胃肠道用药新进展.docx

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胃肠道用药新进展

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胃肠道用药新进展

                 单位：

摘要：

胃肠道病是临床常见病，近年来随着人们对胃肠道疾病的病因、发病机理、药物临床应用等方面的深入研究，药物治疗取得了突破性的进展。

作者逐一的介绍了七种胃肠道药物（包括抗消化性溃疡药物、胃动力药、胃肠道解痉药、镇吐药、止泻药、治炎性肠病药物）的研究近况。

文章介绍了各类疾病的病因及发病机理，并把各类药物的化学结构，商品名也一一列出，详细介绍了每种药物的作用机理、适应症、作用特点、用法、剂量以及不良反应、使用禁忌、于其他药物的相互作用等。

其中指出作用于壁细胞的抗胃酸分泌药和防御因子增强药已成为治疗消化性溃疡的主要药物。

组胺H2受体拮抗药、胃泌素拮抗药、选择性抗胆碱药和质子泵抑制剂等抑制胃酸分泌药等，已在溃疡病的治疗中占据重要地位。

本文对临床医师治疗胃肠道疾病起一定的指导作用。

`关键词：

胃肠道疾病药物治疗

概述

　　1.溃疡病的发病机理

　　在正常生理情况下，胃肠道的防御和攻击两种因素处于平衡状态，防御因子有胃粘膜层屏障、粘液－碳酸氢盐屏障以及前列腺素的保护作用。

攻击因子有胃酸、胃蛋白酶、十二指肠内容物的返流、药物、饮料及食物等。

各种原因造成的攻击与粘膜防御机能平衡失调，引起消化性溃疡。

　　消化性溃疡病是临床常见病，近年来随着人们对胃壁细胞分泌功能及胃粘膜防御功能的深入研究，抗溃疡药物取得了突破性的进展，作用于壁细胞的抗胃酸分泌药和防御因子增强药已成为治疗消化性溃疡的主要药物。

抗酸药只处于辅助治疗的地位。

　　2.消化性溃疡药的分类

　　按作用机理抗溃疡药物可分为两大类，即增加防御机能药物，如（铝制剂及生胃酮、前列腺素类），及减少攻击因子类药物（抑酸药、抗酸药）。

见表1。

　　表1抗溃疡药物的分类

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    一、降低攻击因子的药物

　　降低攻击因子药物主要有抗酸药和抑酸药和抗幽门螺杆菌药三大类。

近年来，随着人们对壁细胞分泌功能的深入研究，抑制胃酸分泌的药物相继发展，组胺H2受体拮抗药、胃泌素拮抗药、选择性抗胆碱药和质子泵抑制剂等抑制胃酸分泌药等，已在溃疡病的治疗中占据重要地位.

　　1.H2受体拮抗剂

    常见H2受体拮抗剂的结构式：

    目前，临床上广泛应用的H2受体拮抗剂按药理作用可分四代，其中第一代代表药物为西咪替丁、第二代代表药物为雷尼替丁、第三代代表药物为法莫替丁、第四代代表药物为罗沙替丁。

第三代的法莫替丁为强效品种，第四代的罗沙替丁为生物利用度最高的品种。

见表2

    　表2临床应用的H2受体拮抗剂

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    H2受体拮抗剂作用机理是：

组胺与H2受体拮抗剂结合后，首先激活作为受体一部分的腺苷酸环化酶，催化胃壁细胞的ATP生成CAMP，最后在H＋－K＋－ATP酶和蛋白激酶参与下分泌胃酸，H2受体拮抗剂能选择性地与组胺H2受体结合，竞争性地拮抗组胺对H2受体的作用，从而抑制胃酸分泌。

　　临床报道，H2受体拮抗剂治疗十二指肠溃疡推荐是把每日剂量每晚睡前一次服用，或每晚餐前服用全日剂量。

这是因为夜间胃酸分泌增多，是十二指肠发病的主要因素。

此给药方案正巧为抑制最高胃酸分泌的时间，从而发挥最大效果，这种服药方案在夜间适度抑制胃酸，尽可能少地干扰白天胃肠生理功能，可以不影响病人的正常消化功能。

　　有时为了缓解白天的自觉症状，特别是短效品种，也可以考虑把全日剂量分两次给药。

　　2.质子泵抑制剂

　　质子泵抑制剂本身是一类无活性的前体药，进入肠道吸收以后进入血液，由于其为弱碱性，所以很快就被吸引到壁细胞分泌小管的高酸环境中，在壁细胞分泌小管处要与H＋结合才能形成有活性的物质－次磺酰胺。

该活性物质再与H＋－K＋－ATP结合，使酶失去活性，这样抑制胃酸分泌的最后步骤。

因而对基础、夜间胃酸和五肽胃泌素、试餐等刺激的胃酸分泌有极明显的抑制作用，是目前已发现的作用最强的一类胃酸分离胃酸和胃蛋白酶，从而达到保护胃和十二指肠粘膜的目的。

　　目前临床上使用的增加胃粘膜防御机能的药物有螯合剂类（包括铋制剂和铝制剂）、前列腺素类（PGs前列腺E1）、以及生胃酮类（主要用于胃溃疡）等。

　　1.螯合剂

　　作用机制：

螯合剂只在胃肠粘膜病灶局部发挥作用。

枸橼酸铋钾、次硝酸铋和硫糖铝的作用机理有以下几点：

（1）病灶保护作用枸橼酸铋钾或次硝酸铋和硫糖铝沉积于胃粘膜和溃疡基底面，与溃疡坏死组织中的蛋白质和氨基酸螯合，形成一层蛋白质－铋复合物保护层，覆盖于溃疡表面（螯合成膜作用）起到保护作用（溃疡面与胃酸、胃酶、胆汁等的隔离作用），以免溃疡继续遭受胃酸和胃酶的消化或侵蚀。

（2）抑制胃酶作用对于胃酶有显著抑制作用，PH6时抑制作用最强。

    （3）刺激内源性前列腺素分泌。

    （4）枸橼酸铋钾、次硝酸铋尚有抗幽门螺杆菌的作用。

　　临床评价：

螯合剂的疗效与H2受体拮抗剂相同，而副作用较低。

　　枸橼酸铋钾主要副作用为消化不良反应、如便秘、恶心等，并可暂时使舌苔染黑色，并使大便呈黑褐色。

　　乐得胃中含微粉化的次硝酸铋，很少引起不良反应。

　　硫糖铝主要副作用为消化道反应占4.7%，其中以便秘较为常见（2.2%）、其他有恶心、腹泻等。

　　用法：

枸橼酸铋钾，早晚餐前各服2片。

　　乐得胃含微粉化的次硝酸铋300mg每日3次，每次2片。

　　硫糖铝每片250mg，每日4次，每次4片。

　　胃得乐（胃速乐）每片含碱式硝酸铋1.75mg，每日3次，每次2－4片，饭后嚼碎服用。

　　2.前列腺素类

　　前列腺素类药物兼有抑制攻击和增加防御的双重特性，前列腺素E衍生物在动物及人的研究中的显示出很强的抗胃酸分泌和粘膜保护作用。

PGs的粘膜保护作用机制还不完全清楚，但一些作用环节已得证明。

包括：

（1）通过减少H＋的"反向扩散"，增强胃粘膜的屏障作用；

（2）增加了胃和十二指肠的粘液分泌和碳酸氢盐分泌；

　　（3）增加胃粘膜血流量。

PGs通过刺激粘膜基底细胞向表面移动，从而可能促进粘膜的修复。

现在强调维持足量的粘膜血流量是PGs细胞保护的主要机制。

因为粘膜血流量的减少与粘膜损害的加剧有关，而解释这种细胞保护作用以及保持粘膜完整性也可能涉及上述综合因素的作用。

　　3.甘草制剂

　　甘草制剂主要有甘珀酸（生胃酮）是甘草次酸的三萜衍生物，有粘膜保护作用，能促进溃疡愈合，但由于有水、钠潴留、钾流失、高血压等醛固酮样作用，近年来临床上已较少应用。

甘草制剂促进溃疡愈合的作用，需进一步验证临床疗效。

　　目前临床上常用的胃仙U含甘草酸钠33mg，本品为一复方制剂，每日3次，每次1～2片，

    三、治疗消化性溃疡药物的合理应用

　　药物选择应该首先以促进溃疡愈合快，能有效的控制症状和防止复发为主要目标。

　　①根据溃疡类型选择：

十二指肠溃疡以迷走神经功能亢进为主，胃酸和胃蛋白酶增多起主导作用，可选用抑制胃酸分泌药和解痉药。

而胃溃疡的发生主要是胃粘膜屏障减弱引起，多先用增强防护机能的药物，而不宜选用抗胆碱药物，以免胃张力低下，胃窦部潴留从而使胃泌素分泌增加。

　　②根据胃酸分泌情况选择：

十二指肠溃疡一般胃酸高，而胃溃疡胃酸正常或偏高，对于高酸病人宜选用抑制胃酸分泌的药物和抗酸药。

　　③注意复发：

有幽门螺杆菌的病人应选择适当的抗菌药。

有频繁复发者应给予维持治疗。

（二）胃肠动力药

　　临床应用的胃肠动力药主要是胃肠道多巴胺拮抗剂和胃肠道5HT4激动剂，主要用于缓解胃肠动力障碍性疾病的症状。

　　表6临床应用的胃肠动力药

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    一.DA2受体拮抗剂：

以多潘立酮和依托必利为代表的DA2受体拮抗剂增强乙酰胆碱的促动力作用。

甲氧氯普胺在拮抗DA2兼有激动5HT4的作用，但以拮抗DA2为主。

由于它能透过脑血屏障，拮抗中枢的DA2受体，所以可产生锥体外系不良反应。

    多潘立酮的结构式：

    DA2受体拮抗剂具有增加食管蠕动、改善胃排空和胃窦十二指肠协调收缩，主要应用于缓解胃肠动力障碍疾病症状，如：

功能性消化不良引起的呕吐、恶心等。

　　二.5HT4激动剂：

西沙必利、莫沙必利、普卡必利以及替加色罗等5HT4激动剂主要通过激动肠肌丛5HT4受体，引起乙酰胆碱的释放，增强胃肠道平滑肌的蠕动和收缩

　　西沙必利和莫沙必利主要加强下食管括约肌张力，增加食管蠕动和胃肠道的收缩力，同时具有部分增加近端结肠排空作用。

所以具有全胃肠促动力作用。

西沙必利和莫沙必利主要应用于胃肠动力障碍性疾病，如胃、食管返流病和功能性消化不良以及胃轻瘫等。

    下食管括约肌（LES）示意图：

    替加色罗主要应用于便秘型肠易激综合症。

亦用于胃、食管返流病和功能性消化不良。

　　普卡必利对结肠肠肌丛5HT4受体选择性较强，所以主要用于功能性便秘。

　　（三）胃肠道解痉药

　　概述

　　胃肠道解痉药可分为抗胆碱解痉药和直接作用于平滑肌的解痉药。

见表。

　　表7M受体阻断剂的分类

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    一.抗胆碱解痉药

　　抗胆碱解痉药主要阻断M受体，具有阿托品样平滑肌解痉和抑制腺体分泌的作用，用于缓解胃肠道痉挛等症状。

非选择性抗胆碱解痉药以阿托品为代表，对各种M受体亚型的选择性较低，对M1、M2、M3和M4受体都有阻断作用，大剂量或中毒剂量也有阻断神经节N1受体的作用。

哌仑西平为选择性抗胆碱药，主要拮抗M1受体，减低胃酸分泌，主要用于治疗溃疡病。

　　抗胆碱解痉药按化学结构可分为叔胺类和季胺类两类。

　　1.叔胺类解痉药临床上应用的主要是从茄科植物中提取的天然阿托品类生物碱。

东莨菪碱由于化学结构中三元氧桥存在增加了脂溶性，所以中枢作用最强，用于中药麻醉和作为中枢抗晕动止吐药，它们的中枢作用强度顺序为：

东莨菪碱>阿托品>樟柳碱>山莨菪碱

    东莨菪碱的结构式：

    2.季胺类临床应用的季胺类抗胆碱解痉药以溴丙太林（普鲁本辛）为代表，它们的脂溶性低，口服生物利用度低，不易透过血脑屏障，较少发生中枢作用，是外周抗胆碱药，对胃肠道解痉作用强。

　　季胺类抗胆碱解痉药，临床应用的主要有溴丙胺太林和溴甲贝那替秦、曲美布汀和丁溴莨菪碱等。

    ①曲美布丁（cerekinon,舒丽启能）具有外周抗胆碱作用，用于IBS和慢性胃炎的腹痛等。

口服每次100mg，每日3次，IBS加倍。

    ②丁溴莨菪碱（scopolaminebutylbromide，解痉灵）属外周抗胆碱解痉药，主要用于胃肠道痉挛，蠕动亢进，胆绞痛、胃绞痛等肌肉注射或静脉注射1次20～40mg，口服1次10～20mg，1日3次。

    ③溴甲贝那替嗪（benactyzine，服止宁），具有外周节后抗胆碱作用，适应症与丁溴莨菪碱相似。

口服1次10～20mg，每日3次，注射2.5～5mg，每日1次。

　　二.直接作用于胃肠道平滑肌的解痉药有匹维溴胺、屈他维林和阿尔维林等。

主要选择性拮抗胃肠道平滑肌钙通道而产生解痉作用，亦有弱的抗胆碱作用。

　　1.匹维溴胺（pinaveriumbromide,得舒特），是对胃肠道有选择性的钙拮抗剂，从而产生胃肠道平滑肌解痉作用，主要用于IBS相关的腹部疼痛、肠道功能紊乱和肠道不适，匹维溴胺每次50mg，每日3次。

　　2.屈他维林（drotaverin氢乙罂粟碱，"诺仕帕""No-spa"）作用机理与匹维溴胺相似，具有钙离子拮抗作用，适应症与匹维溴胺相似，。

口服每次40mg，每日3次，注射每次40mg，每日1～2次。

　　3.阿尔维林（alverine乙基二苯丙胺，使疼乐"spasmonal"）主要用于胃肠道解痉，包括IBS，1次60～120mg，每日1～3次。

    （四）镇吐药

　　概述

　　1．呕吐的机理：

恶心和呕吐是由于内脏功能失调、化学刺激、放射及前庭功能障碍等原因引起,镇吐药是能预防或缓解恶心和呕吐的药物。

延脑的呕吐中枢（VC）是发出呕吐指令的中枢,它接受呕吐化学区（CTZ）、前庭器官和内脏等传入冲动而引发呕吐。

    呕吐中枢示意图：

　　CTZ中含有丰富的5HT、多巴胺、组织胺和乙酰胆碱等致吐的神经递质，前庭器官有胆碱能神经和组胺能神经与呕吐中枢相关。

在消化道中也富含5HT、多巴胺等致吐神经递质。

当化疗药物刺激了消化道粘膜导致消化道嗜铬细胞释放5HT，作用于迷走5HT3受体，引起迷走传入神经冲动，传入呕吐中枢和化学感受区引发呕吐，所以5HT3拮抗剂便成为控制化疗引起呕吐的最有效的药物。

　　镇吐药按作用的机理（作用的受体）可分为抗5羟色胺药、抗多巴胺药和抗组胺药等见下表：

　　表8镇吐药的分类

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　　一.5HT3拮抗剂；（司琼类药物）

　　司琼类药物能改善化疗引起的中、重度恶心和呕吐的控制，而不会产生难以忍受的不良反应，现在临床应用的4种昂丹司琼、格拉司琼、托烷司琼和多拉司琼。

与非司琼类止吐药相比具有疗效更好，不良反应更小等优点。

    昂丹司琼的结构式：

    4种司琼类药物虽然药动学特别是消除半衰期有所差别，但每天给药一次临床预防呕吐的疗效无明显差别。

具有口服和静脉注射两种制剂，司琼类临床应用较方便。

　　二.多巴胺2受体拮抗剂伊托必利通过拮抗D2受体和选择性抑制胃肠道胆碱酯酶，促进胃排空和小肠转运时间，伊托必利抗D2受体的作用较多潘立酮弱，而抗胆碱酯酶作用相当于多潘立酮的10倍。

　　甲氧氯普胺对各种呕吐均有效，其不良反应主要有锥体外系反应。

多潘立酮和伊托必利的镇吐和改善胃肠功能的作用均较甲氧氯普胺强，疗效好，因不易透过血脑屏障，所以无困倦、锥体外系等不良反应。

    （五）止泻药

　　概述

　　止泻药指非特异性止泻药（即不包括抗菌止泻药）。

按作用机理可分为两大类，即抑制肠蠕动的止泻药和减轻对肠粘膜刺激的止泻药，见表。

腹泻：

（diarrhea）

　　表9止泻药的分类

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    一.抑制肠蠕动的止泻药

　　抑制肠蠕动的止泻药包括吗啡类、苯基哌啶类和抗胆碱药物等三类。

　　1.吗啡类通过增加肠纵肌张力抑制肠环形肌和纵肌的推进性收缩来减轻肠蠕动，因易产生成瘾性，临床已很少选用。

　　2.苯基哌啶类是吗啡类止泻药的人工合成代用品，作用与吗啡类相似，不产生或很少产生成瘾性，所以有逐渐取代吗啡类止泻药的趋势。

苯基哌啶类应用最早的是地芬诺辛，止泻作用较地芬诺酯强，不良反应较少见。

咯哌丁胺的效能与可待因或地芬诺酯相当，而半衰期延长（15小时），具有长效作用，且不良反应报导极少。

　　二.抗胆碱药

　　老的抗胆碱药作用较差，且不良反应较多，而曲美布丁（舒丽启能）的疗效很好，不良反应很少。

    （六）泻药

    　　泻药是一类能促进肠蠕动，以加速粪便排出的药物。

按其作用机理可分为三类，即刺激性泻药、容积性泻药和润滑性泻药等，见表。

　　表10泻药的分类

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    （七）治疗炎性肠病的药物

　　治疗炎性肠病（IBD）的药物是用于治疗非特异性肠道炎症的药物，即用于治疗溃疡性肠炎和克隆病的药物。

　近年来，炎性肠炎治疗学主要进展成就是制成调释剂型（缓释和控释的片剂或胶囊剂），使其在炎症靶位进行定位释放，亦可用灌肠剂或栓剂达到提高疗效和减低不良反应的目的。

现在临床上用于治疗炎性肠病的药物主要有三类。

炎症局部定位释放的药物有两类，另外一类即全身应用的免疫抑制剂，如硫唑嘌呤、氨甲喋呤或环孢素A等。

以下仅介绍炎症局部定位释放药物。

　　一.5氨基水杨酸类，由于第一代产品柳氮磺胺吡啶不良反应严重，所以目前多采用第二代产品美沙拉嗪的调释剂型，即利用小肠和结肠等PH的差别（小肠内PH>5.5，结肠>7）制成缓、控释剂型，以达到局部定位治疗的目的。

　　二.糖皮质激素类，由于糖皮质激素全身治疗应用可引起严重不良反应，所以现在研制了快代谢强效的局部应用激素，如将强效糖皮质激素布的奈德制成控释胶囊，在直肠、乙状结肠和降结肠等炎症部位释放，产生局部抗炎治疗后，只有少部分吸收，但吸收后可在肝脏将其吸收的90%灭活，即可将不良反应降低到最少程度，亦可用布的奈德的灌肠剂。