磷酸二氢钾清洁验证.docx

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磷酸二氢钾清洁验证

XXXXXXXXX有限公司验证文件

类别：

设备清洁验证方案编码：

部门：

生产部

磷酸二氢钾生产设备

清洁验证方案

起草：

年月日

审核：

批准：

年月日

执行日期：

年月日

目录

1、验证目的

2、验证范围

3、责任

4、验证依据的文件

5、主要是设备设施，检验设备及清洁用品

6、需清洁的关键部位及残留物确定

6.1关键部位

6.2残留限度的确定

6.3清洁剂残留浓度的确定

7、验证方法

8、验证评价标准

9、验证前确认

10、验证程序

11、验证结果评估与结论

12、再验证

12.1失败后的验证

12.2变更后的验证

12.3定期的验证

13、附件

13.1.设备清洁验证方案检查点确定表

13.2.设备清洁程序验证检查结果记录

13.3.验证方案修改申请及批准书

1、验证目的

根据GMP要求，每次更换品种及更换批次的生产要严格按清洁操作规程对设备进行清洁和消毒。

生产设备清洁是指从设备表面（尤其是直接接触药品的内表面及各部件）去除可见不可见物质的过程，这些物质包括活性成分、辅料、清洁剂、微生物、润滑剂、环境污染物等。

从目检、化学和微生物角度试验证明磷酸二氢钾原料药生产设备按清洁规程清洗后，使用该设备生产时，不会对产品带来污染的风险，同时确认该清洁规程的可信性，保证产品质量。

2、验证范围

适用于合成车间用100L搪玻璃反应釜（用于磷酸二氢钾粗品的合成）、50L双层玻璃反应釜（用于磷酸二氢钾的精制）、SS450型离心机（用于磷酸二氢钾的过滤）、101-4A型电热鼓风干燥箱（用于磷酸二氢钾粗品的干燥）、101AB-2型电热鼓风干燥箱（用于磷酸二氢钾精制后产品的干燥）。

3、责任

验证小组成员由生产部及车间、质量检验部、质量保证部人员组成。

3.1由生产部负责验证文件的起草及实施。

3.2验证委员会负责验证方案和报告的审批以及给部门间的工作协调。

3.3生产部和车间负责实施验证、生产安排和生产过程管理。

3.4质量检验部负责现场取样和样品检验。

3.5质量保证部负责对整个验证过程的现场监控。

3.6质量部经理负责验证文件的批准。

4、验证依据的文件

《2010版GMP实施指南》，2012年版

磷酸二氢钾原料药设备清洁规程

5、主要设备设施，检验设备及清洁用品

5.1设备设施：

水、电

5.2清洁用具：

丝光毛巾

5.3消毒剂：

75%乙醇

5.4清洁剂：

乙醇、饮用水、纯化水

5.5主要检验设备：

气相色谱仪、电位滴定仪、培养箱、培养皿

6、需验证的关键部位及残留量限度的确定

6.1关键部位

设备清洁的关键部位必须选择设备的边角、缝隙等，即最不易清洁的地方。

本方案适用于磷酸二氢钾原料药生产设备的清洁验证，验证方案是对设备清洁规程的验证，在生产产品的同时做验证，连续进行三批。

每个设备的验证是在单批次生产结束后，按照相关清洁程序进行清洗，根据取样部位和取样方法进行取样检验，证明设备清洁规程的可信性和可靠性。

6.2残留限度的确定：

我们以残留物浓度≤10ppm为限度，规定由上一批产品残留在设备中的物质全部溶解到下一批产品中所致的溶度不得高于10mg/kg。

生产磷酸二氢钾的最小批量为10Kg每批，即残留物总量（W）最大为:

W=10kg×10mg/kg=100mg

我们最终确定乙醇冲洗液用量为10L,100L搪玻璃反应釜、50L双层玻璃反应釜、离心机这些设备中其残留量为：

W/洗液用量L=100mg/10L=10ug/ml

101-4A型电热鼓风干燥箱和101AB-2型电热鼓风干燥箱采用棉签擦拭法取样,棉签取样面积为100cm2其设备残留量计算如下：

干燥磷酸二氢钾的最小批量为10Kg每批，即残留物总量（W）最大为:

W=10kg×10mg/kg=100mg，由于两个烘箱都是用的同一种烘盘，故只做一种残留计算。

单个烘盘的总内表面积为：

5600cm2，烘料采用单个烘盘，因此其残留限度为：

残留物总量（W）/单个烘盘的总内表面积=17.9ug/cm2

6.3清洁剂残留浓度的确定：

依残留溶剂指南规定，其在下批生产中允许的溶剂残留浓度不应该超过初始溶剂浓度的0.5%。

7、验证方法：

本验证方案是对设备清洁规程的验证，在生产产品的同时做验证，连续进行三批。

8、验证评价标准

8.1物理外观检查：

目检：

无可见残留物、无油污、无污渍、光洁。

8.2化学检测：

按电位滴定仪、气相色谱仪操作规程进行残留、清洁剂残留的检测。

设备名称

生产用途

总残留限度

最后清洗量或取样面积

允许残留≤

清洁剂残留≤

微生物限度≤

100L搪玻璃反应釜

用于磷酸二氢钾的合成

100mg

10L

10ug/ml

0.5%

/

离心机

用于磷酸二氢钾粗品的过滤

100mg

10L

10ug/ml

0.5%

/

101-4A电热鼓风干燥箱

用于磷酸二氢钾粗品干燥

100mg

100cm2

17.9ug/cm2

0.5%

/

50L双层玻璃反应釜

用于磷酸二氢钾的精制

100mg

10L

10ug/ml

0.5%

50CFU/ml

离心机

用于磷酸二氢钾精制产品的过滤

100mg

10L

10ug/ml

0.5%

50CFU/ml

101AB-2电热鼓风干燥箱

用于磷酸二氢钾精制产品的干燥

100mg

100cm2

17.9ug/cm2

0.5%

50CFU/25cm2

8.3微生物限度检查：

细菌总数：

可接受标准≤50CFU/25cm2、50CFU/ml按“微生物限度检查法”进行检测。

9、验证前确认

9.1纯化水检查合格。

9.2所有清洁用品准备完备。

10、验证程序：

10.1对设备进行物理外观检查。

11、验证结果评估与结论：

见附件《验证结果评定与结论》表

12、再验证

12.1失败后的再验证：

当按此方案进行验证，其验证结果未达到预先设置的参数时，必须查找原因或对验证方案进行修订（包括设备清洁规程的修订），然后对清洁方案进行再验证。

12.2变更后的再验证：

设备在使用时，由于清洗的时间、顺序、清洗时所使用的器具、清洁剂的品种、用量的改变、生产设备及生产处方等影响清洁效果的因素改变后，应对设备清洁进行再验证。

12.3定期的再验证：

设备的清洁验证以一年为一个验证周期，即上次验证通过后到有效期时应进行再验证。

定期再验证由验证委员会安排具体时间，组织各部门实施。

13、附件（验证过程中所需各种表）

附件1.设备清洁验证方案检查点确定表

附件2.设备清洁程序验证检查结果记录表

附件3.验证方案修改申请及批准书

附件1：

设备清洁验证方案检查点确定表

表一：

100L双层玻璃反应釜

设备编号

030319

设备名称

100L搪玻璃反应釜

设备型号

所属部门

生产部

设备位置

合成车间

检查项目

可接受标准

检

查

点

反应釜内壁

目测：

无可见残留物、油污、污渍，光洁

反应釜搅拌桨

目测：

无可见残留物、油污、污渍，光洁

底阀

目测：

无可见残留物、油污、污渍，光洁

残留限度（总量）

磷酸二氢钾残留量≤100mg

清洁剂残留浓度

磷酸二氢钾清洗清洁剂残留浓度≤0.5%

微生物检查

/

100L搪玻璃反应釜容器开口小、内容积大，棉签擦拭法取样不易操作，因而采用洗液取样法。

确

认

意见：

质量部检验经理：

年月日

意见：

验证委员会：

年月日

附件1：

设备清洁验证方案检查点确定表

表二：

SSN-450型离心机

设备编号

030312

设备名称

离心机

设备型号

SSN-450

所属部门

生产部

设备位置

合成车间

检查项目

可接受标准

检

查

点

离心机转鼓与外壁缝隙

目测：

无可见残留物、油污、污渍，光洁

离心机转鼓

目测：

无可见残留物、油污、污渍，光洁

离心机机身

目测：

无可见残留物、油污、污渍，光洁

残留限度（总量）

磷酸二氢钾残留量≤100mg

清洁剂残留浓度

磷酸二氢钾清洗清洁剂残留浓度≤0.5%

微生物检查

/

离心机内部结构比较紧凑，洗液取样法不易操作，因而采用棉签擦拭法。

确

认

意见：

质量部检验经理：

年月日

意见：

验证委员会：

年月日

附件1：

设备清洁验证方案检查点确定表

表三：

101-4A型电热鼓风干燥箱

设备编号

设备名称

101-4A型电热鼓风干燥箱

设备型号

101-4A

所属部门

生产部

设备位置

合成实验室

检查项目

可接受标准

检

查

点

烘箱内表面

目测：

无可见残留物、油污、污渍，光洁

烘盘托架

目测：

无可见残留物、油污、污渍，光洁

烘箱门接缝处

目测：

无可见残留物、油污、污渍，光洁

残留限度（总量）

磷酸二氢钾残留量≤100mg

清洁剂残留浓度

磷酸二氢钾清洗清洁剂残留浓度≤0.5%

微生物检查

/

本设备只有烘盘与药品直接接触，洗液取样法不易操作，故采用棉签擦拭法取样。

确

认

意见：

质量部检验经理：

年月日

意见：

验证委员会：

年月日

表四：

50L双层玻璃反应釜

设备编号

030321

设备名称

50L双层玻璃反应釜

设备型号

S212

所属部门

生产部

设备位置

合成车间

检查项目

可接受标准

检

查

点

反应釜内壁

目测：

无可见残留物、油污、污渍，光洁

反应釜搅拌桨

目测：

无可见残留物、油污、污渍，光洁

底阀

目测：

无可见残留物、油污、污渍，光洁

残留限度（总量）

磷酸二氢钾残留量≤100mg

清洁剂残留浓度

磷酸二氢钾清洗清洁剂残留浓度≤0.5%

微生物检查

微生物限度≤50CFU/25cm2

50L双层玻璃反应釜容器开口小、内容积大，棉签擦拭法取样不易操作，因而采用洗液取样法。

确

认

意见：

质量部检验经理：

年月日

意见：

验证委员会：

年月日

附件1：

设备清洁验证方案检查点确定表

表五：

SSN-450型离心机

设备编号

030311

设备名称

离心机

设备型号

SSN-450

所属部门

生产部

设备位置

合成车间

检查项目

可接受标准

检

查

点

离心机转鼓与外壁缝隙

目测：

无可见残留物、油污、污渍，光洁

离心机转鼓

目测：

无可见残留物、油污、污渍，光洁

离心机机身

目测：

无可见残留物、油污、污渍，光洁

残留限度（总量）

磷酸二氢钾残留量≤100mg

清洁剂残留浓度

磷酸二氢钾清洗清洁剂残留浓度≤0.5%

微生物检查

微生物限度≤50CFU/25cm2

离心机内部结构比较紧凑，洗液取样法不易操作，因而采用棉签擦拭法。

确

认

意见：

质量部检验经理：

年月日

意见：

验证委员会：

年月日

附件1：

设备清洁验证方案检查点确定表

表六：

101AB-2型电热鼓风干燥箱

设备编号

设备名称

101AB-2型电热鼓风干燥箱

设备型号

101AB-2

所属部门

生产部

设备位置

合成车间

检查项目

可接受标准

检

查

点

烘箱内表面

目测：

无可见残留物、油污、污渍，光洁

烘盘托架

目测：

无可见残留物、油污、污渍，光洁

烘箱门接缝处

目测：

无可见残留物、油污、污渍，光洁

残留限度（总量）

磷酸二氢钾残留量≤100mg

清洁剂残留浓度

磷酸二氢钾清洗清洁剂残留浓度≤0.5%

微生物检查

微生物限度≤50CFU/25cm2

本设备只有烘盘与药品直接接触，洗液取样法不易操作，故采用棉签擦拭法取样。

确

认

意见：

质量部检验经理：

年月日

意见：

验证委员会：

年月日

附件2：

设备清洁程序验证方案检查结果记录

表一：

100L搪玻璃反应釜

设备编号

030319

设备名称

搪玻璃反应釜

设备型号

100L

所属部门

生产部

设备位置

合成车间

检查项目

物理检测

化学检测

微生物检测

目测

冲洗取样

/

可接受标准

无可见残留物、油污、污渍，光洁

残留量≤100ug/ml

清洁剂残留≤0.5%

≤50CFU/ml

检

查

点

反应釜内壁

/

/

/

搅拌桨

/

/

/

底阀

/

/

/

残留限度

/

/

/

清洁剂残留

/

/

/

菌落数

/

/

/

/

检查日期：

年月日

结果

评价

请在相应的“口”中打“√”

符合规定口；不符合规定口；

检验：

复核：

确

认

意见：

质量部检验经理：

年月日

意见：

验证委员会：

年月日

附件2：

设备清洁程序验证方案检查结果记录

表二：

SSN-450型离心机

设备编号

030312

设备名称

离心机

设备型号

SSN-450

所属部门

生产部

设备位置

合成车间

检查项目

物理检测

化学检测

微生物检测

目测

冲洗取样

/

可接受标准

无可见残留物、油污、污渍，光洁

残留量≤100ug/ml

清洁剂残留

≤0.5%

≤50CFU/cm2

检

查

点

离心机转鼓与内壁缝隙

/

/

/

离心机转鼓

/

/

/

离心机机身

/

/

/

残留限度

/

/

/

清洁剂残留

/

/

/

菌落数

/

/

/

/

检查日期：

年月日

结果

评价

请在相应的“口”中打“√”

符合规定口；不符合规定口；

检验：

复核：

确

认

意见：

质量部检验经理：

年月日

意见：

验证委员会：

年月日

附件2：

设备清洁程序验证方案检查结果记录

表三：

101-4A型电热鼓风干燥箱

设备编号

设备名称

101-4A型电热鼓风干燥箱

设备型号

101-4A型

所属部门

生产部

设备位置

合成实验室

检查项目

物理检测

化学检测

微生物检测

目测

擦拭取样

/

可接受标准

无可见残留物、油污、污渍，光洁

残留量≤17.9ug/cm2

清洁剂残留≤0.5%

≤50CFU/25cm2

检

查

点

烘箱内表面

/

/

/

烘盘托架

/

/

/

烘箱门接缝处

/

/

/

残留限度

/

/

/

清洁剂残留

/

/

/

菌落数

/

/

/

/

检查日期：

年月日

结果

评价

请在相应的“口”中打“√”

符合规定口；不符合规定口；

检验：

复核：

确

认

意见：

质量部检验经理：

年月日

意见：

验证委员会：

年月日

附件2：

设备清洁程序验证方案检查结果记录

表四：

50L双层玻璃反应釜

设备编号

030321

设备名称

50L双层玻璃反应釜

设备型号

RE-5220L

所属部门

生产部

设备位置

合成车间

检查项目

物理检测

化学检测

微生物检测

目测

冲洗取样

/

可接受标准

无可见残留物、油污、污渍，光洁

残留量≤100ug/ml

清洁剂残留≤0.5%

≤50CFU/ml

检

查

点

反应釜内壁

/

/

/

搅拌桨

/

/

/

底阀

/

/

/

残留限度

/

/

/

清洁剂残留

/

/

/

菌落数

/

/

/

检查日期：

年月日

结果

评价

请在相应的“口”中打“√”

符合规定口；不符合规定口；

检验：

复核：

确

认

意见：

质量部检验经理：

年月日

意见：

验证委员会：

年月日

附件2：

设备清洁程序验证方案检查结果记录

表五：

SSN-450型离心机

设备编号

030311

设备名称

离心机

设备型号

SSN-450

所属部门

生产部

设备位置

合成车间

检查项目

物理检测

化学检测

微生物检测

目测

冲洗取样

/

可接受标准

无可见残留物、油污、污渍，光洁

残留量≤100ug/ml

清洁剂残留

≤0.5%

≤50CFU/cm2

检

查

点

离心机转鼓与内壁缝隙

/

/

/

离心机转鼓

/

/

/

离心机机身

/

/

/

残留限度

/

/

/

清洁剂残留

/

/

/

菌落数

/

/

/

检查日期：

年月日

结果

评价

请在相应的“口”中打“√”

符合规定口；不符合规定口；

检验：

复核：

确

认

意见：

质量部检验经理：

年月日

意见：

验证委员会：

年月日

附件2：

设备清洁程序验证方案检查结果记录

表六：

101AB-2型电热鼓风干燥箱

设备编号

设备名称

101AB-2型电热鼓风干燥箱

设备型号

101AB-2型

所属部门

生产部

设备位置

合成车间

检查项目

物理检测

化学检测

微生物检测

目测

擦拭取样

/

可接受标准

无可见残留物、油污、污渍，光洁

残留量≤17.9ug/cm2

清洁剂残留≤0.5%

≤50CFU/25cm2

检

查

点

烘箱内表面

/

/

/

烘盘托架

/

/

/

烘箱门接缝处

/

/

/

残留限度

/

/

/

清洁剂残留

/

/

/

菌落数

/

/

/

检查日期：

年月日

结果

评价

请在相应的“口”中打“√”

符合规定口；不符合规定口；

检验：

复核：

确

认

意见：

质量部检验经理：

年月日

意见：

验证委员会：

年月日

附件3：

验证方案修改申请及批准表

验证方案

名称

磷酸二氢钾原料药生产设备清洁验证

验证方案

编号

修改内容

修改原因及

依据

修改后方案

验证委员会

审批

验证委员会：

年月日