第二章-药物合成工艺路线的设计和选择.ppt

第二章-药物合成工艺路线的设计和选择.ppt

《第二章-药物合成工艺路线的设计和选择.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《第二章-药物合成工艺路线的设计和选择.ppt（70页珍藏版）》请在冰豆网上搜索。

第二章药物合成工艺路线第二章药物合成工艺路线的设计和选择的设计和选择基本内容基本内容第一节概述第二节药物合成工艺路线的设计第三节药物合成工艺路线的评价与选择

（一）工艺路线一个合成药物往往可通过多种不同的合成途径制一个合成药物往往可通过多种不同的合成途径制备，通常将具有工业生产价值的合成途径称为该备，通常将具有工业生产价值的合成途径称为该药药物的工艺路线物的工艺路线。

在化学合成药物的工艺研究中，首先是工艺路线在化学合成药物的工艺研究中，首先是工艺路线的设计和选择，以确定一条经济而有效的生产工艺的设计和选择，以确定一条经济而有效的生产工艺路线。

路线。

第一节概述第一节概述

（二）工艺路线的研究对象1.即将上市的新药即将上市的新药在新药研究的初期阶段，对研究中新药在新药研究的初期阶段，对研究中新药（investigationalnewdrug,IND）的成本等经济问题考虑较）的成本等经济问题考虑较少，化学合成工作一般以实验室规模进行。

当少，化学合成工作一般以实验室规模进行。

当IND在临床试在临床试验中显示出优异性质之后，便要加紧进行生产工艺研究，并验中显示出优异性质之后，便要加紧进行生产工艺研究，并根据社会的潜在需求量确定生产规模。

这时必须把药物工艺根据社会的潜在需求量确定生产规模。

这时必须把药物工艺路线的工业化、最优化和降低生产成本放在首位。

路线的工业化、最优化和降低生产成本放在首位。

2.专利即将到期的药物专利即将到期的药物药物专利到期后，其它企业便可以仿制，药物药物专利到期后，其它企业便可以仿制，药物的价格将大幅度下降，成本低、价格廉的生产企业将在的价格将大幅度下降，成本低、价格廉的生产企业将在市场上具有更强的竞争力，设计、选择合理的工艺路线市场上具有更强的竞争力，设计、选择合理的工艺路线显得尤为重要。

显得尤为重要。

3.产量大、应用广泛的药物产量大、应用广泛的药物某些活性确切老药，社会需求量大、应用面广某些活性确切老药，社会需求量大、应用面广，如能设计、选择更加合理的工艺路线，简化操作程序，如能设计、选择更加合理的工艺路线，简化操作程序、提高产品质量、降低生产成本、减少环境污染，可为、提高产品质量、降低生产成本、减少环境污染，可为企业带来极大的经济效益和良好的社会效益。

企业带来极大的经济效益和良好的社会效益。

第二节药物合成工艺路线的设计基基本内容：

本内容：

针对已经确定化学结构的药物或针对已经确定化学结构的药物或INDIND，研，研究如何应用化学合成理论和方法，设计出适合其生究如何应用化学合成理论和方法，设计出适合其生产的工艺路线。

产的工艺路线。

药物工艺路线设计应考虑因素药物工艺路线设计应考虑因素分清主环和侧链，基本骨架与功能基；分清主环和侧链，基本骨架与功能基；找出易拆键部位；找出易拆键部位；考虑基本骨架的组合方法；考虑基本骨架的组合方法；官能团的引入、转换和消除，保护与去保护官能团的引入、转换和消除，保护与去保护手性药物中手性中心的构建方法和次序手性药物中手性中心的构建方法和次序布洛芬布洛芬酮洛芬酮洛芬萘普生萘普生吡洛芬吡洛芬苯丙酸类抗炎药苯丙酸类抗炎药共同化学结构特点为共同化学结构特点为2位芳香基取代丙酸位芳香基取代丙酸一、类型反应法一、类型反应法二、分子对称法二、分子对称法三、追溯求源法三、追溯求源法四、模拟类推法四、模拟类推法药物工艺路线的设计方法一、类型反应法类型反应法类型反应法利用常见的典型有机化学反应与合成利用常见的典型有机化学反应与合成方法进行合成路线设计的方法。

方法进行合成路线设计的方法。

既包括各类化学结构的有机既包括各类化学结构的有机合成通法，又包括官能团的形成、转换或保护等合成方法。

合成通法，又包括官能团的形成、转换或保护等合成方法。

例例1.抗真菌药物克霉唑抗真菌药物克霉唑（Clotrimazole）（2-5），可由邻氯苯，可由邻氯苯基基-二苯基氯代甲烷二苯基氯代甲烷（2-6）通过与咪唑通过与咪唑（2-7）缩合制得：

缩合制得：

（2-6）的合成是关键！

）的合成是关键！

该方法中（2-6）产品质量虽好，但格氏反应要求严格无水条件，原辅料质量要求严格，且乙醚易燃易爆，设备需要相应的安全措施，而使生产受到限制。

第一条合成路线：

第一条合成路线：

第二条合成路线：

第二条合成路线：

参考：

参考：

设计：

设计：

但（2-7）的合成：

氯化温度高180，时间长，尾气氯气含量也高，需处理尾气，造成设备腐蚀从而增加了开支。

这条合成路线长，但原材料易得，反应条件温和这条合成路线长，但原材料易得，反应条件温和，产率较高，成本低，适于工业生产。

，产率较高，成本低，适于工业生产。

第三条合成路线：

第三条合成路线：

二、分子对称法分子对称法分子对称法具有分子对称性的化合物往往可用两个相同分具有分子对称性的化合物往往可用两个相同分子经化学反应制得，或在同一步反应中将分子的相同部位子经化学反应制得，或在同一步反应中将分子的相同部位同时构建起来。

同时构建起来。

例例1非甾体雌激素类药物已烯雌酚、已烷雌酚非甾体雌激素类药物已烯雌酚、已烷雌酚己烯雌酚己烯雌酚己烷雌酚CH3H3COHHOCH3H3COHHO已烷雌酚的合成CH3H3CNH2H2NO2NCH3H2NNH2/KOH/H2O1.NaNO2/H2SO4/H2O2.diluteH2SO4CH3H3COHHO2例2.骨骼肌松弛药肌安松（paramyon,2-22）例例3.抗麻风病药氯法齐明抗麻风病药氯法齐明氯法齐明氯法齐明NNClNH3CCH3NHClNNClNHNHClNNClNH3CCH3NHClNH2NHCl+NH2NHClFeCl3/EtOHH2NCH（CH3）2NNClNHNHCl氯法齐明氯法齐明治疗室性心动过速的司巴丁治疗室性心动过速的司巴丁（金雀花碱，金雀花碱，sparteine，228），可看作由两个喹诺里西啶环合并而成。

，可看作由两个喹诺里西啶环合并而成。

例4.司巴丁的合成Mannich反反应应分子内分子内mannich反应反应三、追溯求源法三、追溯求源法追溯求源法追溯求源法从药物分子的化学结构出发，将其化学合成过从药物分子的化学结构出发，将其化学合成过程一步一步逆向推导进行寻源的思考方法。

程一步一步逆向推导进行寻源的思考方法。

C-杂原子键：

杂原子键：

C-N，C-O，C-S，常为易拆键部位，常为易拆键部位抗真菌药益康唑（Econazole,2-29）a法：

法：

b法：

法：

b法中，在碱性条件下制备（2-32）时，将不可避免发生（2-31）的自身烷基化反应，生成副产物，收率降低。

故a法更有利。

ClCl+ClClHOCl（2-31）ClClOClCl（2-32）+ClClHOOClClClba法更为有利！

法更为有利！

aa法：

反应中间体（法：

反应中间体（223131）的前溯）的前溯追溯求源法设计的益康唑合成路线：

追溯求源法设计的益康唑合成路线：

OClCl,AlCl3小结小结药物分子中碳骨架只有通过官能团的运用才能装配起来，而药物分子中碳骨架只有通过官能团的运用才能装配起来，而碳碳-杂键为易拆键，也易于合成。

故一般先合成碳杂键为易拆键，也易于合成。

故一般先合成碳-杂键，杂键，再建立碳再建立碳-碳键。

碳键。

CC、C=C、C-C键化合物的合成设计键化合物的合成设计促凝血药氨甲环酸（凝血酸，Tranexamicacid，2-34）对化学结构复杂、合成路线设计困难的药物，可模拟类似对化学结构复杂、合成路线设计困难的药物，可模拟类似化合物的合成方法进行合成路线设计。

从初步的设想开始，化合物的合成方法进行合成路线设计。

从初步的设想开始，通过文献调研，改进他人尚不完善的概念和方法来进行药物通过文献调研，改进他人尚不完善的概念和方法来进行药物工艺路线设计。

工艺路线设计。

四、模拟类推法祛痰药杜鹃素祛痰药杜鹃素（2-70）（2-70）和紫花杜鹃素和紫花杜鹃素（2-71）（2-71）都属于二氢黄都属于二氢黄酮类化合物酮类化合物中药黄连中的抗菌有效成分中药黄连中的抗菌有效成分-黄连素（黄连素（2-73）的合成设）的合成设计也是个很好的例子。

模拟帕马丁（计也是个很好的例子。

模拟帕马丁（palmatine,2-74）和镇）和镇痛药四氢帕马丁硫酸盐（延胡索乙素痛药四氢帕马丁硫酸盐（延胡索乙素,tetrahydropalamatinesulfate,2-75）的合成方法。

）的合成方法。

黄连素帕马丁四氢帕马丁硫酸盐结构分析黄连素帕马丁四氢帕马丁硫酸盐黄连素合成路线（未模拟类推）从合成化学观点来看，这条线路是合理的。

但是由于从合成化学观点来看，这条线路是合理的。

但是由于线路较长，收率不高，且使用昂贵试剂，因而不适宜工业化生线路较长，收率不高，且使用昂贵试剂，因而不适宜工业化生产。

产。

1969年年Muller等发表了二氢帕马丁、帕马丁的合成法。

等发表了二氢帕马丁、帕马丁的合成法。

二氢帕马二氢帕马丁丁帕马帕马丁丁模拟类推法设计的黄连素合成路线：

黄连素1.药物工艺路线设计应考虑因素药物工艺路线设计应考虑因素2.类型反应法类型反应法3.分子对称法分子对称法4.追溯求源法追溯求源法5.模拟类推法模拟类推法本节主要内容本节主要内容化化学合成途径简洁；学合成途径简洁；所所需原辅材料品种少且易得，并有足够数量的供应；需原辅材料品种少且易得，并有足够数量的供应；中中间体容易提纯，质量符合要求，最好是多步反应连续操作；间体容易提纯，质量符合要求，最好是多步反应连续操作；反反应在易于控制的条件下进行，安全、无毒；应在易于控制的条件下进行，安全、无毒；设设备条件要求不苛刻；备条件要求不苛刻；“三废三废”少且易于治理；少且易于治理；操操作简便，经分离、纯化后易达到药用标准；作简便，经分离、纯化后易达到药用标准；收收率最佳、成本最低、经济效益最好。

率最佳、成本最低、经济效益最好。

理想的药物工艺路线的要求第三节药物合成工艺路线的评价与选择第三节药物合成工艺路线的评价与选择一、药物合成工艺路线的评价标准以布洛芬的合成为例以布洛芬的合成为例非甾体抗炎镇痛药布洛芬（非甾体抗炎镇痛药布洛芬（22）的合成以异）的合成以异丁基苯或丁基苯或4位取代的异丁基苯为原料，以形成位取代的异丁基苯为原料，以形成4位的位的2-丙酸丙酸为中心任务，按照原料不同，可将布洛芬的合成路线归纳为为中心任务，按照原料不同，可将布洛芬的合成路线归纳为5类类27条。

条。

布洛芬

（1）4-异丁基苯异丁基苯乙酮为原料乙酮为原料CH3OH3CCH3（2-100）H3CCH3CH3COOH（2-2）

（2）异丁基苯为原料异丁基苯为原料H3CCH3（2-101）H3CCH3CH3COOH（2-2）（3）4-异丁基苯丙酮为原料异丁基苯丙酮为原料该路线采用了一些特殊试剂，无实用价值。

（4）4-溴代异丁基苯为原料溴代异丁基苯为原料H3CCH3（2-103）BrH3CCH3CH3COOH（2-2）该路线采用了一些特殊试剂，无实用价值。

（5）4-异丁基苯甲醛和异丁基苯甲醛和4-异丁基甲苯为原料异丁基甲苯为原料工艺路线的评价结果工艺路线的评价结果:

最简洁的路线：

最简洁的路线：

（2-101）H3CCH3CH3COOH（2-2）H3COH3CCH3H3CCH3CH3OHO工业生产应用最广泛的路线：

工业生产应用最广泛的路线：

（2-100）H3CCH3CH3COOH（2-2）H3CCH3OClCH2CO2C2H5/（CH3）2CHONaH3CCH3OCOOC2H51.NaOH2.HCl,H3CCH3CH3CHOO二、药物合成工艺路线的选择二、药物合成工艺路线的选择一个药物有多条合成路线，他们各有特点，必须仔细分析并一个药物有多条合成路线，他们各有特点，必须仔细分析并加以选择加以选择一一、化学反应类型的选择化学反应类型的选择二二、合成步骤和总收率合成步骤和总收率三三、原辅材料供应原辅材料供应四四、原辅材料更换和合成步骤改变、原辅材料更换和合成步骤改变如在芳环上引入醛基，就有下列诸多反