第11章 药物遗传学.docx

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第11章药物遗传学

第十一章药物遗传

药物遗传学（pharmacogenetics）是药理学与遗传学相结合的边缘学科，生化遗传学的一个分支学科。

研究遗传因素对药物代谢动力学的影响，尤其是遗传因素引起的异常药物反应。

药物遗传学的研究丰富了人类遗传学的内容，对临床医学有重要意义。

药物遗传是异常药物反应的遗传基础。

药物使用应当因人而异。

在同样摄取标准剂量的药物之后，有些人由于药物代谢快，血浆中药物浓度过低而疗效不佳；大多数人药物代谢正常，血浆中药物达到有效浓度而有显著药效；也有些人由于药物代谢慢，血浆中药物浓度过高，有可能出现中毒症状。

所以使用药物时应根据患者的遗传特点，建立药物使用个体化原则，这样可以提高药效，减少或避免发生不良的药物反应。

本章重点讨论了琥珀酰胆碱敏感性，异烟肼慢灭活，葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏等药物反应的遗传基础；并详细讨论了酒精中毒、α1-抗胰蛋白酶缺乏症等生态遗传学机制；也介绍了药物基因组学概念和研究内容。

一、基本纲要

1．掌握琥珀酰胆碱敏感性药物反应的遗传机制。

2．掌握异烟肼慢灭活者和快灭活者的遗传机制。

3．掌握G6PG缺乏症临床症状、发病机制、致病基因定位、基因突变类型。

4．了解人类对酒精耐受性和酒精中毒的遗传基础。

5．了解吸烟引起慢性阻塞性肺疾患遗传学基础和吸烟与肺癌关系。

6．了解药物基因组学的研究内容和应用

二、习题

（一）选择题（A型选择题）

1．G6PD是由单基因决定的，其遗传方式为。

A．X连锁的隐性遗传B．常染色体隐性遗传C．X连锁的显性遗传

D．常染色体显性遗传E．Y连锁的遗传

2．异烟肼是治疗结核病的药物之一，个体的差异使体内降解该药的酶活性高低不同，该酶活性高者为快失活者，反之为慢失活者。

A．6-磷酸葡萄糖脱氢酶B．肽链转移酶C．乙酰转移酶

D．糖基转移酶E．脱氢酶

3．异烟肼快失活者以方式遗传。

A．X连锁的隐性遗传B．常染色体隐性遗传C．X连锁的显性遗传

D．常染色体显性遗传E．Y连锁的遗传

4．异烟肼快失活者长期服用异烟肼易导致。

A．神经炎B．肺炎C．心肌炎D．脑膜炎E．肝炎

5．异烟肼慢失活者长期服用异烟肼易导致。

A．神经炎B．肺炎C．心肌炎D．脑膜炎E．肝炎

6．细胞色素P450主要对药物及其代谢物进行修饰。

A．甲基化B．糖基化C．氧化D．还原E．酰基化

7．今后，我们可通过而避免极少数病人因个体差异而受到严重的药物毒性反应。

A．染色体检查B．基因分型C．检查尿液

D．X线检查E．超声波检查

8．在酒精中毒的过程中，乙醛脱氢酶的作用是。

A．使乙醇代谢为乙醛B．使乙醛代谢为乙酸C．使乙醇代谢为乙酸

D．使乙酸代谢为乙醛E．使乙酸代谢为乙醇

9．异烟肼慢灭活者是因为体内缺乏。

A．G6PDB．乙醛脱氢酶C．乙醇脱氢酶

D．乙酰化酶E．脱氢酶

10．下列哪个基因决定了乙酰化酶?

A．G6PD基因B．NAT基因C．ALDH基因

D．ADH基因E．CYP2D6基因

11．下列哪种ADH的变异基因型易出现酒精中毒症状，是何种人?

A．β1βl，黄种人B．β1βl，白种人C．β2β2，黄种人

D．β2β2，白种人E．β1β2，黄种人

12．G6PD缺乏可影响一系列反应，会引起下列一些物质积累（↑）或减少（↓），其中不合理的变化是。

A．NADPH↓B．NADP↑C．GSH↓

D．GSSG↑E．H202↓

13．可直接消除或减轻H202对血红蛋白氧化作用的物质是。

A．G6PDB．NADPC．NADPH

D．GSHE.GSSG

14．G6PD缺乏症的遗传方式是。

A．ARB．AD（不完全显性）C．XR

D．XD（不完全显性）E．Y连锁

15．异烟肼慢灭活者的基因型是。

A．RRB．RrC．rr

D．A+BE．B+C

16．G6PD缺乏症患者可放心食用。

A．喹啉类抗疟药B．磺胺药C．阿司匹林等镇痛解热药

D．蚕豆E．黄豆

17．对药物代谢个体差异起决定作用因素的是。

A．身体状态B．给药方式C．所患疾病

D．年龄和性别E．遗传基础

18．单基因控制的药物代谢在人群中的变异是不连续的，常表现为。

A．单峰正态曲线B．双峰正态曲线C．三峰正态曲线

D．双峰或三峰曲线E．以上都不是

19．下列哪项指标可预测恶性高热的发生风险。

A．伪胆碱酯酶值B．过氧化氢酶值C．乙醇脱氢酶值

D．磷酸肌酸激酶值E．葡萄糖磷酸脱氢酶值

20．G6PD缺乏时导致机体下列哪些物质增多（↑）或减少（↓）？

A．H202和NADPH↑，GSH↓B．H202和GSH↑，NADPH↓

C．GSH和NADPH↑，H202↓D．H202↑，GSH和NADPH↓

E．H202，GSH和NADPH↑

21．G6PD缺乏患者可以使用的药物是。

A．抗疟药B．磺胺药C．青霉素类药

D．解热镇痛药E．呋喃类药

22．长期服用异烟肼，可能发生多发性神经炎，这是由于异烟肼和在体内发生化学反应导致其缺少所致。

A.维生素CB．维生素EC．维生素D

D．维生素B12E．维生素B6

23．G6PD缺乏症禁忌的食品是

A．牛肉干B．鸡蛋C．鱼D．黄豆E．蚕豆

24．有关对乙醇敏感者，下列说法正确的是？

A．机体对乙醇代谢快

B．机体对乙醇代谢慢

C．机体内乙醇分解为乙醛快，乙醛分解为乙酸慢

D．机体内乙醇分解为乙醛慢，乙醛分解为乙酸快

E．机体内乙醇分解为乙醛和乙醛分解为乙酸均快

25．机体内使乙醇转化为乙醛的酶是。

A．NADB．NADHC．ADHD．NADPHE．ALDH

26．有关成人低乳糖酶下列哪种说法是正确的？

A．不同种族和地区发生率差别不大

B．亚洲人群发生率较低

C．以牧业为主的人群中发生率较高

D．有些成年人能继续保持正常乳糖酶活性

E．以上都不对

27．从生化遗传学角度看，具有哪种酶学组成的人对乙醇最敏感？

A．ADH1和ALDH1B．ADH1和ALDH2C．ADH2和ALDH1

D．ADH2和ALDH2E．以上都不对

28．对乙醇敏感者，使机体表现出乙醇中毒的摄入量是。

A．3-5mg/kgB．0.3-0.5mg/kgC．1-2mg/kg

D．0.6-0.8mg/kgE．1.5-3mg/kg

29．α1-AT具有遗传多态性，已发现多种变异型，最易发生（不完全显性）阻塞性肺部疾患的类型是。

A．MMB．MSC．SZD．ZZE．SS

30．能使烟雾中多环芳烃类化合物活化的酶是。

A．ADHB．NADHC．ALDHD．AHHE．GSH

31．有关乙醇代谢下列哪些说法是错误的？

A．ADH2比ADH1活性高B．ALDH2比ALDH1活性高

C．中毒症状是乙醇刺激机体产生肾上腺素的结果

D．白种人多数对乙醇敏感E．ADH是二聚体，由3种亚单位组成

32．琥珀酰胆碱敏感性患者体内缺乏的酶是。

A．过氧化氢酶B．乙酰转移酶C．磷酸肌酸激酶

D．伪胆碱酯酶E．琥珀酰胆碱酶

33．有人在服用异烟肼后会发生肝炎或肝坏死，造成这种结果的物质是。

A．乙酰胆碱B．异烟酸C．乙酰肼D．过氧化氢E．乳酸

（二）填空题

1．药物遗传学是与相结合发展起来的一门边缘学科。

2．过氧化氢酶基因定位于。

3．异烟肼慢灭活者的遗传方式是其长期服用异烟肼的副作用是。

4．异烟肼快灭活者长期服用异烟肼的副作用是。

5．葡萄糖－6－磷酸脱氢酶缺乏症的遗传方式是，俗称病。

6．若体内活性高或活性低均可导致机体积累过多，引起酒精中毒。

7．我国成人体内缺乏，进食牛奶后会造成肠内积气、肠鸣、腹胀、稀便和腹泻等症状。

8．个体对药物的特应性的产生主要取决于。

9．α1-抗胰蛋白酶有、、三种变异型，其中变异型若易患慢性阻塞性肺病。

10．细胞色素氧化酶P450ⅡD6缺乏症的遗传方式是。

11．个体对药物的特应性主要受因素决定，同时也受因素的影响。

12．药物反应的遗传基础涉及药物代谢相关或的基因。

13．异烟肼灭活有关的酶是。

14．G6PD缺乏症又称病，它由酶遗传性缺陷所引起，G6PD基因定位于。

15．服用大量异烟肼后，异烟肼慢灭活者体内易积累，引起；而快灭活者体内易产生，引发。

16．应用异烟肼治疗对，应加服，以消减神经损害。

17.药物基因组学是研究与之间的关系。

18．药物基因组学药物效应基因大致可分为、和三大类。

（三）是非判断题

1．琥珀酰胆碱敏感性患者使用琥珀酰胆碱可能会导致呼吸停止1h以上，主要是体内缺乏琥珀酰胆碱酶

2．长期服用异烟肼时，部分患者出现肝炎甚至肝坏死，主要是由于异烟肼在肝内水解为异烟酸和乙酰肼，前者对肝脏有毒性作用。

3．G6PD缺乏症个体一般平时无症状，但在服用伯氨喹啉类药物或食用黄豆后出现血红蛋白尿、黄疸、贫血等急性溶血反应。

4．恶性高热是全身麻醉时发生体温明显升高的一种罕见并发症，为常染色体不完全显性遗传。

5．ALDH主要有两种同工酶，黄种人几乎全部都有ALDH1和ALDH2；而在有白种人中50％仅有ALDH1而无ALDH2，因此黄种人较白种人易产生乙醇中毒。

6．α1-抗胰蛋白酶有MM、SS和ZZ三种变异型，其中MM变异型若吸烟易患慢性阻塞性肺病。

（四）名词解释

1．药物遗传学（pharmacogenetics）

2．药物基因组学（pharmacogenomics）

3．特应性（atopy）

4．生态遗传学（ecogenetics）

（五）问答题

1．简述长期服用异烟肼对不同人群的毒副作用及遗传基础。

2．简述葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症患者的临床表现及代谢遗传基础。

3．为什么种族不同对酒精的敏感性存在差异?

4．吸烟与肺癌有何关系?

5．药物基因组学对药物研究的影响主要体现在哪几个方面？

三、参考答案

（一）A型选择题

1．A2．C3．D4．E5．A6．C7．B8．B9．D10．B11．C12．E13．D14．D15．C16．E17．E18．D19．D20．D21.C22.E23.E24.C25.C26.E27.C28.B29.D30.D31.D32.D33.C

（二）填空题

1．药理学遗传学

2．11p13

3．常染色体隐性遗传（AR）多发神经炎

4．肝炎甚至肝坏死

5．连锁不完全显性遗传蚕豆

6．乙醇脱氢酶乙醛脱氢酶乙醛

7．肠乳糖酶

8．个体的遗传背景

9．MMSSZZZZ吸烟

10．常染色体隐性遗传

11．遗传环境

12．蛋白质酶

13．乙酰化酶（N-乙酰基转移酶）

14．蚕豆葡萄糖-6-磷酸脱氢Xq28

15．异烟肼多发件神经炎异烟酸和乙酰肼乙酰肼肝炎

16．维生素B6

17．基因多态性药物效应多样性

18．药物代谢酶药物作用靶点药物转运蛋白等

（三）是非判断题

1．错。

应为：

琥珀酰胆碱敏感性患者使用琥珀酰胆碱可能会导致呼吸停止1h以上，主要是体内缺乏伪胆碱酯酶。

2．错。

应为：

长期服用异烟肼时，部分患者出现肝炎甚至肝坏死，主要是由于异烟肼在肝内水解为异烟酸和乙酰肼，后者对肝脏有毒性作用。

3．错。

应为：

G6PD缺乏症个体一般平时无症状，但在服用伯氨喹啉类药物或食用蚕豆后出现血红蛋白尿、黄疸、贫血等急性溶血反应。

4．对

5．错。

应为：

ALDH主要有两种同工酶，白种人几乎全部都有ALDH1和ALDH2；而在有黄种人中50％仅有ALDH1而无ALDH2，因此黄种人较白种人易产生乙醇中毒。

6．错。

应为：

α1-抗胰蛋白酶有MM、SS和ZZ三种变异型，其中ZZ变异型若吸烟易患慢性阻塞性肺病。

（四）名词解释

1．药物遗传学是药理学与遗传学相结合发展起来的边缘学科，主要研究遗传因素对药物动力学和药效学的影响以及引起的异常药物反应。

2．药物基因组学是在药物遗传学的基础上发展起来的、以功能基因组学与分子药理学为基础的一门科学，它应用基因组学来对药物反应的个体差异进行研究，从分子水平证明和阐述药物疗效以及药物作用的靶位、作用模式和毒副作用。

3．在群体中，不同个体对某些药物可能产生不同的反应，甚至可能出现严重的不良作用（如瘙痒、皮疹、溶血、胃肠反应等），这种现象称为个体对药物的特应性。

4．生态遗传学是研究群体中不同基因型对各种环境因子的特殊反应方式和适应特点的一门遗传学分支学科。

（五）问答题

1．异烟肼是临床上常用的抗结核药，其副作用是在体内累积会导致多发性神经炎，长期服用对于某些人来说会导致肝损害。

不同的人其副作用的大小有差异。

（1）异烟肼在体内的代谢途径：

①在HN－乙酰基转移酶（乙酞化酶）催化下形成乙酰化异烟肼而解毒，但

后者可以水解为对肝有毒性的异烟酸和乙酰肼；

②与维生素B6结合形成失活型异烟肼，但使体内维生素B6缺乏。

（2）乙酞化酶的分子基础：

N-乙酰基转移酶基因簇（NAT，8Pter-q11）：

共有3个基因（NAT1、NAT2和NATP），NAT1与NAT2高度同源并编码乙酞化酶，NATP为假基因。

NAT1负责某些芳基胺药物的N-乙酰化，无遗传变异性。

NAT2负责异烟肼等药物的火活，已鉴定的有3种多态性（变异型），分为M1型、M2型和M3型。

（3）人群中异烟肼灭活的类型

①异烟肼慢灭活者：

异烟肼在体内半发期为2～4.5小时，缺乏乙酰化酶，通常基因型为M1、M2和M3变异型的纯合子（NATM／NATM）。

呈常染色体隐性遗传。

由于异烟肼在体内累积，易发生多发性神经炎。

②异烟肼快灭活者：

异烟肼在体内半衰朋为45～80（110）分钟，有正常的乙酰化酵、基因型为正常型（野生型，NATA／NATA）或变异型杂合子（NATA／NATM）。

无或较少发生多发性神经炎，但长期服用异烟肼后。

由于异烟肼在肝内可水研为异烟酸和乙酰肼，它们对肝有毒性作用，所以一部分异烟肼快灭活者会发生肝炎甚至肝坏死。

（4）异烟肼给药时应注意：

①分清给药对象是异烟肼慢灭活者还是异烟肼快灭活者。

对于前着，应尽量少服用或不服用该药，以免异烟肼在体内蓄积引起多发性神经炎；对于后者，也不能长期服用该药，以免发生肝炎共全肝坏死。

②同时加服维生素B6，以补充体内因服用异烟肼引起的维生素B6缺乏。

2．

（1）葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症又称蚕豆病，主要表现为溶血性贫血，一般无症状，但在吃蚕豆或服伯氨哇琳类药物后出现血红蛋白尿、黄疽、贫血等急性溶血反应。

（2）G6PD缺乏症的遗传基础如下：

G6PD参与红细胞磷酸戊糖旁路代谢途径：

G6PD

葡萄糖→6-磷酸葡萄糖→NADPH→GSH

G6PD将6-磷酸葡萄糖的氢脱下交给辅酶（KADP）形成NADPH，NADPH再将氢交给谷胱甘肽（GSSG）使其变为还原型谷胱甘肽（GSH）。

GSH可保护红细胞和血红蛋白的巯基免受氧化。

G6PD基因定位于Xq28，由13个外显于和12个内含子组成，全长18kb，编码531个氨基酸。

若G6PD缺乏，则GSH减少，导致血红蛋白变性形成变性珠蛋白小体（Heinz小体），含有Heinz小体的红细胞通过脾（或肝）窦时被破坏而发生溶血。

根据酶活性及临床表现可将变异型分为3类：

①酶活性严重缺乏（<10％）；②酶活性严重或中度缺乏（10％～60％）；③酶活性轻度降低、正常（60％～100％）或升高（>150%）。

G6PD缺乏症具有多态性，为X连锁不完全显性遗传。

男性因是半合子，呈G6PD的显著缺乏，女性杂合子酶活性变异范围大，可接近正常亦可显著缺乏。

3．酒精在体内的代谢过程主要分为两步反应：

第一步是乙醇在肝脏乙醇脱氢酶（ADH）作用下形成乙醛；第二步是乙醛在乙醛脱氢酶（ALDH）作用下进一步形成乙酸。

在第一个反应中生成的乙醛可刺激肾上腺素、去甲肾上腺素等物质的分泌，引起面红耳赤、心率快、皮温高等乙醇中毒症状。

ADH具有多态性，大多数白种人具有ADH

基因型，其产物为ADH1，而黄种人具有ADH

基因型，其产物为ADH2。

活性比ADH1活性高100倍。

故大多数白种人在饮酒后产生乙醛较慢，而黄种人积蓄乙醛速度较快。

ALDH主要有两种同工酶：

ALDH1和ALDH2。

白种人几乎全部都有ALDH1和ALDH2；而在有黄种人中50％仅有ALDH1而无ALDH2，因此氧化乙醛的速度比较慢。

由此可见，黄种人较白种人易产生乙醇中毒。

4．吸烟是否发生肺气肿或肺癌与个体的遗传素质有关。

吸烟可刺激肺部巨噬细胞和中性粒细胞，大量释放弹性蛋白酶，分解肺泡弹性蛋白，使肺泡破坏、融合、呼吸面积减少，最终导致肺气肿发生。

但正常血清和各种组织中存在着多种抑制蛋白酶活性的物质，如α1-抗胰蛋白酶（α1-AT），能有效地抑制弹性蛋白酶的活性，保护肺泡不受损伤，从而避免了肺气肿的发生。

如果由于遗传缺陷，体内α1-AT活性低，不足以抑制吸烟刺激产生的弹性蛋白酶的作用，这样的个体就容易因吸烟而诱发肺气肿。

同理，吸烟产生的烟雾中有大量具有潜在致癌活性的多环芳烃化合物，在体内受多环芳烃羟化酶（AHH）的作用，转化成具有致癌活性的物质。

AHH的活性受多环芳烃化合物的诱导，而这种诱导性的高低因人而异，受遗传因素决定。

因此，一个人如果这种诱导性较高，吸烟后就会诱生大量的AHH，活化烟雾中的致癌物质，诱发肺癌。

5．药物基因组学对药物研究的影响主要体现在以下几个方面：

（1）可以增加药物审批的通过率，每一种药物在临床上都有10％－40％的人没有疗效，百分之儿或更多的人有副作用．如果制药公司可以人群个体的遗传多态性预测试验结果或筛选试验人群，其成功率就会提高。

（2）可以对过去在临床试验中失败的未能通过审批的一些老药进行重新评价，确定其适合的用药人群。

（3）可以缩短临床试验时间，加快药物审批速度。

临床试验中如能事先知道试验人群代谢酶的基因型，就可预见其可能的药物反应．减少临床试验时间。

（4）减少临床试验人数。

在设计临床试验时可以筛选出具有代表性的人群，甚至改变临床试验模式。

（5）根据药物相关基因的多态性，确定个体化给药模式，包括用药种类与用药剂量。

（李红枝）