JSB规V00400乙酰螺旋工艺分析.docx
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JSB规V00400乙酰螺旋工艺分析
编号
乙酰螺旋霉素工艺规程
颁发部门
JSB—规—Ⅴ—00400
标准化办公室
页数：
共17页
生效日期
备份数：
2006年05月10日
编订人
审核人
批准人
编订日期
审核日期
批准日期
变更日期
发送单位
201车间、生产处、技术处、质量部、档案室
目的：
制订乙酰螺旋霉素工艺规程
范围：
本标准规定了乙酰螺旋霉素工艺技术过程中各项技术条件及工艺操作方法，适用于乙酰螺旋霉素生产过程中的工艺控制。
责任人：
技术总监、生产车间负责人
1、产品概述
1.1产品名称
a）产品名：
乙酰螺旋霉素
b）英文名：
Acetyl-spiramycin
1.2化学结构
a）本产品化学结构式如下:
单乙酰螺旋霉素Ⅱ：
R1=COCH3R2=H
单乙酰螺旋霉素Ⅲ：
R1=COCH2CH3R2=H
双乙酰螺旋霉素Ⅱ：
R1=COCH3R2=COCH3
双乙酰螺旋霉素Ⅲ：
R1=COCH2CH3R2=COCH3
b）分子式和分子量：
本品为单乙酰螺旋霉素Ⅱ、单乙酰螺旋霉素Ⅲ、双乙酰螺旋霉素Ⅱ和双乙酰螺旋霉素Ⅲ四个组分为主的混合物，其分子式和分子量如下:
名称分子式分子量
单乙酰螺旋霉素ⅡC47H78O16N2927.14
单乙酰螺旋霉素ⅢC48H80O16N2949.16
双乙酰螺旋霉素ⅡC49H80O17N2975.17
双乙酰螺旋霉素ⅢC50H82O17N2989.20
1.3理化性质
1.3.1乙酰螺旋霉素为白色或微黄色粉末，味苦。
1.3.2易溶于甲醇、乙醇、丙酮、乙醚，在水中几乎不溶，在石油醚中溶。
1.3.3酸及热稳定性分别见表1、表2：
表1酸稳定性
时间min
5
30
60
180
300
600
活性%
100
114
110
108
105
112
条件：
置于0.1N盐酸液中，37℃水溶上搅拌，按时取样后，以枯草杆菌测其剩余活性。
表2热稳定性
时间min
48
72
120
168
活性%
107
104
107
120
条件：
装样后80℃热水浴加热，按时取样后，同上法测其剩余活性。
1.3.4定性鉴别方法：
1.3.4.1取本品20mg，加甲醇1ml，使溶解。
再加水1ml，加碘化铋钾试液1--2滴。
即生成桔红色沉淀。
1.3.4.2照乙酰螺旋霉素组分测定项下的方法试验，供试品与对照品四个主组分峰的保留时间应一致。
1.4临床用途：
本品为抗生素类药。
抗菌谱与红霉素相似，主要用于金葡球菌，肺炎球菌等引起的呼吸道及皮肤软组织感染，也可用于衣原体肺炎。
1.5包装与贮藏
1.5.1包装：
本品装入聚乙烯塑料袋封口、外套聚乙烯塑料袋封口，
盛于纸桶中，并放入产品合格证，铅封之。
每桶装量为12.00kg。
1.5.2贮藏：
密封，在凉暗干燥处保存，有效期2.5年。
1.6质量标准：
本品质量标准见表3：
表3质量标准
序号
项目名称
单位
优等品质量标准
一等品质量标准
《中国药典》
2005年版
内控质量标准
日抗基1990版
1
性状
--
白色至
微黄色粉末
白色至
微黄色粉末
白色至
微黄色粉末
白色至
微黄色粉末
白色或
微黄色粉末
2
鉴别
--
符合规定
符合规定
符合规定
符合规定
符合规定
3
干燥失重
%
≤2.0
≤2.5
≤3.0
≤2.8
≤5.0
4
乙酰螺旋霉素
四组分总量
%
≥85.0
≥80.0
≥75.0
≥77.0
单乙酰Ⅱ+Ⅲ
%
≥40.0
≥40.0
≥35.0
≥36.0
乙酰基：
8.0～11.0%
双乙酰Ⅱ+Ⅲ
%
≥40.0
≥40.0
≥35.0
≥36.0
5
溶液的颜色
号
≤4
≤5
--
≤6
--
6
疏松度
ml/g
≥2.5
≥2.5
--
≥2.5
--
7
毛点
个/g
≤6
≤8
--
≤12
--
8
含量
（干品效价）
u/mg
≥1300
≥1250
≥1200
≥1220
≥900
2原材料、包装材料、工业用水质量标准
2.1原材料质量标准
本产品原材料质量标准（见表4）
表4乙酰螺旋霉素原材料质量标准
序号
原材料名称
规格（质量标准）
备注
1
螺旋霉素碱
中间体,生物效价850u/mg以上,水分合格,毒性合格
本表列原材料均符合下列标准:
2
醋酸酐
工业一级,含量99%以上
3
甲醇
工业一级,含量95%以上
4
二甲氨基吡啶
CP
5
磷酸二氢钾
CP
6
离子膜碱
工业级,含量30%以上
7
活性炭
药用
8
亚硫酸氢钠
CP
9
冰醋酸
工业一级,含量99%以上
10
三乙胺
工业
2.2工艺用水质量标准（见表5）
表5工艺用水质量标准
序号
类别
用途
质量标准
1
饮用水
加热、冷冻、洗涤
应符合有关质量标准
2
纯化水
结晶、洗晶、配制试液
2.3包装材料质量标准及要求
a）塑料袋
外观：
无色透明、清洁无孔、材质为聚乙烯塑料。
规格：
宽600mm,高1000mm。
要求：
符合有关规定。
b）纸桶
外观：
棕黄色圆桶、表面光滑、干燥。
规格；Φ360×500mm
要求：
符合有关规定。
3工艺原理及生产工艺流程图
3.1工艺原理
在二甲胺基吡啶和三乙胺的作用下，螺旋霉素碱与醋酸酐发生反应，当反应的物料不同时，反应的时间长短就不同；当反应的温度高低不同时，生成的产物也不同，有的是双乙酰物，有的是三乙酰物中间体。
然后将中间体在甲醇中醇解脱乙酰基时，中间体双乙酰衍生物为2',4"-双乙酰螺旋霉素，脱乙酰基后变为4"-乙酰螺旋霉素；中间体三乙酰衍生物为2',4",3"-三乙酰螺旋霉素，脱乙酰基后变成3",4"-双乙酰螺旋霉素。
脱乙酰基时，脱去的都是2'位的乙酰基。
严格控制酰化反应的物料，反应时间及反应温度才能得到符合标准的乙酰螺旋霉素。
3.2生产工艺流程图
乙酰螺旋霉素生产工艺流程见图1
[酰化]
螺碱──────────────────────────→
抽入1.87-2.5倍（v/w）醋酸酐，投入螺旋霉素碱搅拌在20℃时
加入1.30-1.5%（v/w）的DMAP和1.33%（v/w）的三乙胺，在
60℃±1℃反应20hr，降温至5℃以下
[冰解]
酰化液──────────────────────→冰解液
按8:
1（v/w）加入纯化水,在8℃以下冰解下1hr
[粗结晶]
──────────────────────────→粗品
在6℃以下,加入3.0-3.5NNaOH,调PH9.8-10.2升温至50-55℃,
保温1.5hr,放料离心,用55℃纯化水洗至母液PH8.0
[醇解]
─────────────────────────→醇解液
抽取2.67倍（v/w）甲醇,投入粗品加入1-2%（w/w）NaHSO3,
10%（w/w）冰醋酸,在体系55±1℃下醇解5.5hr
[减蒸][缓溶]
─────────→浓缩液───────────────→
真空度≤-0.08MPa,温度用4倍0.25M磷酸二氢钾,10%冰醋酸
≤60℃减蒸,减蒸至终点溶解,加入1%活性碳脱色,压滤
[结晶]
滤液──────────────────────────→
加入4倍纯化水,降温至6℃以下,用3.0-3.5NNaOH,调PH9.5-9.8,
升温至50-55℃,保温1hr,放料离心,用60℃纯化水洗涤,甩干
[烘干][取样检验]
湿品─────────────→乙酰成品───→合格成品
制粒,真空干燥，真空度≤-0.08MPa,[包装]
最高温度75℃
图1乙酰螺旋霉素生产工艺流程图
4生产工艺过程
4.1酰化
4.1.1工艺过程
a）检查设备是否正常，做到反应罐内无异物，无积水，搅拌运转罐及底阀正常。
b）清点、检查各原材料的数量和质量。
c）按车间工艺及投料通知单投料，抽取1.87-2.5倍（v/w）于所投螺旋霉素碱重量的体积的醋酐于反应罐中，抽料时两人操作。
严格核对醋酐的抽取量，抽好醋酐后，开动搅拌。
d）核对要加入的螺旋霉素碱的质量、重量、批号，慢慢加入螺旋霉素碱。
e）待螺旋霉素碱加完后，加入1.3-1.5%（v/w）二甲胺基吡啶和1.33%（v/w）的三乙胺，封好加料口。
f）通过夹套升温，并控制罐内温度60±1℃反应20hr。
g）反应至终点，夹套通饮用水降温至50℃后，改通冷冻盐水降温至5℃以下。
4.1.2注意事项及异常情况的处理
a）醋酐、二甲胺基吡啶是相对投入螺旋霉素碱而言的，必须准确无误。
b）检查仪表、温度计是否灵敏、准确。
c）每30min,如实记录一次温度。
d）酰化时间严格控制20hr,温度60±1℃,不得随意延长或缩短。
4.2粗结晶
4.2.1工艺过程过程
4.2.1.1冰解
a）开车前认真作好检查，结晶罐内是否洁净，无积水，搅拌运行是否正常，温度计是否插入液面，放料底阀是否严密。
b）打开结晶罐盖加入8：
1（v/w）的纯化水，开启搅拌，夹套通冷却盐水降温至5℃以下，将酰化液抽入结晶罐中。
c）保持物料温度8℃以下,冰解1hr。
4.2.1.2结晶
a）将料液温度降至6℃以下，用3.0-3.5N的NaOH溶液缓慢调PH至9.8-10.2，接近终点时，要反复搅拌10min，反复测定，准确无误后方可升温。
b）PH值准确后，打开盐水回收阀回收盐水，改通热水，缓慢升温，升温时间控制在45min以上，升温至50-55℃时开始保温1.5hr。
c）装好离心机袋子（内层为130号尼龙袋，中层为致密真丝电力纺袋，外层为240号尼龙袋）。
将保温后的料液放入离心机中，均匀放完料离心后，用50-55℃纯化水洗晶，至母液PH8.0。
然后离心甩干0.5-1.0hr，将其取出称重后交下工序。
4.2.2注意事项及异常情况的处理
a）结晶加碱时应缓慢，保持物料温度低于6℃，防止结块。
b）纯化水加量应准确，过多影响收率，过少易结块。
c）升温时应用热水加热，不能用蒸汽直接升温，防止局部过热。
d）出现结块现象，必须停止加碱，溶解后重调。
4.3醇解
4.3.1工艺过程
4.3.1.1醇解
a）开车前认真作好检查，醇解罐内是否洁净，无积水，搅拌运行是否正常，温度计是否插入液面，放料底阀是否严密，回收甲醇贮罐是否可容纳本批拟蒸甲醇料。
b）打开醇解罐上真空阀，将2.67倍（v/w）的甲醇抽入醇解罐。
c）开启搅拌，从加料口加入粗湿品。
并加入1-2%（w/w）的亚硫酸氢钠和加入10%（v/w）的冰醋酸。
d）待罐内粗品中间体溶解后，用夹套热水升温，控制罐内温度55±1℃，醇解5.5hr。
4.3.1.2蒸馏
a）打开冷凝器上饮用水进出阀，开启醇解罐上蒸馏阀和废甲醇罐上接受阀。
缓开废甲醇罐上真空阀，同时控制醇解罐上排空阀调节液面，使罐内物料保持最佳沸腾状态。
蒸馏时严禁用蒸汽直接升温，防止局部过热。
b）蒸馏前期以最佳沸腾状态决定真空度大小，后期真空度慢慢加大，保持真空度在0.8MPa以上，减蒸温度≤60℃。
c）蒸馏后期，密切观察罐内状态，后期泡沫回升时停止减蒸。
4.3.1.3后处理
a）蒸馏完后,关闭蒸馏阀,打开罐上真空阀抽取4倍（v/w）0.25M的磷酸二氢钾缓冲液,同时加入10%（v/w）冰醋酸,保持体系PH6.0-6.5。
b）加入1%活性炭搅拌1hr。
c）洗净滤布，装好压滤器，试漏完后开始压滤，同时与结晶班联系，准备抽料，压滤时严禁反抽。
d）整批压滤完后,用50L纯化水将回流罐洗净,洗液一并压滤。
4.3.2注意事项及异常情况处理
a）甲醇、缓冲液、冰醋酸、亚硫酸氢钠加量是相对螺旋霉素碱而言的，应严格控制。
b）蒸馏时严禁用蒸汽直接加热,防止局部过热。
c）蒸馏时操作人员必须稳定控制液面（用放空阀控制真空度），防止暴沸逃液。
d）密切注意蒸馏终点，以后期再起泡沫时停止减蒸。
e）滤液必须经结晶岗位人员共同测量体积和质量，主要检查是否有活性炭穿滤等。
f）如突然停电时，马上将物料温度降至50℃以下，以保护物料不被损坏。
g）若缓溶时难以溶解残余物影响压滤，则适当降低体系的PH值但不得低于4.5。
4.4成品结晶
4.4.1工艺过程
a）检查好设备、阀门、碱液是否按要求配好、配足。
b）将4倍的纯化水加入结晶罐，搅拌并冷却至6℃以下。
c）按计量的体积将料液平分于结晶罐中，盐水降温至6℃以下开始加碱调PH9.5-9.8，继续搅拌10min，复测PH不变，准确无误后方可升温。
d）PH值调准后，打开回收阀回收完盐水，关回收阀，用沸水器缓慢加热将结晶体系温度升至50-55℃,保温1hr。
e）装好离心机袋子（内层为130号尼龙袋、中层为致密真丝电力纺袋、外层为240号尼龙袋）,将保温后的料液放入离心机中,均匀放料，离心完后,用60℃的纯化水洗涤。
要求放料均匀,洗晶完全，洗至母液PH8.0以下,然后离心甩干1-1.5hr,将湿品取出称重后送烘干岗位。
4.4.2注意事项及异常情况的处理
a）发现结晶液透明度有问题，应立即停止加碱重新溶解过滤。
d）结晶时加碱应缓慢，保持物料温度低于6℃防止结块。
c）升温时应用热水加热，不能直接进蒸汽,防止局部过热。
4.5干燥、包装
4.5.1工艺过程
a）将湿品经摇摆颗粒机粉碎，并通过12目筛网。
b）检查烘干机内真空度，确为正常后将湿粉抽入。
c）用蒸汽缓慢加热循环水，开循环水泵，逐渐将物料升温，每小时升温幅度不得超过10℃。
d）当干燥机内物料温度上升至75℃时开始保温，保温时间以中间取样测定为准。
干燥过程中要控制好温度,要求每30min作一次观察记录，每15min巡查一次，真空度在0.08MPa以上。
e）待成品烘干后，冷却物料至室温方可出烘、装桶、称量，每桶装12.00kg,误差不得超过±0.05kg，并通知质量部门取样检验。
f）待检验合格后，复检数量，放好合格证，贴好标签，打好铅封交库。
4.5.2注意事项及异常情况处理
a）成品分装前先核对磅称，称时一人称量，一人复核，标签印字也要复核。
b）铅封前对每桶成品的批号，桶数及重量进行复核。
c）升温要求缓慢，前期易成块，烘干后要求冷却至室温才包装。
d）突然停电或者真空发生故障，烘干操作工必须迅速将物料温度降至30℃以下或打开机盖冷却。
e）三至五批检查一次真空管道，三至五批更换一次真空口布袋。
4.6设备维修与使用
a）对设备和管道要求每年除锈刷漆一次。
b）对需保温的设备和管道,切实做好保温工作。
c）设备维护保养应定人，做到谁使用，谁维护，谁保养。
d）离心机、减速机、电机等要做好润滑工作。
e）每年检查一次压力容器的壁厚和各管道腐蚀厚度，不能使用的要更换。
f）磅称每年核对一次，每次称量前应校对好。
4.7工艺卫生与环境卫生。
a）各设备使用完后，要求清洁干净。
b）门窗、地面、下水道要经常清洗、打扫、保证畅通。
c）工具柜内要清洁，工具、物品使用后要定置复原。
d）各岗位人员要求按规定着装，保证良好的精神面貌，坚持文明生产。
e）各项记录整洁、工整、无涂改、书写规范，无假记录。
5技术安全与防火
5.1防中毒、防化学烧伤
本工艺所使用的有害物质有醋酐、甲醇、冰醋酸、浓盐酸、氢氧化钠等。
5.1.1有害物的特性
a）对人体有腐蚀作用，引起化学烧伤。
b）对物品有腐蚀作用。
c）易燃易爆引起火灾。
5.1.2防护措施
a）在配制使用接触酸碱时，必须穿戴防护用品（橡皮手套、眼镜、围裙、鞋子等）。
b）在接触有机溶媒时，必须戴好防毒面具。
5.1.3化学烧伤的现场及保护方法
a）酸碱入目的急救：
一旦酸碱溅入眼内，应立即用大量饮用水清洗，情况严重的应去医院就诊。
b）酸碱溅着皮肤的急救：
如遇酸碱溅到衣服上，应立即脱掉衣服到浴室淋洗，以免渗入皮肤；如遇酸碱溅着皮肤，应立即用大量饮用水冲洗。
情况严重的应去医院就诊。
5.2防火措施
5.2.1一旦发生火警，不要惊慌，立即派人报警，并根据火警性质采取适当的补救措施以防扩大。
5.2.2遇溶媒起火应将装溶媒的容器皿密闭，用干粉灭火器、1211灭火剂、砂土等灭火。
5.2.3遇电源设备起火应立即切断电源，用干粉灭火器进行扑救，切忌用水冲，以防触电。
5.3安全操作注意事项
5.3.1定期检查带压设备的密封性与压力表的准确性，不允许设备带病运转。
5.3.2带压设备严禁带压拆开、敲打、烧焊、紧螺丝。
5.3.3带压设备必须加防护罩，严禁工作时上皮带、检修及打扫卫生。
5.3.4下罐清洗设备，首先切断电源挂上“严禁合闸”安全牌，并通入少量空气，罐口有专人看护，以免发生意外。
5.3.5易燃易爆物品应放在阴凉通风处，不能放在电门开关及电源附近。
5.3.6动火前必须将附近易燃易爆物品清除，并按规定办理动火证。
5.3.7离心机运转时，严禁用手或工具接触转鼓，严禁运行时强行刹车。
5.4有机溶媒技术数据
5.4.1醋酐
a）类别：
二级有机酸性腐蚀物品
b）危险性：
中等易燃物品。
c）闪点：
54℃
d）自然点：
380℃
e）爆炸极限：
2.9－10.3%
f）灭火方法：
可用雾状水、砂土、干粉灭火器、抗溶性泡沫和二氧化碳灭火器灭火。
g）毒性：
对人体可造成慢性中毒，若经常在超过允许的浓度下暴露，可引起皮炎，慢性结膜炎，肠胃疾病等。
h）腐蚀性：
溅着皮肤引起灼烧起泡；溅入眼内尤其危险，即使迅速冲洗处理也会引起严重的角膜损伤。
5.4.2甲醇
a）类别：
属一级易燃液体
b）危险性：
易燃性和毒害性c）闪点：
16℃
d）自然点：
446℃
e）爆炸极限：
6.0－36.5%
f）灭火方法：
泡沫、二氧化碳、1211灭火剂、砂土等灭火
g）毒性：
吸入甲醇蒸汽对人体有麻醉作用，严重的能伤害视神经
6操作工时与生产周期
本产品操作工时与生产周期见表6
表6操作工时与生产周期
岗位
定员人数
操作项目
准备时间h
操作工时h
生产周期h
酰化
11
乙酰化
1.5
20
33
醇解
3
5.5
蒸馏
--
3
粗结晶
7
冰解
3
1
12
结晶
--
8
成品结晶
5
压滤
0.5
4
12.5
结晶
--
8
烘干
9
烘干包装
0.5
15
15.5
生产周期
--
--
--
--
73.0
7主要设备一览表
本工艺主要设备见表7：
表7主要设备一览表
序号
名称
规格
材质
数量
备注
1
酰化反应罐
K反500L
搪玻璃
4
防爆电机3KW
2
废甲醇罐
K1500L
搪玻璃
2
－
3
回流罐
K1000L
搪玻璃
4
防爆电机4KW
4
甲醇贮罐
K1000L
搪玻璃
2
－
5
醋酐贮罐
K1000L
搪玻璃
2
－
6
冷凝器
5M2
0Cr18Ni9TiA3
4
－
7
结晶罐
2000L
搪玻璃
5
防爆电机4KW
8
结晶罐
1000L
搪玻璃
3
防爆电机4KW
9
热水罐
1000L
搪玻璃
3
－
10
碱配制罐
5000L
不锈钢
2
－
11
离心机
SS-1000
SS-800
组合件
组合件
10
1
防爆电机11kw
防爆电机5.5kw
12
双锥干燥器
1500L
组合件
4
防爆电机3KW
13
热水罐
500L
A3
4
－
14
热水泵
IS65-50-160
组合件
4
防爆电机5.5kw
15
摇摆颗粒机
YK-160
组合件
4
防爆电机2.2kw
16
压滤器
Dg700
不锈钠
2
－
17
制冷机组
DJZ-4.6
组合件
3
防爆电机30kw
18
盐水泵
IH50-40-140
组合件
4
防爆电机3KW
19
液碱贮罐
20M3
不锈钢
1
－
8原材料消耗定额和经济技术指标
8.1经济技术指标
a）十亿总收率136%
b）一次合格率90%
c）优级品率5%
d）一级品率45%
8.2原材料消耗定额
本品原辅包材料消耗定额见表8
表８ 原、辅、包材料消耗定额
材料类别
材料名称
规格
消耗定额
单位
单耗
原
辅
材
料
螺旋霉素碱
自制
十亿/十亿
0.73
醋酐
工业一级
Kg/十亿
1.45
甲醇
工业一级
Kg/十亿
0.82
二甲氨基吡啶
工业一级
Kg/十亿
0.01
冰醋酸
工业一级
Kg/十亿
0.23
离子膜碱
工业一级
Kg/十亿
4.50
盐酸
ＣＰ
Kg/十亿
0.05
磷酸二氢钾
ＣＰ
Kg/十亿
0.09
亚硫酸氢钠
ＣＰ
Kg/十亿
0.01
硅藻土
工业
Kg/十亿
0.02
包装
材料
纸桶
Ф360×550mm
个/十亿
0.06
塑料袋
600×1000mm
个/十亿
0.12
标签
－
张/十亿
0.8
9物料平衡
本品物料平衡见图2:
螺旋霉素碱150kg
加醋酐375L、DMAP2250g→↓酰化
酰化液400L
加纯化水1200L、加碱2000l→↓粗结晶
粗结晶液3600L
↓─→离心去母液3300l
粗湿品260kg
加400L甲醇、15L冰醋酸│醇解
6kg亚硫酸氢钠─→↓
醇解液500L
↓─→减压蒸馏去甲醇200L
浓缩液300L
加550L缓冲液1.5kg活性碳│脱色压滤
15L冰醋酸────→↓
碳脱液750L
加水900l,调碱500l─→↓成品结晶
结晶液2150L
↓─→离心离去母液1800L
乙酰螺旋湿成品256kg
↓─→烘干,去水份100l
乙酰螺旋干品156kg
图2物料平衡图
10“三废”排放
废甲醇排放时，气味对人体有毒害，同时易燃。
在排放时，打开下水道盖，并用足够的水稀释后迅速排出。
11计算公式
有关计算公式如下:
第一次送检合格品数量（十亿）
a）一次合格率=─────────────×100％
第一次送检数量（十亿）
交库优级品数量（十亿）
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