JSB规V00400乙酰螺旋工艺分析.docx

1、JSB规V00400乙酰螺旋工艺分析编 号乙酰螺旋霉素工艺规程颁发部门JSB规00400标准化办公室页 数： 共 17页生效日期备份数：2006年05月10日编 订 人审 核 人批 准 人编订日期审核日期批准日期变更日期发送单位201车间、生产处、技术处、质量部、档案室目的：制订乙酰螺旋霉素工艺规程范围：本标准规定了乙酰螺旋霉素工艺技术过程中各项技术条件及工艺操作方法，适用于乙酰螺旋霉素生产过程中的工艺控制。责任人：技术总监、生产车间负责人1、产品概述1.1 产品名称 a)产品名： 乙酰螺旋霉素 b)英文名： Acetyl-spiramycin1.2 化学结构a) 本产品化学结构式如下:单乙酰

2、螺旋霉素： R1=COCH3 R2=H单乙酰螺旋霉素： R1=COCH2CH3 R2=H双乙酰螺旋霉素： R1=COCH3 R2=COCH3双乙酰螺旋霉素： R1=COCH2CH3 R2=COCH3b)分子式和分子量：本品为单乙酰螺旋霉素、单乙酰螺旋霉素、双乙酰螺旋霉素和双乙酰螺旋霉素四个组分为主的混合物，其分子式和分子量如下: 名 称 分子式 分子量 单乙酰螺旋霉素 C47H78O16N2 927.14 单乙酰螺旋霉素 C48H80O16N2 949.16 双乙酰螺旋霉素 C49H80O17N2 975.17 双乙酰螺旋霉素 C50H82O17N2 989.201.3 理化性质1.3.1 乙

3、酰螺旋霉素为白色或微黄色粉末，味苦。1.3.2 易溶于甲醇、乙醇、丙酮、乙醚，在水中几乎不溶，在石油醚中溶。1.3.3 酸及热稳定性分别见表1、表2： 表1 酸稳定性时间min53060180300600活性 %100114110108105112 条件：置于0.1N盐酸液中，37水溶上搅拌，按时取样后，以枯草杆菌测其剩余活性。表2 热稳定性时间 min4872120168活性 %107104107120条件：装样后80热水浴加热，按时取样后， 同上法测其剩余活性。1.3.4 定性鉴别方法：1.3.4.1 取本品20mg，加甲醇1ml，使溶解。再加水1ml，加碘化铋钾试液1-2滴。即生成桔红色

4、沉淀。1.3.4.2 照乙酰螺旋霉素组分测定项下的方法试验，供试品与对照品四个主组分峰的保留时间应一致。1.4 临床用途：本品为抗生素类药。抗菌谱与红霉素相似，主要用于金葡球菌，肺炎球菌等引起的呼吸道及皮肤软组织感染，也可用于衣原体肺炎。1.5 包装与贮藏1.5.1 包装：本品装入聚乙烯塑料袋封口、外套聚乙烯塑料袋封口，盛于纸桶中，并放入产品合格证，铅封之。每桶装量为12.00kg。1.5.2 贮藏：密封，在凉暗干燥处保存，有效期2.5年。1.6 质量标准：本品质量标准见表3：表3 质量标准序号项目名称单位优等品质量标准一等品质量标准中国药典2005年版内控质量标准日抗基1990版1 性 状

5、-白色至微黄色粉末白色至微黄色粉末白色至微黄色粉末白色至微黄色粉末白色或微黄色粉末2 鉴 别 -符合规定符合规定符合规定符合规定符合规定3干燥失重 %2.02.53.02.85.0 4乙酰螺旋霉素四组分总量%85.080.075.077.0单乙酰+ % 40.040.035.036.0乙酰基：8.011.0%双乙酰+ %40.040.035.036.05溶液的颜色 号45-6-6 疏松度ml/g2.52.5-2.5-7毛点个/g68-12-8含量(干品效价)u/mg13001250120012209002 原材料、包装材料、工业用水质量标准2.1 原材料质量标准本产品原材料质量标准（见表4）表

6、4 乙酰螺旋霉素原材料质量标准序号原材料名称规格(质量标准)备注1螺旋霉素碱中间体,生物效价850u/mg以上,水分合格,毒性合格本表列原材料均符合下列标准:2醋酸酐工业一级,含量99%以上3甲醇工业一级,含量95%以上4二甲氨基吡啶CP5磷酸二氢钾CP6离子膜碱工业级,含量30%以上7活性炭药用8亚硫酸氢钠CP9冰醋酸工业一级,含量99%以上10三乙胺工业2.2 工艺用水质量标准（见表5）表5 工艺用水质量标准序号类别用途质量标准1饮用水加热、冷冻、洗涤应符合有关质量标准2纯化水结晶、洗晶、配制试液2.3 包装材料质量标准及要求 a)塑料袋 外观：无色透明、清洁无孔、材质为聚乙烯塑料。 规格

7、：宽600mm,高1000mm。 要求：符合有关规定。 b)纸桶 外观：棕黄色圆桶、表面光滑、干燥。 规格；360500mm 要求：符合有关规定。3 工艺原理及生产工艺流程图3.1 工艺原理 在二甲胺基吡啶和三乙胺的作用下，螺旋霉素碱与醋酸酐发生反应，当反应的物料不同时，反应的时间长短就不同；当反应的温度高低不同时，生成的产物也不同，有的是双乙酰物，有的是三乙酰物中间体。然后将中间体在甲醇中醇解脱乙酰基时，中间体双乙酰衍生物为2,4-双乙酰螺旋霉素，脱乙酰基后变为4-乙酰螺旋霉素； 中间体三乙酰衍生物为2,4,3-三乙酰螺旋霉素， 脱乙酰基后变成3,4-双乙酰螺旋霉素。脱乙酰基时，脱去的都是2

8、位的乙酰基。严格控制酰化反应的物料，反应时间及反应温度才能得到符合标准的乙酰螺旋霉素。3.2 生产工艺流程图乙酰螺旋霉素生产工艺流程见图1 酰化螺碱 抽入1.87-2.5倍(v/w)醋酸酐，投入螺旋霉素碱搅拌在20时加入1.30-1.5%(v/w)的DMAP和1.33%(v/w) 的三乙胺，在601反应20hr，降温至 5以下 冰解酰化液冰解液 按8:1(v/w)加入纯化水,在8以下冰解下1hr粗结晶粗品在6以下,加入3.0-3.5NNaOH,调PH9.8-10.2升温至50-55,保温1.5hr,放料离心,用55纯化水洗至母液PH8.0醇解醇解液抽取2.67倍(v/w)甲醇,投入粗品加入1-

9、2%(w/w)NaHSO3,10%(w/w)冰醋酸,在体系551下醇解5.5hr减蒸 缓溶浓缩液真空度-0.08MPa, 温度 用4倍0.25M磷酸二氢钾,10%冰醋酸60减蒸,减蒸至终点 溶解,加入1%活性碳脱色,压滤 结晶滤液 加入4倍纯化水,降温至6以下,用3.0-3.5NNaOH,调PH9.5-9.8, 升温至50-55,保温1hr,放料离心,用60纯化水洗涤,甩干 烘干 取样检验湿品乙酰成品合格成品 制粒, 真空干燥，真空度-0.08MPa, 包装 最高温度75 图1 乙酰螺旋霉素生产工艺流程图4 生产工艺过程4.1 酰化4.1.1 工艺过程 a)检查设备是否正常，做到反应罐内无异物

10、，无积水，搅拌运转罐及底阀正常。 b)清点、检查各原材料的数量和质量。 c)按车间工艺及投料通知单投料，抽取1.87-2.5倍(v/w) 于所投螺旋霉素碱重量的体积的醋酐于反应罐中，抽料时两人操作。严格核对醋酐的抽取量，抽好醋酐后，开动搅拌。 d)核对要加入的螺旋霉素碱的质量、重量、批号，慢慢加入螺旋霉素碱。 e)待螺旋霉素碱加完后，加入1.3-1.5%(v/w) 二甲胺基吡啶和1.33%（v/w）的三乙胺，封好加料口。 f)通过夹套升温，并控制罐内温度601反应20hr。 g)反应至终点，夹套通饮用水降温至50后，改通冷冻盐水降温至5以下。4.1.2 注意事项及异常情况的处理 a)醋酐、二甲

11、胺基吡啶是相对投入螺旋霉素碱而言的，必须准确无误。 b)检查仪表、温度计是否灵敏、准确。 c)每30min,如实记录一次温度。 d)酰化时间严格控制20hr,温度601,不得随意延长或缩短。4.2 粗结晶4.2.1 工艺过程过程4.2.1.1 冰解 a)开车前认真作好检查，结晶罐内是否洁净，无积水，搅拌运行是否正常，温度计是否插入液面，放料底阀是否严密。 b)打开结晶罐盖加入8：1(v/w)的纯化水，开启搅拌， 夹套通冷却盐水降温至5以下，将酰化液抽入结晶罐中。 c)保持物料温度8以下,冰解1hr。4.2.1.2 结晶 a)将料液温度降至6以下，用3.0-3.5N的NaOH溶液缓慢调 PH至9

12、.8-10.2，接近终点时，要反复搅拌10min，反复测定，准确无误后方可升温。 b)PH值准确后，打开盐水回收阀回收盐水，改通热水，缓慢升温，升温时间控制在45 min以上，升温至50-55时开始保温1.5hr。 c)装好离心机袋子(内层为130号尼龙袋，中层为致密真丝电力纺袋，外层为240号尼龙袋)。将保温后的料液放入离心机中，均匀放完料离心后，用50-55纯化水洗晶，至母液PH8.0。然后离心甩干0.5-1.0hr，将其取出称重后交下工序。4.2.2 注意事项及异常情况的处理 a)结晶加碱时应缓慢，保持物料温度低于6，防止结块。 b)纯化水加量应准确，过多影响收率，过少易结块。 c)升温

13、时应用热水加热，不能用蒸汽直接升温，防止局部过热。 d)出现结块现象，必须停止加碱，溶解后重调。4.3 醇解4.3.1 工艺过程4.3.1.1 醇解 a)开车前认真作好检查，醇解罐内是否洁净，无积水，搅拌运行是否正常，温度计是否插入液面，放料底阀是否严密，回收甲醇贮罐是否可容纳本批拟蒸甲醇料。 b)打开醇解罐上真空阀，将2.67倍(v/w)的甲醇抽入醇解罐。 c)开启搅拌，从加料口加入粗湿品。并加入1-2%(w/w) 的亚硫酸氢钠和加入10%(v/w)的冰醋酸。 d)待罐内粗品中间体溶解后，用夹套热水升温，控制罐内温度551，醇解5.5hr。4.3.1.2 蒸馏 a)打开冷凝器上饮用水进出阀，

14、开启醇解罐上蒸馏阀和废甲醇罐上接受阀。缓开废甲醇罐上真空阀，同时控制醇解罐上排空阀调节液面，使罐内物料保持最佳沸腾状态。蒸馏时严禁用蒸汽直接升温，防止局部过热。 b)蒸馏前期以最佳沸腾状态决定真空度大小，后期真空度慢慢加大，保持真空度在0.8MPa以上，减蒸温度60。 c)蒸馏后期，密切观察罐内状态，后期泡沫回升时停止减蒸。4.3.1.3 后处理 a)蒸馏完后,关闭蒸馏阀,打开罐上真空阀抽取4倍(v/w)0.25M的磷酸二氢钾缓冲液,同时加入10%(v/w)冰醋酸,保持体系PH6.0-6.5。 b)加入1%活性炭搅拌1hr。 c)洗净滤布，装好压滤器，试漏完后开始压滤，同时与结晶班联系，准备抽

15、料，压滤时严禁反抽。 d)整批压滤完后,用50L纯化水将回流罐洗净,洗液一并压滤。4.3.2 注意事项及异常情况处理 a)甲醇、缓冲液、冰醋酸、亚硫酸氢钠加量是相对螺旋霉素碱而言的，应严格控制。 b)蒸馏时严禁用蒸汽直接加热,防止局部过热。 c)蒸馏时操作人员必须稳定控制液面(用放空阀控制真空度)，防止暴沸逃液。 d)密切注意蒸馏终点，以后期再起泡沫时停止减蒸。 e)滤液必须经结晶岗位人员共同测量体积和质量，主要检查是否有活性炭穿滤等。 f)如突然停电时，马上将物料温度降至50以下，以保护物料不被损坏。 g)若缓溶时难以溶解残余物影响压滤，则适当降低体系的PH值但不得低于4.5。4.4 成品结

16、晶4.4.1 工艺过程 a)检查好设备、阀门、碱液是否按要求配好、配足。 b)将4倍的纯化水加入结晶罐，搅拌并冷却至6以下。 c)按计量的体积将料液平分于结晶罐中，盐水降温至6 以下开始加碱调PH9.5-9.8，继续搅拌10min，复测PH不变，准确无误后方可升温。 d)PH值调准后，打开回收阀回收完盐水，关回收阀，用沸水器缓慢加热将结晶体系温度升至50-55,保温1hr。 e)装好离心机袋子(内层为130号尼龙袋、中层为致密真丝电力纺袋、外层为240号尼龙袋),将保温后的料液放入离心机中,均匀放料，离心完后,用60的纯化水洗涤。要求放料均匀,洗晶完全，洗至母液PH8.0以下,然后离心甩干1-

17、1.5hr,将湿品取出称重后送烘干岗位。4.4.2 注意事项及异常情况的处理 a)发现结晶液透明度有问题，应立即停止加碱重新溶解过滤。 d)结晶时加碱应缓慢，保持物料温度低于6防止结块。 c)升温时应用热水加热，不能直接进蒸汽,防止局部过热。4.5 干燥、包装4.5.1 工艺过程 a)将湿品经摇摆颗粒机粉碎，并通过12目筛网。 b)检查烘干机内真空度，确为正常后将湿粉抽入。 c)用蒸汽缓慢加热循环水，开循环水泵，逐渐将物料升温，每小时升温幅度不得超过10。 d)当干燥机内物料温度上升至75时开始保温，保温时间以中间取样测定为准。干燥过程中要控制好温度,要求每30min作一次观察记录，每15mi

18、n巡查一次，真空度在0.08MPa以上。 e)待成品烘干后，冷却物料至室温方可出烘、装桶、称量，每桶装12.00kg,误差不得超过0.05kg，并通知质量部门取样检验。 f)待检验合格后，复检数量，放好合格证，贴好标签，打好铅封交库。4.5.2 注意事项及异常情况处理 a)成品分装前先核对磅称，称时一人称量，一人复核，标签印字也要复核。 b)铅封前对每桶成品的批号，桶数及重量进行复核。 c)升温要求缓慢，前期易成块，烘干后要求冷却至室温才包装。 d)突然停电或者真空发生故障，烘干操作工必须迅速将物料温度降至30以下或打开机盖冷却。 e)三至五批检查一次真空管道，三至五批更换一次真空口布袋。4.

19、6 设备维修与使用 a)对设备和管道要求每年除锈刷漆一次。 b)对需保温的设备和管道,切实做好保温工作。 c)设备维护保养应定人，做到谁使用，谁维护，谁保养 。 d)离心机、减速机、电机等要做好润滑工作。 e)每年检查一次压力容器的壁厚和各管道腐蚀厚度，不能使用的要更换。 f)磅称每年核对一次，每次称量前应校对好。4.7 工艺卫生与环境卫生。 a)各设备使用完后，要求清洁干净。 b)门窗、地面、下水道要经常清洗、打扫、保证畅通。 c)工具柜内要清洁，工具、物品使用后要定置复原。 d)各岗位人员要求按规定着装，保证良好的精神面貌，坚持文明生产。 e)各项记录整洁、工整、无涂改、书写规范，无假记录

20、。5 技术安全与防火5.1 防中毒、防化学烧伤 本工艺所使用的有害物质有醋酐、甲醇、冰醋酸、浓盐酸、氢氧化钠等。5.1.1 有害物的特性 a)对人体有腐蚀作用，引起化学烧伤。 b)对物品有腐蚀作用。 c)易燃易爆引起火灾。5.1.2 防护措施 a)在配制使用接触酸碱时，必须穿戴防护用品（橡皮手套、眼镜、围裙、鞋子等）。 b)在接触有机溶媒时，必须戴好防毒面具。5.1.3 化学烧伤的现场及保护方法 a)酸碱入目的急救：一旦酸碱溅入眼内，应立即用大量饮用水清洗，情况严重的应去医院就诊。 b)酸碱溅着皮肤的急救：如遇酸碱溅到衣服上，应立即脱掉衣服到浴室淋洗，以免渗入皮肤；如遇酸碱溅着皮肤，应立即用大

21、量饮用水冲洗。情况严重的应去医院就诊。5.2 防火措施5.2.1 一旦发生火警，不要惊慌，立即派人报警，并根据火警性质采取适当的补救措施以防扩大。5.2.2 遇溶媒起火应将装溶媒的容器皿密闭，用干粉灭火器、1211灭火剂、砂土等灭火。5.2.3 遇电源设备起火应立即切断电源，用干粉灭火器进行扑救，切忌用水冲，以防触电。5.3 安全操作注意事项5.3.1 定期检查带压设备的密封性与压力表的准确性，不允许设备带病运转。5.3.2 带压设备严禁带压拆开、敲打、烧焊、紧螺丝。5.3.3 带压设备必须加防护罩，严禁工作时上皮带、检修及打扫卫生。5.3.4 下罐清洗设备，首先切断电源挂上“严禁合闸”安全牌

22、，并通入少量空气，罐口有专人看护，以免发生意外。5.3.5 易燃易爆物品应放在阴凉通风处，不能放在电门开关及电源附近。5.3.6 动火前必须将附近易燃易爆物品清除，并按规定办理动火证。5.3.7 离心机运转时，严禁用手或工具接触转鼓，严禁运行时强行刹车。5.4 有机溶媒技术数据5.4.1 醋酐 a)类别：二级有机酸性腐蚀物品 b)危险性：中等易燃物品。 c)闪点：54 d)自然点：380 e)爆炸极限：2.910.3% f)灭火方法：可用雾状水、砂土、干粉灭火器、抗溶性泡沫和二氧化碳灭火器灭火。 g)毒性：对人体可造成慢性中毒，若经常在超过允许的浓度下暴露，可引起皮炎，慢性结膜炎，肠胃疾病等。

23、 h)腐蚀性：溅着皮肤引起灼烧起泡；溅入眼内尤其危险，即使迅速冲洗处理也会引起严重的角膜损伤。5.4.2 甲醇 a)类别：属一级易燃液体 b)危险性：易燃性和毒害性 c)闪点：16 d)自然点：446 e)爆炸极限：6.036.5% f)灭火方法：泡沫、二氧化碳、1211灭火剂、砂土等灭火 g)毒性：吸入甲醇蒸汽对人体有麻醉作用，严重的能伤害视神经6 操作工时与生产周期 本产品操作工时与生产周期见表6表6 操作工时与生产周期岗位定员人数操作项目准备时间h操作工时h生产周期h酰化11乙酰化1.52033醇解35.5蒸馏-3粗结晶7冰解3112结晶-8成品结晶5压滤0.5412.5结晶-8烘干9烘

24、干包装0.51515.5生产周期-73.07 主要设备一览表 本工艺主要设备见表7：表7 主要设备一览表序号名称规格材质数量备注1酰化反应罐K反500L搪玻璃4防爆电机3KW2废甲醇罐K1500L搪玻璃23回流罐K1000L搪玻璃4防爆电机4KW4甲醇贮罐K1000L搪玻璃25醋酐贮罐K1000L搪玻璃26冷凝器5M20Cr18Ni9Ti A347结晶罐2000L搪玻璃5防爆电机4KW8结晶罐1000L搪玻璃3防爆电机4KW9热水罐1000L搪玻璃310碱配制罐5000L不锈钢211离心机SS-1000SS-800组合件组合件101防爆电机11kw防爆电机5.5kw12双锥干燥器1500L组合

25、件4防爆电机3KW13热水罐500LA3414热水泵IS65-50-160组合件4防爆电机5.5kw15摇摆颗粒机YK-160组合件4防爆电机2.2kw16压滤器Dg700不锈钠217制冷机组DJZ-4.6组合件3防爆电机30kw18盐水泵IH50-40-140组合件4防爆电机3KW19液碱贮罐20M3不锈钢18 原材料消耗定额和经济技术指标8.1 经济技术指标a)十亿总收率136%b)一次合格率90%c)优级品率5%d)一级品率45%8.2 原材料消耗定额本品原辅包材料消耗定额见表8表原、辅、包材料消耗定额材料类别材料名称规格消耗定额单位单耗原辅材料螺旋霉素碱自制十亿/十亿0.73醋酐工业一

26、级Kg/十亿1.45甲醇工业一级Kg/十亿0.82二甲氨基吡啶工业一级Kg/十亿0.01冰醋酸工业一级Kg/十亿0.23离子膜碱工业一级Kg/十亿4.50盐酸Kg/十亿0.05磷酸二氢钾Kg/十亿0.09亚硫酸氢钠Kg/十亿0.01硅藻土工业Kg/十亿0.02包装材料纸桶360550mm个/十亿0.06塑料袋6001000mm个/十亿0.12标签张/十亿0.89 物料平衡本品物料平衡见图2:螺旋霉素碱150kg 加醋酐375L、DMAP2250g 酰化酰化液400L 加纯化水1200L、加碱2000l 粗结晶 粗结晶液3600L 离心去母液3300l 粗湿品260kg 加400L甲醇、15L冰醋酸醇解6kg亚硫酸氢钠 醇解液500L 减压蒸馏去甲醇200L 浓缩液300L加550L缓冲液 1.5kg活性碳 脱色压滤15L冰醋酸 碳脱液750L加水900l,调碱500l 成品结晶 结晶液 2150L离心离去母液1800L 乙酰螺旋湿成品 256kg烘干, 去水份100l 乙酰螺旋干品156kg 图2 物料平衡图10“三废”排放 废甲醇排放时，气味对人体有毒害，同时易燃。在排放时，打开下水道盖，并用足够的水稀释后迅速排出。11 计算公式 有关计算公式如下: 第一次送检合格品数量(十亿) a)一次合格率= 100 第一次送检数量(十亿) 交库优级品数量(十亿) b