环糊精在医药中的应用.docx

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环糊精在医药中的应用

糊精定义：

淀粉在受到加热、酸或淀粉酶作用下发生分解和水解时，将大分子的淀粉首先转化成为小分子的中间物质，这时的中间小分子物质，人们就把它叫做糊精。

β-环糊精（简称β-CD）是一种新型的药物包合材料，具环状中空筒型、环外亲水、环内疏水的特殊结构和性质。

由于其特殊的空间结构和性质，能与许多物质、特别是脂溶性物质形成包合物，目前被广泛应用于医药业和食品业，环糊精的成分与作用：

环糊精是环糊精转葡萄糖基酶〔CGTase〕作用于淀粉的产物，是由六个以上葡萄糖以α—1,4—糖苷键连结的环状寡聚糖，其中最常见、研究最多的是α-环糊精〔α-cyclodextrin〕、β-环糊精〔β-cyclodextrin〕、γ-环糊精〔γ-cyclodextrin〕，分别由六个、七个和八个葡萄糖分子构成，是相对大和相对柔性的分子。

经X射线衍射和核磁共振研究，证明环糊精分子成锥柱状或圆锥状花环，有许多可旋转的键和羟基，内有一个空腔，表观外型类似于接导管的橡胶塞。

空腔内部排列着配糖氧桥原子，氧原子的非键电子对指向中心，使空腔内部具有很高的电子密度，表现出局部路易斯碱的性质。

分子构型为葡萄糖的C-1椅式构型，在它的圆筒内部有-CH-葡萄糖苷结合的O原子，故呈疏水性。

葡萄糖的2位和3位的-OH基在圆筒的一端开口处，6位的-OH基在圆筒的另一端开口处，所以圆筒的二端开口处都呈亲水性，这样，环糊精的筒形体的内部上层、中层、下层由不同的基团组成．

环糊精的性质有点类似淀粉，可以贮存多年不变质。

在强碱性溶液中也可稳定存在，在酸性溶液中那么局部水解成葡萄糖和非环麦芽糖。

由于环糊精没有复原性末端，总的来说，其反响活性是比拟低的，只有少数的酶能是它明显水解。

环糊精在室温下的的溶解度从1.8-25.6克不等，水溶液具有旋光性。

环糊精的稳定性一般，200摄氏度左右时分解。

医药行业中糊精可作为药用糖的增稠剂和稳定剂也可作为片剂或冲剂的赋形剂和填充剂。

β—环状糊精与其应用

一、性能与特点：

倍他环糊精〔β—环状糊精〕是葡萄糖基转移酶作用于淀粉的产物，是白色结晶性粉末，是由7个葡萄糖单位经α-1.4糖键连接成环形结构的糊精。

分子中间形成一个穴洞，穴洞具有独特的包接功能，能与许多种物质形成包接结合物。

工业上的应用正是利用这种性质。

倍他环糊精的水溶解度为1.85，不溶于乙醇、乙醚等有机溶剂，熔点为200℃，熔融时开始分解。

二、用途与应用X围：

倍他环糊精〔β—环状糊精〕系新型药用辅料与[wiki]食品[/wiki]添加剂，可广泛应用于药品、食品、化妆品（如美国P&G－宝洁公司，每年大量使用环状糊精来提高和稳定他们化妆品以与洗发水等许多品牌的产品质量，他们年环状糊精购置量上千万美元）制造业上，是这些工业生产良好的稳定剂、乳化剂和矫味剂，在制药业上，主要用于增大药物的稳定性，防止药物氧化和分解，提高药物的溶解度和生物利用度，降低药物的毒性和副作用，以与用于掩盖药物的异味和臭气。

在食品制造方面，主要用来消除异味和异臭，提高[wiki]香料[/wiki]、[wiki]香精[/wiki]与色素的稳定性，增强乳化能力与防潮能力等。

三、用法与用量：

1、用法：

环状糊精应用到工业生产时，首先是将环状糊精与被包接物制成包接复合物，再用包接复合物制造其他产品。

包接复合物的制造法有两种，即饱和溶液法和固体混合体。

饱和溶液法就是将环状糊精加水加温制成饱和溶液，然后参加被包接物质充分搅拌混合即成复合物。

固体混合法就是将环状糊精与被包接物质充分混合或参加少量水在碾磨机中搅拌混合即成复合物。

2、用量：

环状糊精的使用量取决于被包接物的分子大小与极性。

一般环状糊精用量为0.5~5％。

同时可根据生产工艺与被包接物的性能不同而进展增减调节使用

实际上，给药时使用的并不是纯药物。

通常，药物会与辅料一起制成液体、半固体或固体等各种剂型，然后才作为我们所熟悉的“药〞使用。

虽然药物本身的药理作用决定了制剂最终所能表现出来的药理作用，但是，辅料可以极大的影响治疗效果的强度和持续时间。

赋形剂和基质等能直接影响〔决定〕药物的安全性和疗效。

环糊精〔Cyclodextrins，CD〕可以提高药物的稳定性；减少药物在固体剂型中的反响；提高药物的溶解度和溶解速率；掩盖不良味道和改变脂质、液体甚至气态物质的粘性，使其固体化，从而使药物易于混合和成形。

环糊精和环糊精衍生物本身所具有的作用〔Thejustification〕，其优点和可能存在的不良作用根本上都是由处方和给药途径决定的。

关于环糊精的组成，可有如下描述：

——固体包合物；

——CD和药物的混合物；

——CD和药物的共溶物。

目前研究得最多的是包合物，将包合物溶解在适当的溶剂中之后可以制成口服固体制剂和注射剂等各种剂型。

固体剂型

如果固体制剂中含有药物和环糊精的复合体或者是药物和环糊精的混合物，在制备和成品储存过程中就会出现许多问题。

例如，生产过程中参加的水有可能会引发不必要的反响，即副反响。

包合物在上述水中很可能会再次分解成为游离药物和环糊精。

溶解在水中的环糊精是一种良好的催化剂，即使只是微量，就可以极大地催化反响。

因此，要防止水和含水颗粒流体在上述情况中的使用，干法制粒和粉末直接压片在上述制剂的制备中为首选方法〔详见章节7．5〕。

如果制剂中不含水分，那么含有包合物的固体制剂还是非常稳定的。

处方中包合物与其他成分的相互作用可以忽略。

当然，处方中不能含有可以从包合物中置换出药物的赋形剂。

半固体剂型

在半固体剂型中，很难预测环糊精与其包合物的变化，我们必须考虑与常用栓剂机制之间的相互作用。

通常，基质含有可可油、油脂〔adepssolidus〕或聚乙二醇〔PEG〕，这些物质可以嵌潜入环糊精的空穴。

组成基质的物质大多性质相近。

在熔融、储存过程中以与给药后，“空〞环糊精分子和上述物质很容易发生反响。

液体剂型

环糊精与其衍生物在水中具有良好的溶解性，可以提高难溶性药物的溶解度。

在某些情况下，溶解的环糊精具有酶样催化作用，可以催化药物或者处方中其他成分的反响。

环糊精和其他物料的相互作用还可能引起物质间异常的不相容。

例如，上述相互作用可降低防腐剂的防腐能力。

总的来说，环糊精尤其是其衍生物在绝大多数情况中，在液体制剂中起正面作用。

2口服〔Peroral〕和口腔〔oral〕固体制剂〔剂型〕：

粉末剂，颗粒剂，胶囊剂，片剂

口服剂型最初是指通过口服用在胃肠道吸收的药物制剂，而口腔型是指在口腔中吸收的药物剂型。

实际两者概念之间没有严格区分。

大局部固体制剂中除含有主药外还含有一种或多种附加剂。

参加附加剂的主要目的是：

—填充剂〔稀释剂〕：

增加制剂重量。

例：

乳糖，淀粉，磷酸氢钙；

—崩解剂：

加速制剂的崩解。

例：

淀粉，交联PVP，微分硅胶；

—润滑剂：

增加粒子的流动性。

例：

硬脂酸镁，滑石粉，微分硅胶；

—粘合剂：

粘合粉末粒子，使成更大颗粒，如颗粒剂、片剂。

例：

水，异丙醇，葡萄糖，淀粉，聚维酮〔PVP〕。

参加环糊精有以下作用：

—增加药物化学/物理稳定性；

—增加难溶性药物的溶解度和溶解速率；

—降低易挥发药物的挥发性；

—液体药物固体化；

—消除某些药物之间以与药物和辅料之间的配伍禁忌；

—降低药物的毒副作用。

把药物和环糊精的简单混合物制成固体制剂可以加快药物的释放速度。

当环糊精本身是一种难溶性的亲脂性衍生物是，与CD制成复合物的每一种溶解性差的药物的溶出速率都有所提高。

在天（门）冬氨酰苯丙氨酸甲酯泡腾片中参加环糊精增加了天（门）冬氨酰苯丙氨酸甲酯的分散性，同时也提高了它甜味的稳定性[14]。

环糊精可以提高胶囊的有效期。

在储存期内，以凝胶为基质的胶囊溶出度随时间而降低，而在囊壳中参加环糊精可以防止这种情况。

3口服液体制剂

液体制剂〔溶液剂，混悬剂，乳剂等〕如滴剂和溶液剂的是用受到很大的限制，这主要是因为液体制剂定量不准和稳定性差。

基于以下原因在液体制剂中使用环糊精：

—提高药物的溶解度〔溶液剂〕；

—提高药物的化学稳定性和制剂的物理稳定性；

—掩盖药物的不良味道；

—减少副作用。

溶液剂

许多难溶性药可被环糊精增容。

由于β-CD本身溶解度就很低，所以它不适于用在液体制剂中。

使用化学或酶的方法改良环糊精，如甲基化、羟基化、增加支链等，使其溶解度变大，从而适用于液体制剂。

但是，要注意溶解的环糊精可能加速溶液中药物的降解速度，虽然大多数情况下它是减慢药物降解的，并且环糊精是微生物良好的培养基。

吐根碱和吐根酚碱是吐根中含有的主要生物碱。

在儿童误食中毒的急救中吐根汁常作为急救药物。

上述两种生物碱如果制成γ-CD或DIMEB可增加其稳定性[18]，但是如果防腐剂也被环糊精包合，那它将失去防腐能力。

混悬剂

一个典型的混悬剂通常包括主药，溶剂，助悬剂，电解质，防腐剂等。

以下情况可制成混悬剂：

〔a〕药物的溶解性和/或稳定性差；〔b〕掩盖药物的不良味道；〔c〕实现缓释效果。

甲硝哒唑在水中溶解度较差，它的无味安息香酯在临床上常用作口服水混悬液。

可以观察到混悬粒子急剧增大，虽然如此，如果当混悬质的无水无在8℃的低温下储存数周，却会发现由于无水物不断相转变成一水合物，使晶体不断长大。

用β-CD包合后可以抑制这种相转变。

使用包合物制备的混悬液在8℃下储存6个月未发现有明显的粒子增大现象。

β-CD的包合作用还保护药物以免光化降解[19]。

4胃肠道外给药剂型：

注射剂，输液，植入剂

最常见的胃肠道外给药方式有静脉注射〔i.v.〕，肌肉注射〔i.p.〕，皮下/皮内注射〔i.c.，s.c.〕。

另外还有腹腔注射〔i.p.〕和动脉注射〔i.a.〕等不太常用的方式。

静脉内给药起效非常迅速。

皮下和皮内给药可以是速效的，也可以是缓慢作用的，这取决于处方的性质。

比起油性制剂中的药物水溶液中的药物容易吸收，吸收迅速；混悬型药物较溶解的药物吸收慢。

如果药物在水溶液中不稳定，可以将其制成无菌枯燥粉末〔如通过冷冻枯燥〕，临用时再溶于适当的容剂。

植入剂是胃肠道外给药的固体制剂。

他们一般被埋植在皮下，目的是使药物〔如荷尔蒙〕长时间的持续释放。

所加赋形剂，如硅树脂，应该是生物可降解的不溶性聚合物。

用于胃肠道外给药的化合物越简单越好，辅料参加的种类和数量越少越好。

他们必须达到一定的纯度，并且符合相关的质量标准。

溶液剂和混悬剂只加一种物质用于调节PH和等X/等渗，如有需要，加一种防腐剂。

油性溶液剂和混悬剂只含一种高纯度脂肪油。

胃肠道外给药的产品必须灭菌，如有可能最好密封加热灭菌。

如假设不然那么必须加防腐剂。

如果环糊精用于胃肠道外给药剂型，希望它能达到什么效果呢？

—增加药物的稳定性；

—改善药物的药代动力学性质；

—减弱药物的局部兴奋作用，尤其是药物对肌肉的损伤；

—防止或降低药物的溶血作用；

—降低药物和蛋白的结合力；

—可能与处方中其他成分存在相互作用，如防腐剂〔如氯苯〕，环糊精是首选。

5皮肤用制剂

皮肤用制剂，顾名思义，就是给药部位是皮肤的制剂。

软膏剂、冷霜剂、明胶剂、洗剂和外用溶液剂是最常用的剂型。

向皮肤用液体制剂中参加环糊精的目的，与前述口腔或非胃肠液体制剂一样。

因此，在这一局部中只讨论软膏剂和冷霜剂中存在的问题。

软膏剂和冷霜剂中所用的辅料可进一步分为：

—碳氢化合物类基质。

如：

白矾士林；

—可吸收基质。

如：

无水羊毛脂；

—冷霜基质。

如：

冷霜；

—水溶性基质。

如：

聚乙烯醇软膏。

用于皮肤的药物可进一步分为：

—不渗入皮肤的药物；

—药物渗入皮肤以达到局部治疗效果；

—药物透过皮肤进入血液循环。

经过皮肤吸收之后，药物扩散透过表皮和角质层。

角质层可作为屏障，阻止分子量大于300Da的药物分子透过。

一般来说，混悬在软膏中的药物比溶解在基质中的药物容易被吸收，因为可溶性药物与基质的亲和力一般比皮肤大。

混悬在软膏中的药物释放的第一步是溶解在介质中，随后药物便扩散透过介质到达皮肤。

第二步，药物渗透进入皮肤。

这很大程度上受皮肤-软膏之间的分配系数影响。

介质影响药物转运的速度和比率，虽然绝大多数软膏基质一点也不能渗透入皮肤。

环糊精与其包合物可通过多种途径影响软膏中药物的行为：

—提高药物向介质的释放，从而提高溶解药物的浓度。

这提高了药物的热力学运动，最终可提高药物的生物利用度；

—增加药物的吸收；

—环糊精促使皮肤分泌液体，这可以促使药物向表皮渗透和扩散，从而提高治疗作用；

—制成复合物可以消除药物与处方中其他成分之间的不相容性；

另外在中药方面，β-环糊精还可以作为药用辅料增加中药制剂的溶解度和稳定性。

眼下介绍了一种新型辅料磺丁基醚-β-环糊精〔SBE-β-CD〕在不同给药途径药物中的应用。

结果说明磺丁基醚-β-环糊精是近年来发现的化学修饰性水溶性环糊精,具有其他环糊精衍生物无可比拟的优点。

SBE-β-CDs已被广泛应用于注射、口服、眼部与鼻腔等不同的给药途径。