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护肝片工艺验证方案

文件编号：

DS-P04-005

版号：

A/0

护肝片工艺验证方案

起草人起草日期

审核人审核日期

批准人批准日期

生效日期

药业股份有限公司

护肝片工艺验证方案

验证方案组织与实施

该工艺验证工作由生产部负责组织，质检部、动力设备部、生产车间有关人员参与实施。

验证小组成员

组长：

刘伟副组长：

于桂莉

小组成员

所在部门

职务

刘长生

动力设备部

部长

孙怀珍

质检部

副部长

金渊弘

化验室

主任

韩金宝

前处理提取车间

主任

于光荣

口服固体制剂车间

主任

1验证的目的和范围

2工艺验证小组成员及职责划分

3有关背景材料

3．1产品概况

3．2背景

3．3生产工艺

3．4主要生产设备

3．5饮用水、纯化水

3．6生产环境

3．7与本验证方案相关文件及规程

4工艺验证

4．1原药材的拣选和清洗

4．1．1目的

4．1．2操作方法

4．1．3评价标准

4．1．4收集验证资料

4．1．5小结

4．2原药材的干燥

4．2．1目的

4．2．2操作方法

4．2．3评价标准

4．2．4收集验证资料

4．2．5小结

4．3提取、浓缩

4．3．1目的

4．3．2操作方法

4．3．3评价标准

4．3．4收集验证资料

4．3．5小结

4．4药材的粉碎

4．4．1目的

4．4．2操作方法

4．4．3中间控制标准

4．4．4收集验证资料

4．4．5小结

4．5制粒、干燥、整粒

4．5．1目的

4．5．2操作方法

4．5．3中间控制标准

4．5．4收集验证资料

4．5．5小结

4．6批混

4．6．1目的

4．6．2操作方法

4．6．3中间控制标准

4．6．4收集验证资料

4．6．5小结

4．7压片

4．7．1目的

4．7．2操作方法

4．7．3中间控制标准

4．7．4收集验证资料

4．7．5小结

4．8包衣

4．8．1目的

4．8．2操作方法

4．8．3中间控制标准

4．8．4收集验证资料

4．8．5小结

4．9分装

4．9．1目的

4．9．2操作方法

4．9．3中间控制标准

4．9．4收集验证资料

4．9．5小结

4．10外包装

4．10．1目的

4．10．2操作方法

4．10．3中间控制标准

4．10．4收集验证资料

4．10．5小结

5护肝片成品质量检查及成品率

6包装材料的物料平衡

7验证批次

8验证周期

9验证结果收集及整理

10验证结果评定与结论

11附件

1验证的目的和范围

1．1目的

护肝片生产过程包括原辅料的准备、药材提取、粉碎、制粒、批混、压片、包衣、分装等步骤。

为评价护肝片提取生产系统要素和生产过程中可能影响产品质量的各种生产工艺变量，根据GMP要求，制定护肝片生产工艺验证方案，对生产过程进行同步验证，以保证在正常生产条件下生产出质量合格、均一、稳定的护肝片。

验证过程应严格按本验证方案内容进行。

1．2范围

本验证方案适用于在本方案指定的厂房、设施、设备、工艺条件下护肝片提取的生产。

2工艺验证小组成员职责划分

2．1组长：

副组长：

组员：

2．2验证小组人员分工

2．2．1组长：

负责验证方案起草，并对验证结果进行分析后起草验证报告，报验证委员会。

2．2．2副组长：

负责验证方案规定范围的产品生产安排协调及实施工作。

2．2．3组员：

负责产品的生产现场及设备清场、清洁、消毒管理，产品取样及安排样品的检验工作。

2．2．4负责设备的操作及维护保养工作。

2．2．5负责收集各项验证记录。

3有产背景材料

3．1产品概况

本品为糠衣片，用于疏肝理气，健脾消食。

具有降低转氨酶作用。

用于慢性肝炎及早期肝硬化等。

3．2背景

护肝片所用的厂房、设施、空调系统、制水系统、公用工程系统及设备在安装完成后，已于2004年4月完成了全面的验证。

3．3生产工艺

护肝片是按照下述工艺文件进行生产的。

3．3．1工艺规程：

护肝片生产工艺规程

3．3．2工艺流程图：

护肝片生产工艺流程图

3．4主要生产设备

生产护肝片所用主要设备均已经过验证并符合生产工艺的要求。

3．5饮用水、纯化水

生产护肝片所用的饮用水和纯化水均已经过验证符合工艺要求。

3．6生产环境

空调系统、压缩空气系统、消毒均已经过验证并符合工艺要求。

3．7与本验证方案相关文件及规程

提供护肝片产品生产相关的空气净化系统、纯化水系统、厂房及设备的有关验证文件名及验证文件编号。

4工艺验证

4．1原药材的拣选

4．1．1目的

确认原药材经过筛选后，能达到生产工艺要求。

4．1．2操作方法：

见《选、洗、润、切岗位标准操作规程》。

4．1．3评价标准

项目

标准

外观

应洁净

损耗率

≤5%

4．1．4收集验证资料

对护肝片的试生产时，原药材筛选后的外观及各种药材损耗率进行分析，并记录其结果。

4．1．5小结

对所得结果进行总结并得到结论。

4．2原药材的干燥

4．2．1目的

确认清洗后的原药材经切制后干燥，其质量能符合生产要求。

4．2．2操作方法：

见《选、洗、润、切岗位标准操作规程》。

4．2．3评价标准

项目

标准

外观

应符合质量要求

水分

≤5%

收率

≥90。

干燥后的外观指药材经过干燥后，无焦糊等现象。

4．2．4收集验证资料

按工艺要求控制干燥温度时间，对干燥后的药材进行水分分析，外观检查，收率计算并记录试生产所得的数据。

4．2．5小结

对干燥后原药材的水分、外观结果、收率情况进行总结，并得出按此工艺生产所达到的结果。

4．3提取、浓缩

4．3．1目的

确认原药材的提取液或浓缩液符合生产要求。

4．3．2操作方法：

见《提取浓缩岗位标准操作规程》。

4．3．3评价标准

项目

标准

性状

黑棕色稠膏

相对密度

1.25-1.28（500C）

水分

24%

4．3．4收集验证资料

按生产工艺分次对原药材进行提取，对护肝片的原药材提取浓缩后，所得小农经济液进行考查，收集并记录所得结果。

4．3．5小结

对所得数据及工艺参数进行分析，总结并得出结论。

4．4药材的粉碎

4．4．1目的

确认干燥后的中药材经粉碎后能达到工艺要求。

4．4．2操作方法：

见《粉碎岗位标准操作规程》。

4．4．3中间控制标准

项目

标准

性状

显棕色至褐色

细度

应能全部过100目筛

微生物限度检查

含细菌数不得超过5000个/g；霉菌总数不得超过50个/g；大肠杆菌不得检出；霉变，长螨者以不合格论。

收率

≥97。

4．4．4收集验证资料

收集护肝片干燥后中药材的粉碎过程中所得的细粉的粒度、微生物限度及粉碎操作的收率，并记录所得的数据。

4．4．5小结

对所得数据进行分析总结并得到结论。

4．5制粒、干燥、整粒

4．5．1目的

确认按湿法制粒法进行制粒、干燥、整粒，所得颗粒质量应符合要求。

4．5．2操作方法：

见《制粒岗位标准操作规程》。

4．5．3中间控制标准

项目

标准

性状

显棕色至褐色

收率

≥98。

4．5．4收集验证资料

收集三批护肝片制粒生产过程中所测的各项中间控制结果，并记录。

4．5．5小结

对所得数据进行分析、总结，得出制粒工序的验证结果。

4．6批混

4．6．1目的

确认半成品颗粒经批混后的颗粒情况达到工艺及质量标准的要求。

4．6．2操作方法：

见《制粒岗位标准操作规程》。

4．6．3中间控制标准

项目

标准

性状

显棕色至褐色

水分（干燥失重）

≤5。

收率

≥99。

4．6．4收集验证资料

对按生产工艺进行批混后的所得颗粒效果进行外观性状检查、水分测定，并计算物料平衡收率，记录所得数据。

4．6．5小结

对所得数据进行分析、总结，得出结论。

4．7压片

4．7．1目的

确认压片后的素片质量符合内控要求。

4．7．2操作方法：

见《压片岗位标准操作规程》。

4．7．3评价标准

项目

标准

性状

显棕色至褐色

重量差异

0.35±0.35×4%

崩解时限

应在30分钟内全部崩解

收率

≥99%

4．7．4收集验证资料

对三批护肝片时的素片各间控项目进行监测，记录检测结果，并计算压片结束后的收率。

4．7．5小结

对所得数据进行分析、总结。

4．8包衣

4．8．1目的

确认包衣后的糖衣片质量达到工艺要求。

4．8．2操作方法：

见《包衣、晾片岗位标准操作规程》。

4．8．3评价标准

项目

标准

性状

应片面光滑平整，色泽均匀一致，无花片，无污点，无缺边，无裂片、松片现象。

崩解时限

应在60分钟内全部崩解

收率

≥98。

4．8．4收集验证资料

根据生产工艺，在包衣机中进行糖衣的包衣，对糖衣片的外观，崩解归限进行检测，并计算包衣工序物料平衡收率，记录检测数据。

4．8．5小结

对所得数据进行分析、总结。

4．9分装

4．9．1目的

确认分装后的各项指标符合要求。

4．9．2操作方法：

见《分装岗位标准操作规程》。

4．9．3评价标准

项目

标准

性状

显棕色至褐色

每瓶数量

应100片/瓶

收率

≥99。

4．9．4收集验证资料

抽样检查包装后，塑料瓶的外观是否合格，每瓶数量是否准确，并记录检查结果。

4．9．5小结

对所得数据进行总结，得出结论。

4．10外包装

4．10．1目的

确认外包装操作过程能符合生产工艺要求。

4．10．2见《包装岗位标准操作规程》。

4．10．3标准

全部检查结果应符合护肝片成品质量标准。

4．10．4收集验证资料

收集三批护肝片包装后的半成品经过包装时装量是否准确，外观是否符合质量要求。

4．10．5小结

对所收集的数据进行分析并得出结论。

5护肝片成品质量检查及成品率

5．1目的

通过成品质量检验，评价护肝片生产工艺是否符合规定。

5．2评价方法

收集三批检验结果是否符合质量标准规定。

5．3标准

全部检验结果应符合护肝片成品质量标准。

成品的收率应为96%-100%。

6包装材料的物料平衡

6．1目的

评价包装材料平衡的控制情况。

6．2评价方法

审核包材的物料平衡表。

6．3标准

小盒、封签、说明书、大箱的物料平衡应为100%。

7验证批次

本验证试验应连续进行3批

8验证周期

验证周期二年

9验证结果收集及整理

工艺验证小组负责人收集各项验证、结果，根据验证、结果起草验证报告，报验证委员会。

10验证结果评定与结论

验证委员会负责对验证结果进行综合评审做出验证结论，发放验证证书。

11附件

11．1附件1：

验证方案审核批准表

验证方案名称：

护肝片生产工艺验证

方案起草人：

起草时间：

方案审核人：

审核意见：

年月日

方案批准人：

批准意见：

年月日

备注：

护肝片工艺验证报告

1处方工艺与工艺流程

1．1处方工艺

1．1．1生产处方

1．1．2生产工艺

1．1．3生产工艺流程

2批生产记录与操作规程

2．1批生产记录

2．2标准操作

3与本工艺验证相关的验证文件

4工艺验证

4．1原药材的拣选与清洗

4．1．1验证资料

4．1．2数据分析

4．1．3小结

4．2原药材的干燥

4．2．1验证资料

4．2．2数据分析

4．2．3小结

4．3提取、浓缩

4．3．1验证资料

4．3．2数据分析

4．3．3小结

4．4药材的粉碎

4．4．1验证资料

4．4．2数据分析

4．4．3小结

4．5制粒、干燥、整粒

4．5．1验证资料

4．5．2数据分析

4．5．3小结

4．6批混

4．6．1验证资料

4．6．2数据分析

4．6．3小结

4．7压片

4．7．1验证资料

4．7．2数据分析

4．7．3小结

4．8包衣

4．8．1验证资料

4．8．2数据分析

4．8．3小结

4．9分装

4．9．1验证资料

4．9．2数据分析

4．9．3小结

5外包装检查

6包装材料物料平衡控制限度

7护肝片成品检验结果

8验证总结

9验证报告书

10验证项目合格证书

1处方工艺与工艺流程

1．1处方工艺

1．1．1工艺处方

1．1．2护肝片工艺处方

物料名称处方量（g）物料名称处方量（kg）

柴胡313g柴胡313.00

茵陈313g茵陈313.00

板蓝根313g板蓝根313.00

五味子168g五味子168.00

猪胆粉20g猪胆粉20.00

绿豆128g绿豆128.00

制成1000片制成100万片

1．1．3生产工艺

以上六味，绿豆粉碎成细粉；柴胡、茵陈、板蓝根加水煎煮二次，每次2小时，滤过，合并滤液，静置24小时，取上清液，减压浓缩至适量，喷雾干燥成细粉，与适量的绿豆细粉混合，或取上清液，减压浓缩至适量，与适量的绿豆细粉混合，减压干燥，粉碎成细粉；五味子粉碎成粗粉，用75%乙醇回流提取三次，第一次3小时，第二次2小时，第三次1小时，合并提取液，静置24小时，取上清液，回收乙醇并浓缩至适量，与剩余的绿豆细粉混匀，减压干燥，粉碎成细粉，加入猪胆粉和适量的辅料，混匀，制颗粒，干燥，压制成1000片，包糠衣，即得。

1．1．4包衣液处方：

见护肝片工艺规程

1．2生产工艺流程

生产工艺流程详见护肝片生产工艺流程图

2批生产记录、批包装记录与标准操作规程

2．1批生产记录、批包装记录

批生产记录和批包装记录应能及时、准确、真实地记录生产过程中的每一具体步骤及各工艺控制点，具有质量的可追踪性。

其内容包括：

产品名称、产品批号、生产数量、日期、操作者及复核者签名，有关操作与设备、相关生产阶段的产品数量、物料平衡的计算，生产过程的控制记录及特殊问题的记录，其个体形式可见护肝片批生产记录和批包装记录。

与本验证有关的040501、040502、040503批护肝片批生产和批包装记录存放在质检部，应保存至有效期后1年。

2．2标准操作规程

与本验证有关的标准操作规程，详见各相关工序的岗位操作SOP、设备操作SOP、岗位清场SOP、设备清洁SOP、中间控制SOP等。

3与本工序验证相关的验证文件如下表：

序号

验证名称

验证文件编号

厂房验证文件

空气净化系统验证文件

纯化水系统验证文件

空气压缩系统验证文件

旋转式压片机验证文件

热风循环蒸汽烘箱

包衣机验证文件

三维运动合机验证文件

4工艺验证

4．1原药村的拣选与清洗

4．1．1验证资料

按工艺要求对原药材进行挑选并用流动水进行清洗，检查筛选后的药材损耗率及清洗后的外观，记录结果如下：

护肝片验证数据记录

柴胡

茵陈

板蓝根

五味子

绿豆

040501

外观

损耗率

040502

外观

损耗率

040503

外观

损耗率

表中，以“√”表示外观符合标准要求，以“X”表示检查结果不符合标准要求。

4．1．2数据分析：

4．1．3小结：

执行部门

执行人

执行日期

提取车间

生产部

质检部

4．2中药材的干燥

4．2．1验证资料

按工艺要求对清洗切制后的药材用热风循环式烘箱进行干燥，应检查其外观是否有烘焦、糊化现象，检查干燥后药材的水分，并对干燥后药材的收率进行计算，护肝片中原药材干燥结果记录如下表：

（水分指药材干燥粉碎后用干燥失重方法测得的数据）

护肝片验证数据记录：

柴胡

茵陈

板蓝根

五味子

绿豆

040501

外观

水份

收率

040502

外观

水份

收率

040503

外观

水份

收率

表中，以“√”表示外观符合标准要求，以“X”表示检查结果不符合标准要求。

4．2．2数据分析：

4．2．3小结：

执行部门

执行人

执行日期

提取车间

生产部

质检部

动力设备部

4．3提取、浓缩

4．3．1验证资料

按工艺要求进行护肝片的中药材的煎煮，用单效循环蒸发器对水煎液进行浓缩，检查浸膏的性状、相对密度、水分及出膏率的检测结果如下：

性状

相对密度

水分

出膏率（%）

040501

040502

040503

表中，以“√”表示外观符合标准要求，以“X”表示检查结果不符合标准要求。

4．3．2数据分析：

4．3．3小结：

执行部门

执行人

执行日期

提取车间

生产部

质检部

动力设备部

4．4中药材的粉碎

4．4．1验证资料

干燥后的药材经粉碎后，药粉的性状、细度、收率、微生物限度检查情况记录结果如下：

性状

细度

微生物限度检查

收率

绿豆

040501

040502

040503

表中，以“√”表示性状、细度、微生物限度检查达到工艺要求，以“X”表示不符合工艺要求。

4．4．2数据分析：

4．4．3小结：

执行部门

执行人

执行日期

提取车间

生产部

质检部

动力设备部

4．5制粒、干燥、整粒

4．5．1验证资料

将备好的物料投入湿法制粒机中，按工艺规程及岗位标准操作规程进行制粒，用沸腾干燥机干燥，用旋向振荡筛整粒，检查颗粒的性状，并计算制粒工序收率，记录所得数据。

性状

收率（%）

040501

040502

040503

表中，以“√”表示外观符合标准要求，以“X”表示检查结果不符合标准要求。

4．5．2数据分析：

4．5．3小结：

执行部门

执行人

执行日期

口服固体制剂车间

生产部

质检部

动力设备部

4．6批混

4．6．1验证资料

将颗粒和硬脂酸镁置三维混合机进行批混30分钟，检查颗粒的性状、水分等指标，并计算批混工序收率，记录所得数据。

性状

水分

收率

040501

040502

040503

表中，以“√”表示外观符合标准要求，以“X”表示检查结果不符合标准要求。

4．6．2数据分析：

4．6．3小结：

执行部门

执行人

执行日期

口服固体制剂车间

生产部

质检部

动力设备部

4．7压片

4．7．1经检查合格后的半成品颗粒按工艺要求进行压片，其素片外观，片重差异、崩解度、及压片工序收率，检测情况如下表：

批次

040501

040502

040503

样品号

外观

片重差异

崩解时限（分钟）

收率

表中，以“√”表示外观、片重差异符合工艺要求，以“X”表示检查结果不符合工艺要求。

4．7．2数据分析：

4．7．3小结：

执行部门

执行人

执行日期

口服固体制剂车间

生产部

质检部

动力设备部

4．8包衣

4．8．1验证资料

护肝片压片制后的素片经检验合格后进行包衣工序，用包衣机制糖衣，糖衣片的外观和崩解时限应符合质量标准，糖衣片随机抽样检测结果见下表：

外观

崩解时限（分）

收率%

040501

040502

040503

表中，以“√”表示外观符合标准要求，以“X”表示检查结果不符合标准要求。

4．8．2数据分析：

4．8．3小结：

执行部门

执行人

执行日期

口服固体制剂车间

生产部

质检部

动力设备部

4．9分装

4．9．1验证资料

检查分装数量是否准确，外观是否符合质量要求，封口是否严密，记录结果见下表。

批次

时间

30min

60min

90min

120min

150min

180min

240min

040501

数量

外观

收率

040502

数量

外观

收率

040503

数量

外观

收率

表中，以“√”表示外观合格、数量准确；反之则以“X”表示。

4．9．2数据分析：

4．9．3小结：

执行部门

执行人

执行日期

口服固体制剂车间

生产部

质检部

动力设备部

5外包装

分装后的半成品经过包装时包装数量是否准确，外观是否符合质量要求等，记录结果如下：

产品名称：

护肝片规格：

100片×200盒

批号

040501

040502

040503

外观

喷印

说明书

贴签

装箱

表中，以“√”表示外观合格、操作准确；反之则以“X”表示。

结果分析：

小结：

执行部门

执行人

执行日期

口服固体制剂车间

生产部

质检部

6包装材料物料平衡控制限度，记录结果见下表：

小盒

说明书

大箱

封签

备注

040501

040502

040503

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