，为何要分成A、B、C三型，这完全是从不同机制和处理的角度进行分型的。

由于在我国常见有长期HBV携带的CHB病人，首次发病出现重症化时即被诊断为ACLF或CLF，实际上此类病人系因急性或亚急性肝坏死所致ALF，其HE的机制与C型不同，处理也不同。

据此看来，我国的HE患者除C型外，A型也不少见。

由于HE这一病理生理过程十分复杂，加之国内外病人和病种组成不尽相同，并且病情差异较大，应当区别对待。

从这个意义上讲，HE《共识》的诞生很有必要。

同时，还应该看到，《共识》的指导价值远不如《指南》。

为此，今后有必要进行系统的研究和总结，出台中国《指南》，以期更好地指导我国临床实践，提高相关诊治水平，造福于广大患者。

三、重症化机制

以往对HBV变异的研究表明C基因启动子区（BCP区）、前C区和C区变异与乙型肝炎的发作及暴发性肝衰竭相关。

然而，同样的前C、C变异既可以见于不同的病变表型（普通乙型肝炎、肝硬化、肝癌），也可见于无症状携带者。

众多慢性HBV感染者血清HBeAg血清转换的自然史中，并不出现BCP、前C变异株。

同时，存在BCP、前C变异株并不必然导致肝炎发作或重症化。

BCP区、前C区和C区变异可能是病毒与宿主长期相互作用后的自然积累、转变和进化，也可能是免疫清除阶段宿主选择压力下的结果（免疫逃逸、复制代偿、混合补偿），提示病毒变异是否导致乙型肝炎重症化的发生和发展受到宿主因素的制约。

同时，体内HBV的感染、复制、进化、免疫逃逸、免疫清除、炎症损伤等过程都受到宿主遗传异质性的影响。

因此，乙型肝炎的重症化，是在病毒因素（病毒载量、变异、进化、重叠感染）和宿主因素（遗传异质性、年龄、性别等）基础上，通过免疫应答相互作用导致肝细胞损伤的常见复杂疾病（commoncomplexdisease）。

（一）病毒因素

日益增多的证据显示：

某些特定的致病性HBV基因变异可能在暴发性肝衰竭中起关键作用。

Kalinina等从一名肝移植后重新出现暴发性肝衰竭的患者血清内，分离出占优势的HBV变异株。

实验发现，该变异毒株的S蛋白出现G145R及其他氨基酸置换的联合变异，这种变异导致表面蛋白在肝细胞内质网样细胞器滞留（retention）。

并发现该变异的毒株具有加强的复制能力及自肝细胞的病毒颗粒分泌缺陷。

据此认为，以上两种因素导致暴发性肝衰竭的发生。

Meuleman等自感染HBV的嵌合人肝细胞的严重免疫缺陷鼠模型发现，感染时间超过两个月的鼠肝组织内，发现大多数的人肝细胞出现毛玻璃样改变，染色显示为病毒蛋白，并出现肝组织大面积损伤及肝细胞死亡。

结果提示HBV在严重免疫缺陷时，可能直接导致肝细胞病变。

此外，纤维淤胆型肝炎（FCH）患者肝细胞电镜显示，大量HBV核心抗原颗粒在细胞核内，而完整的病毒颗粒在内质网池内，这些池出现膨胀且包含大量的HBVHBsAg管状结构。

认为HBeAg在肝细胞内分布的不同，导致肝细胞出现不同的损伤后果。

Sugiyama等自分别感染HBV/A2、B1、C2的嵌合人肝细胞的严重免疫缺陷鼠模型，发现感染HBV/C2鼠血清病毒载量显著最高，其嵌合的人肝细胞显示丰富的毛玻璃样细胞病变及纤维化改变，但HBV/A2、HBV/B1无这种改变。

然而，如果HBV/B1引入前C区启动子变异，则出现类似HBV/C2的改变，从而显示不同基因型，甚至特异的基因变异导致不同的血清学及肝组织学后果。

在严重免疫缺陷鼠模型中，特异的HBV基因变异直接导致肝细胞病变。

（二）宿主因素（宿主遗传学和免疫学）

近年发现，乙型肝炎重症化的遗传特征具有疾病异质性、遗传异质性和变异位点作用效能差异等复杂性。

根据疾病的临床特征、疾病进程特性以及对治疗的反应，可以将乙型肝炎患者区分为自限性清除、无症状携带、重症肝炎、肝硬化和肝细胞癌等不同的疾病表型，每一种表型患者可能具有不同的遗传变异特征。

首先，乙型肝炎重症化至少可分为有肝硬化基础和无肝硬化基础，因此存在疾病表型异质性。

其次，不同位点的遗传变异可能对乙型肝炎重症化的不同环节产生影响，存在遗传异质性。

最后，遗传变异的频率与疾病风险程度并不一致。

常见遗传变异（频率在5%以上）大多是低风险位点（相对风险度OR小于1.5），而强效的高风险位点（相对风险度OR大于2）往往是罕见/低频变异（频率在5%以下）。

虽然重症乙型肝炎是存在于东亚、东南亚的一种常见的乙型肝炎疾病表型，但在西方国家少见。

目前，对HBV感染与清除、慢性HBV感染相关肝硬化及肝癌等疾病表型的遗传因素研究较多，但对重症乙型肝炎遗传易感性研究较少。

仅有的少量研究全部来自亚洲人群，均是采用候选基因-疾病关联研究策略。

主要针对涉及乙型肝炎免疫反应通路的几个基因，如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、肿瘤坏死因子-β（TNF-β）、白细胞介素-10（IL-10）、干扰素诱生蛋白10（IP10,CXCL10）、维生素D受体（VDR）、人白细胞抗原（HLA）等，对这些基因多态性与乙型肝炎严重程度的关系开展了研究，和重症乙型肝炎有关的主要关联研究结果见表1。

我们在973计划（2007CB512903）支持下，对Th1型免疫反应通路上的CXCL10基因进行了SNP发掘，发现CXCL10基因的多态性主要集中于启动子区。

疾病关联研究证实了CXCL10基因启动子区-1596T-201A单倍型增加HBV慢性感染的疾病严重性风险，EMSA、报告基因、ChIP、mRNA定量等功能实验证据表明G-201A是一个rSNP位点。

CXCL10蛋白参与乙型肝炎患者肝组织的炎症和坏死过程。

此外，我们还从群体水平揭示了Th2型免疫反应通路上的IL10基因启动子多态性与慢性重型乙型肝炎的关系，为IL10启动子自然选择学说及急性肝衰竭的全身炎症反应综合征（SIRS）病理生理学理论提供了新的证据。

对于乙型肝炎重症化，以往基于候选基因策略遗传关联研究的局限性在于：

①样本量不够大，统计效能不足。

②表型的定义及对照的选择标准参差不齐。

如重症化表型的界定标准，有的研究单纯以血清转氨酶水平，也有的研究以肝组织学活动程度（HAI）或肝纤维化积分为标准。

在对照选择方面，有的研究以慢性乙型肝炎患者作为对照。

③缺乏多个人群的重复验证。

④凭主观判断选择候选基因开展研究，无法精确衡量基因组全局范围内究竟有哪些（多少）遗传变异对重症乙型肝炎产生影响。

这里引述有关慢性丙型肝炎宿主遗传学研究结果，关于亚裔（黄种人）的CHC对IFN-α类之应答高于高加索（白种人）的原因尚不清楚。

新近发现，宿主遗传学变化与慢性丙型肝炎（CHC）病人之IFN-α应答、自发病毒清除及利巴韦林（ribavirin,RBV）所致贫血反应均具相关性。

两组报道分别研究了编码III型IFN-的IL-28B中3kb上游rs12979860之SNP，结果发现该SNPT/T和T/C与C/C不仅与IFN-α应答呈显著相关（应答差异达2倍），而且从功能上进一步证实具有上述SNP者IFN-α应答失败者血中IL-28的RNA明显降低。

并且进一步研究发现，其C/C型SNP与欧洲裔及美洲裔CHC之自发清除呈显著相关。

此后，2010年3月进一步报道，ITPA基因的变异可显著影响RBV治疗所致贫血，即rsu27354的CC型及rs7270101的AA型均易发生RBV相关贫血。

上述有关CHC的最新进展有助于CHB的研究，因为从临床上看CHB的复杂表型与宿主遗传学关系更为明显。

目前，我们在973计划（2007CB512903）和十一五传染病国家