确认与验证管理制度.docx
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确认与验证管理制度
1.目的：
确保有序有效的开展确认与验证工作；规范确认/验证活动的实施；指导确认/验证文件的编写；规范确认/验证活动中各部门的职责。
2.范围：
本制度适用于本公司所有确认与验证工作的组织与管理和执行。
3.责任人：
技术科、QA、QC、生产车间、设动科、仓库等相关部门负责人与岗位操作人员对实施本规程负责。
4内容
4.1定义
4.1.1确认（Qualification）是指有文件证明厂房设施、设备能正确运行并可达到预期结果的一系列活动。
主要针对厂房、设施、设备和检验仪器。
验证（Validation）是指证明任何操作方法、生产工艺或系统、检验方法确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动。
主要适用于生产工艺、操作规程、检验方法和清洁方法等。
验证总计划是指导企业验证的纲领性文件，直接决定企业质量管理的总体水平。
现行版药品生产质量管理规范是企业制定验证总计划的依据，也是制定验证总计划的最低标准，应结合公司的特点，制定公司的验证总计划。
4.2分类和适用范围
4.2.1确认的类型：
设计确认（DQ）、安装确认（IQ）、运行确认（OQ）、性能确认（PQ）。
4.2.1.2设计确认：
证明厂房、设施、设备的设计符合预定用途和GMP规范要求。
4.2.1.3安装确认：
证明厂房、设施、设备的建造和安装符合设计标准。
4.2.1.4运行确认：
证明厂房、设施、设备的运行符合设计标准。
4.2.1.5性能确认：
证明厂房、设施、设备在正常操作方法和工艺条件下能够持续符合标准。
4.2.2验证的类型
4.2.2.1前验证（Prospectivevalidation）
4.2.2.1.1定义：
系指一项工艺、过程、系统、设备或材料等在正式投入使用前进行的、按照预定的验证方案进行的验证。
4.2.2.1.2适用范围：
①对产品质量直接接触相关的新设备（包括新的计算机系统硬件与软件系统）、新物料、新工艺、新系统、新的过程的验证。
②.有特殊质量要求的新产品；
③生产控制及产品检验不足以确保重现性的工艺或过程；
④产品的重要生产工艺或过程；
⑤历史资料不足，难以进行回顾性验证的工艺或过程。
4.2.2.1.3前验证的条件
对新产品、新工艺、新设备（包括新的计算机系统硬件与软件系统）、新处方、新材料等来说，是开发计划的终点及常规生产的起点。
对新产品、新工艺而言，验证前应检查各种技术资料是否完整，包括处方/工艺路线的设计、筛选及优化；关键工艺及其变量、相应参数控制限度、产品稳定性考察资料以及试生产中的数据等资料。
4.2.2.2同步验证（Concurrentvalidation）
4.2.2.2.1定义：
指生产中在某项工艺运行的同时的验证，用实际运行过程中获得的数据作为文件的依据，以证明该工艺达到预期的要求。
4.2.2.2.2适用范围：
适用于对所验证的产品工艺有一定的经验，其检验方法、取样、监控措施等较为成熟的验证。
4.2.2.2.3采用同步验证应具备的条件：
①.有经过验证的检验方法，其灵敏度、选择性都较好；
②生产及工艺条件监控比较成熟，取样计划完善；
③对所验证的产品或工艺已有相当的经验及把握。
④同步验证因与试生产同时进行，故在取得结果的同时可能会生产出合格产品，但也可能给产品质量带来风险。
4.2.2.3回顾性验证（Retrospectivevalidation）
4.2.2.3.1定义：
指以历史数据的统计分析为基础的旨在征实正式生产工艺条件适用性的验证。
4.2.2.3.2适用范围：
通常用于长期生产的老产品的工艺的验证
4.2.2.3.3采用回顾性验证应具备的条件：
①有足够的连续批次的合格数据，批次数可按统计而制订；
②.有以数值表示的，可以进行统计分析的检验结果，且检验方法已经过验证；
③.有完整的批记录，记录中工艺条件记录明确，且有关于偏差的分析说明；
④.有关的工艺变量是标准化的，如原料标准、洁净区级别、分析方法、微生物控制等都始终处于控制状态。
4.3确认和验证范围
4.3.1厂房设施确认
4.3.2设备确认
4.3.3分析方法确认/验证
4.3.4生产工艺及产品验证
4.3.5清洁验证
4.3.6计算机系统验证
4.4验证组织机构及职责
4.4.1验证组织机构：
技术科为验证管理常设机构，其他涉及部门包括QA、QC、设动科、生产车间、仓库等相关部门。
人员由相关职能部门负责人及验证管理员组成。
4.4.2验证小组职责
4.4.2.1技术科的职责：
①负责确认/验证管理的日常工作。
②确认/验证文件的制定及修改。
③确认/验证方案的起草、收集验证资料、数据，对各验证项目的验证结果进行汇总评价，撰写验证报告。
④组织协调确认/验证方案的实施。
⑤确认/验证文件的归档保管。
4.4.2.2生产车间的职责
①配合技术科，组织生产人员对车间各生产流水线、公用系统、设备等确认/验证项目按确认/验证方案进行执行。
②根据确认/验证结果修订有关标准操作规程及记录等生产文件。
③对生产操作人员进行标准操作规程的培训。
4.4.2.3设动科的职责。
①负责实施设备、公用系统的设计确认、安装确认及运行确认。
②修订设备标准操作规程、对设备进行预防维护保养工作，同时为设备、公用系统的安装、运行确认/验证提供技术指导。
③培训生产操作人员操作、使用设备。
4.4.2.4QA的职责
①监督现场验证的实施过程，对于验证过程中出现的偏差及变更情况进行处理。
②对验证的实施过程进行指导，审核验证方案及报告
4.4.2.5QC的职责
①负责分析方法确认/验证方案的编写、组织实施验证，汇总验证数据撰写验证报告。
②对公司有关验证项目进行分析测试，填写检验原始记录，出具检验报告。
4.5确认/验证程序
4.5.1技术科制定验证总计划，各相关部门负责人审核，质量授权人批准。
各部门可根据验证总计划制定分验证项目的验证主计划。
4.5.2有关部门收到验证主计划后，应按照分验证项目的验证主计划各负责部门起草确认/验证方案，安排确认/验证时间，以确保各确认/验证项目的实施过程符合企业验证总计划及现行GMP要求，能充分反映验证过程中应完成的必要任务。
4.5.3对于正常定期验证的项目，由技术科根据验证总计划实施验证；对于非正常定期验证的项目（如变更和偏差），由相关部门根据变更（文件编号）和偏差（文件编号）的相关文件规定执行验证项目。
4.6验证文件的内容和格式
4.6.1验证主计划
验证主计划的内容包括：
验证方针、验证机构、概述、验证依据的法规和指南、厂房设备概述、产品及工艺概述、确认和验证的程序、变更控制、偏差处理、人员培训等
4.6.2厂房设施确认
确认文件包括但不限于：
用户技术要求指标（URS），设计确认，FAT，安装确认，SAT，操作确认和性能确认。
药品生产企业的厂房和设施是指制剂生产过程中所需要的建筑物以及工艺配套的公用工程。
公用系统包括空调净化系统、工艺用水系统、卫生与安全设施等影响产品质量的相关内容。
需要验证的公用系统为空调系统、水系统、与产品质量有关的压缩空气。
其中以空调净化系统（简称HVAC）、工艺用水系统的验证为重点。
4.6.2.1厂房设施的验证内容
4.6.2.1.1厂房设施的验证应包括建筑、装饰、空调净化调节系统及水电设施的设计确认（DQ）、安装确认（IQ）、运行确认（OQ）和性能确认（PQ）。
4.6.2.1.2厂房设施的设计确认（DQ）是对设计文件的评估，主要内容包括：
确认工艺布局图和规格说明书；
设计符合工艺的洁净度级别要求；
空调机组性能、功率最大设计值符合工艺要求；
人流、物流合理，无交叉往返；缓冲、气锁设置合理；
风量、风速、换气次数、气流组织、压差、温湿度、自净时间等符合要求；
建筑内装饰材料符合洁净度的有关要求。
4.6.2.1.3厂房设施的安装确认（IQ）应包括各分部工程的外观检查和单机运转。
安装确认应主要包括下列内容：
①安装确认前，须检查竣工文件包，应确认有如下文件：
竣工报告和竣工验收单；
施工安装记录，土建隐蔽工程记录、管线隐蔽工程记录、设备开箱检查记录、管道压力记录、管道系统吹洗（脱脂）记录、风管漏风检查记录、风管清扫卫生记录等；
工艺平面布局图及设计规格说明。
②安装确认的内容包括
确认空气处理设备的安装与设计功能说明书（FDS）是否一致；
确认风管的材料、保温材料是否符合要求；
确认管道走向等与FDS是否一致；
确认风管漏光测试是否符合规定；
确认高效过滤器的检漏试验是否符合规定；
确认仪器、仪表一览表及校准报告；
确认自控系统，进行硬件部件检查、电路图检查、输入输出检查、人机界面（HMI）操作画面的检查。
4.6.2.1.4厂房设施的运行确认（OQ）是证明系统的运行达到设计要求及生产工艺要求。
在运行确认阶段，所有的空调设备必须开动，与空调系统有关的工艺排风机、除尘机也必须开动。
运行确认应在安装确认合格后进行，主要包括下列内容：
1运行确认前，应有施工单位调试记录，包括：
风机的风量及转速检测记录；
各室、各分支系统风量的测定和平衡记录；
房间压差调试记录。
②运行确认的内容包括
确认空调机组运行情况：
风机电压、电流、转速；初、中、高效过滤器压差初始值；冷冻水、热水、蒸汽等介质的供应能力；盘管进出口压力、温度等。
确认除湿机的运行情况；处理风机和再生风机的转速、电流、电压、风量；蒸汽的压力或电加热的功率；再生排放温度。
确认静态高效过滤器风速。
确认静态风量、换气次数、压差、温湿度。
确认静态悬浮粒子。
确认紧急停机是否有效，停机后系统是否处于安全状态，存储的数据是否丢失；确认系统的关键报警是否能正确触发。
4.6.2.1.5厂房设施的性能确认（PQ）是证明系统在静态或动态运行时达到规定的洁净度级别要求。
主要包括以下项目：
确认动态温湿度的测试结果符合规定。
确认动态压差的测试结果符合规定。
确认动态气流组织的测试结果符合规定。
确认动态悬浮粒子的测试结果符合现行版GMP附录1洁净度级别的规定，测试方法可参照ISO14644-1或GB/T16292-2010。
确认动态（持续）微生物的测试结果符合现行版GMP附录1洁净度级别的规定，包括：
沉降菌测试，测试方法可参照GB/T16294-2010；表面微生物测试，参照现行版GMP附录1。
对于青霉素车间的排风系统，还需确认排风中的青霉素量。
4.6.2.1.6消毒验证
根据系统配置及环境监测情况，制订洁净区消毒剂配制、消毒方法、消毒周期及操作规程，并验证。
4.6.2.2纯化水系统的验证内容
纯化水系统的验证包括设计确认（DQ）、工厂验收测试（FAT）和现场验收测试（SAT）、安装确认（IQ）、运行确认（OQ）、性能确认（PQ）等阶段。
应与供应商共同起草制药用水系统的用户需求说明书（URS）。
质量管理负责人应对URS的GMP符合性进行审核。
4.6.2.2.1设计确认（DQ）：
新建系统或对原有系统改造时，应进行设计确认。
主要技术要求如下：
对设计文件进行审核，审核URS、设计功能说明书（FDS）、设计清单、仪表清单等内容的完整性。
确认制水系统的处理能力是否符合生产需求。
确认储存和分配系统的循环能力，通过审核分配系统泵的技术参数及管网计算书确认其能否满足使用点的流速、压力、温度，能否防止微生物滋生。
确认设备及部件的结构、材质是否符合GMP要求。
确认关键仪表的材质、精度是否符合URS及GMP要求。
是否为卫生型连接。
确认设计的管路材质、抛光度及连接形式是否符合URS要求；系统坡度是否能保证排空；是否存在盲管、死角；是否有焊接检测计划。
确认设计的消毒方法能否保证消毒效果。
确认控制系统是否符合使用要求。
4.6.2.2.2工厂验收测试（FAT）和现场验收测试（SAT）
对关键设备应按URS的有关技术要求进行FAT，并有记录。
对关键设备应按URS的有关技术要求进行SAT，并有记录。
4.6.2.2.3安装确认（IQ）
主要技术要求如下：
1安装确认前，必须检查竣工文件包，应确认有如下文件：
工艺流程图；管道仪表图；部件清单及参数手册；电路图；材质证书；焊接资料；压力测试清洗钝化记录；关键仪表的技术参数及校准记录；安装用仪表的校准报告。
②安装确认包括
确认公用工程系统，供水系统、电力焊接、压缩空气、氮气、工业蒸汽、冷却水系统是否正确连接。
参数是否符合设计要求。
确认关键部件的型号、安装位置、安装方法是否按照设计图纸及安装说明进行。
反渗透膜的型号是否与FDS保持一致；储罐呼吸器完整性测试是否合格；
关键部件及管路的材质、抛光度是否与FDS保持一致，材质和抛光证书需追溯到供应商产品批号、序列号、炉号，管路材质证书应与炉号、焊接日志对应检查；其他关键部件是否与FDS保持一致。
确认焊接及管路连接方法，确认标准操作规程、焊机资质证书是否符合要求；确认焊机检测计划和报告的一致性；确认焊点图和焊机记录的完整性；
确认管路压力测试、清洗钝化是否符合要求。
管路试验压力应为工作压力的1.5倍。
试压和清洗钝化过程应有QA人员参与并签字确认。
确认系统坡度是否符合要求，无死角。
系统轴测图是否符合要求，系统管网的坡度应保证能在最低点排空，应满足3D或者更高标准。
确认仪表是否校准，并在有效期内。
确认自控系统，进行硬件部件检查、电路图检查、输入输出检查、人机界面（HMI）操作画面的检查。
4.6.2.2.4运行确认（OQ）是证明系统达到设计要求及生产工艺要求。
运行确认时所有设备均应开动。
主要技术要求如下：
确认系统的正常运行情况；系统是否存在异常，泵是否按规定方向运转；系统运行所有技术参数是否满足URS的要求；系统是否存在泄漏；系统各单元运行、冲洗、消毒是否与FDS一致；
储罐、呼吸器系统运行时，电加热功能是否有效；
产水与储罐液位联锁的运行是否可靠；
循环泵和储罐液位、回路、流量的联锁是否保证回路流速满足设计要求；系统峰值量时，设备运转、回路压力是否正常，管路是否泄漏。
确认标准操作规程（含使用、维护、消毒的标准操作规程），审核其准确性、适用性。
确认水质监测仪器是否校准，并在校准有效期内。
确认自控系统运行是否符合FDS要求；系统访问权限、不同等级用户密码的可靠性和相应等级操作是否符合设计要求；数据存储与备份与FDS是否一致。
确认紧急停机是否有效，停机后系统是否处于安全状态，存储的数据是否丢失。
确认系统的关键报警是否能正确触发，运行结果与FDS是否一致。
4.6.2.2.5性能确认（PQ）是证明系统能持续满足URS要求，制备出符合中国药典标准的纯化水，主要技术要求如下：
纯化水系统系统的性能确认应分三个阶段实施。
第一阶段：
连续取样2周。
原水罐取样按相应内定标准每周检测两次；
各制备单元取样按相应内定标准每周检测一次；
总出水口、总回水口及各使用点每天取样一次，按中国药典标准全检；
纯化水每个储罐的进水口及出水口每天取样一次，按中国药典标准全检。
第二阶段：
连续取样2周。
原水罐取样按相应内定标准每周检测两次；
各制备单元取样按相应内定标准每周检测一次；
总出水口、总回水口及各使用点每天取样一次，按中国药典标准全检；
纯化水每个储罐的进水口及出水口每天取样一次，按中国药典标准全检。
第三阶段：
对系统进行日常监控，至少持续1年。
原水罐取样按相应内定标准每两周检测一次；
各制备单元取样按相应内定标准每月检测一次；
总出水口、各使用点每2周取样一次，按中国药典标准全检；
纯化水每个储罐每2周取样一次，按中国药典标准全检。
标准操作规程应参照第一阶段、第二阶段的性能确认情况最后批准。
4.6.2.2.6消毒和灭菌
根据系统配置及性能验证情况，制订消毒灭菌规程，并验证。
4.6.2.3压缩空气系统验证
应与供应商共同起草系统的用户需求说明书（URS）。
质量管理负责人应对URS的GMP符合性进行审核。
对与药品直接接触产品的压缩空气系统进行验证。
验证包括设计确认（DQ）、工厂验收测试（FAT）和现场验收测试（SAT）、安装确认（IQ）、运行确认（OQ）、性能确认（PQ）。
主要技术要如下：
4.6.2.3..1设计确认（DQ）：
新系统或对原有系统改造时，应进行设计确认。
主要技术要求如下：
●审核系统图纸：
确认功能设计参数的设计是否与URS一致；
确认结构与组件设计是否与FDS一致；
确认测量关键参数的仪器、仪表符合有关国家标准。
●确认空压机：
最大功率与工艺需求的匹配性；
制造直接接触产品的压缩空气的空压机是否采用无油型。
●确认冷冻干燥系统：
最大制冷量是否能达到水油分离的露点要求；
最大功率与空压机的匹配。
●确认过滤系统是否符合无菌工艺要求。
●确认管道系统是否符合无菌工艺要求。
●确认控制系统：
联锁；关键参数报警。
4.6.2.3.2工厂验收测试（FAT）和现场验收测试（SAT）：
应按URS的有关技术要求进行FAT，并有记录。
应按URS的有关技术要求进行SAT，并有记录。
4.6.2.3.3安装确认（IQ）
证明系统的安装符合设计及工艺要求。
主要技术要求如下：
●安装确认前，检查竣工文件包，应有：
系统设计规格说明书；
用气点图纸；
公用设施接入说明；
维护手册。
●确认空压机：
空压机型号符合FDS要求；
电气、管道安装连接正确。
●确认贮气罐：
材质符合设计和工艺要求；
压力试验、泄露率符合标准。
●确认分配系统：
管道、阀门、密封件的材质；
管道的连接、试压。
●确认安装的仪表已校准/测试，参照有关国家标准。
●确认终端气体过滤器：
型号；
完整性。
●确认控制系统：
联锁；
关键参数报警。
4.6.2.3.4运行确认（OQ）
在系统运转情况下，证明其性能符合工艺要求。
主要技术要求如下：
●确认系统运转的情况，与设计参数对比：
正常状态下运转；
最大、最小设计条件下运转；
露点符合设计要求。
●确认系统的密封性符合要求。
●确认控制系统符合要求。
4.6.2.3.5能确认（PQ）
确认压缩空气的质量符合工艺要求。
主要技术要求如下：
●确认压缩空气中含油量<1mg/m3、水分<100mg/m3。
确认压缩空气中悬浮粒子含量符合药品生产工艺要求。
4.6.3设备确认文件
4.6.3.1设备确认是指对生产设备的设计、选型、安装及运行的正确性以及对工艺适应性的测试和评估，证实该设备能达到设计要求及规定的技术指标。
4.6.3.2设备确认的程序
4.6.3.2.1设计确认/Designqualification（DQ）：
指对设计文件进行评估，审核其设计内容是否符合生产工艺预定的设计标准及GMP要求。
设备设计确认的主要内容为：
对设计文件进行审核，审核URS、设计功能说明书（FDS）、设计清单、仪表清单等内容的完整性。
确认设备的生产能力是否符合生产需求。
确认设备及部件的结构、材质是否符合GMP要求。
确认关键仪表的材质、精度是否符合URS及GMP要求。
确认控制系统是否符合使用要求。
4.6.3.2.2安装确认/Installationqualification（IQ）：
指主要机器设备安装后进行的各种系统检查及技术资料文件的归档。
设备安装确认的主要内容为：
检查及登记设备生产的厂商名称，设备名称、型号、生产厂商编号及生产日期、公司内部设备登记号。
检查安装地点及安装环境；确认计量、仪表是否经过校验并在校验有效期内。
确认设备相应的公用工程和建筑设施的配套是否符合GMP要求。
检查部件及备件的配套与清点。
制订校正、维修保养及运行的SOP草案及记录表格式草案。
制订清洗规程及记录表格形式。
4.6.3.2.3运行确认（OQ）：
指为证明设备达到设定要求而进行的对设备每一部分及整体的空载运行试验，确认主要设施、设备的运行状态符合设计要求，各参数测定值达到工艺要求。
设备运行确认的主要内容为：
按照SOP草案对设备的单机或系统进行空载试车。
考察设备运行参数的波动性。
确认设备运行的稳定性。
确认SOP草案的适用性。
4.6.3.2.4性能确认/Performancequalification（PQ）：
一般指模拟生产试验，证明整个设备或系统性能稳定，测试数据重现性好。
设备运行确认的主要内容为：
使用空白料或代用品或正式产品试生产。
进一步考察运行确认中参数的稳定性。
如果使用正式产品，按照有关质量标准进行检验。
确认该设备有关的SOP资料。
4.6.4质检部门及计量部门的验证
4.6.4.1质检部门验证的重点是微生物限度检验用空气净化系统、留样室、稳定性试验箱、灭菌设备、检验方法、实验仪器等，应进行有效的验证并有书面记录。
4.6.4.2分析方法确认/验证文件
4.6.4.2.1分析方法确认/验证程序如下：
①确认/验证方案的建立：
起草和审批；
②分析仪器的确认：
其程序为安装确认、校正、适用性试验和再确认；
③适用性试验：
包括该方法的准确度试验、精密度试验、线性范围试验及选择性试验，如可能还可用其他不同测定方法作比较结果及评价、批准：
根据批准后的验证结果制订出检验规程。
4.6.4.2.2分析方法确认/验证的主要内容
①建立确认/验证方案：
文件资料查阅，确定标准和方法；确定试验及检查范围；
②确定步骤；方案审批
③分析仪器的确认：
安装：
确认安装、检查、文件检查及保存；仪器校正；适用性预试验；再确认：
制订再确认的周期；制订使用、清洁、保养规程，建立记录
④适用性试验：
准确度试验：
回收率测定；精密度测定：
重现性测定；专属性；检测限；定量限；线性；范围；耐用性
⑤确认/验证报告：
评价及批准，归档
⑥检验规程：
起草、审批后建立
4.6.5计量器具及仪器的鉴定和校验，按国家计量部门的法规进行。
4.6.6工艺验证：
是指在其他各个系统（如公用系统、设备）等验证工作完成的基础上，按照制定的产品生产工艺和各工序操作规程，利用确定的物料和设备进行的产品试生产。
产品工艺过程验证是用来证明在确定的物料和设备条件下，按照制定的产品生产工艺和各工序操作规程能确保生产出质量合格的产品。
工艺条件：
凡对产品质量生产差异和影响的关键生产工艺都要经过验证。
任何可能影响产品质量或生产重现性的任何设备或物料的变化，都应重新验证。
4.6.6.1口服固体制剂（片剂、胶囊剂、颗粒剂）的验证工序、工艺参数及考察指标示例：
验证工序
验证项目
评估项目
原辅料控制
粉碎及过筛目数、干燥温度及时间
原辅料粒度、水分
预混合
转速，混合时间
含量均匀度
制粒
搅拌条件及时间，干燥温度及时间，粘合剂浓度及用量
水分，筛目分析，堆密度
总混
时间及不同取样点
含量均匀度，水分，粒度分布，堆密度
压片
转速，压力
外观，片厚、片重差异，硬度，溶出度，含量，脆碎度
胶囊填充
填充速度、真空度
装量差异、水分、溶出度、含量
颗粒剂灌装
灌装机速度
装量差异，水分
包衣
锅速，温度，喷射速率，喷雾粒度、直径，包衣液浓度及用量，手工加料量加料间隔
外观，片重差异，溶出度
铝塑包装/双铝包装
转速，时间，温度，湿度，热合温度
密封性、微生物限度
瓶装
速度
微生物限度、装量
中间体存放
存放条件及时间
水分、含量、有关物质
4.6.6.2外用药（凝胶剂、乳膏剂、软膏剂、溶液剂、滴耳液）的验证工序、工艺参数及考察指标示例：
验证工序
验证项目
评估项目
油相配制
转速、时间、温度
外观
水相配制
转速、时间、温度
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