4微波干燥灭菌机清洁验证方案1203.docx
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4微波干燥灭菌机清洁验证方案1203
TWM-24A微波干燥灭菌机
清洁再验证方案
编码：
VM-SOP（QJ）-6004-10
广西天天乐药业股份有限公司
验证立项申请表
立项部门
申请日期
立项题目
要求完成日期
验证原因
类别
验证要求及目的：
立项部门负责人签名：
年月日
验证委员会意见
主任签名：
年月日
指定编制验证方案的部门：
验证工作小组成员：
备注
验证方案审批表
验证项目名称
验证方案编码
验证类型
制定人
制定日期
审核人
审核日期
批准人
批准日期
颁发部门
生效日期
文件会审
方案会审人部门日期
变更明细：
目录
1概述1
1.1基本情况1
1.3验证依据1
1.4验证范围1
1.5验证时间安排1
2验证人员及职责1
3风险评估2
4验证内容2
4.1文件确认2
4.2选择的验证产品3
4.3规定限量标准3
4.4设备等待清洁时间的确认3
4.5取样计划及取样位置3
4.6取样方法及样品处理4
5检测步骤5
5.1目测检查5
5.2最终洗涤水样检测5
5.3水溶性成分（包括清洁剂）样品检测5
5.4微生物限度检查5
6应进行检测的次数5
7验证效果记录5
7.1验证所需文件确认记录（见附件三）5
7.2第一、第二批、第三批验证效果记录（见附件四）5
7.3第三批验证效果记录（见附件五）5
8再验证计划及周期5
9变更与偏差控制5
10根据清洁验证情况，拟检测程序及验证周期，报验证委员会批准5
11验证报告及证书6
1概述
1.1基本情况
丸剂车间药丸干燥的主要生产设备为TWM-24A微波干燥灭菌机，该机易进行清洁和消毒。
为证明设备清洁操作规程可行，以及清洁的有效性，我们选择生产的三批产品,在生产结束、设备清洁完成的同时，进行该设备的清洗验证。
1.2验证目的
按设备清洁操作规程清洗后，对其清洁结果进行验证，考察其清洗操作规程的可行性和稳定性，通过三批清洁验证，证明按清洗操作规程清洗后，设备不会对下批产品产生污染。
操作规程切实可行的，能够生产出达到预期质量标准的产品。
1.3验证依据
1.3.1《药品生产质量管理规范》（2010年修订）
1.3.2《药品GMP指南》
1.3.3《验证管理制度》（VM-SMP-001-01）
1.3.4《清洁验证标准操作规程》（VM-SOP-004-01）
1.4验证范围
本验证方案适用于TWM-24A微波干燥灭菌机的清洁再验证。
1.5验证时间安排
验证工作计划2013年月日开始至2013年月日中，按验证方案实施要求实施验证工作。
2验证人员及职责
职务
姓名
公司职位
职责
组长
沈建赛
生产部经理
负责组织实施验证工作，审核方案并全程参与验证。
副组长
宫柏宁
QA主任
负责验证实施过程的监督管理。
韦美区
设备部经理
组织起草/修订/审核方案并参与实施。
成员
罗素琴
QC副主任
负责验证过程的取样、检验管理。
程毕树
QC副主任
负责验证过程的取样、检验管理。
张成
片剂车间工艺员
负责验证过程数据的收集及记录的审核。
黄坚谋
丸剂车间主任
负责验证操作人员的调配及记录的审核。
覃柳花
丸剂车间工艺员
负责验证过程的监控及取样。
罗筠
质量部成员
负责验证过程的监控及取样。
刘战宏
质量部成员
负责验证过程的检验及记录。
黄金团
设备部成员
负责设备的维护保养，参与实施。
农晓
韦玉湘
熊柳叶
设备操作人员
负责验证设备的操作
3风险评估
见附件一
4验证内容
4.1文件确认
进行设备清洗验证前，与验证有关的所有设备应进行过验证，仪器、仪表、计量器具等应校验合格。
设备、仪器等均有相应的操规程，对验证试验的样品应建立相应的检验操作规程。
验证所需的文件资料及存放处
文件名称
文件编号
存放地点
TWM-24A微波干燥灭菌机验证报告
TWM-24A微波干燥灭菌机说明书
TWM-24A微波干燥灭菌机标准操作与维护规程
TWM-24A微波干燥灭菌机清洁标准操作规程
纯化水检验标准操作规程
紫外分光光度法标准操作规程
微生物限度检查标准操作规程
4.2选择的验证产品
乌鸡白凤丸为我公司常年生产的中药制剂产品，产量大，现以乌鸡白凤丸为检测对象，使用TWM-24A微波干燥灭菌机生产结束后，进行清洁验证，取最终洗涤水样与纯化水对比及检测样品的微生物限度。
4.3规定限量标准
序号
项目
指标
检测方法
1
目测
无可见残留痕迹
目测检查法
2
最终洗涤水检测
性状
符合纯化水规定
纯化水检验标准操作规程
酸碱度
符合纯化水规定
纯化水检验标准操作规程
电导率
＜2µs/cm
纯化水检验标准操作规程
3
水溶性成分（包括清洁剂）残留
吸收度
＜0.03abs
紫外分光光法
4
微生物检测
细菌数≤50个/棉签
微生物限度检查法
4.4设备等待清洁时间的确认
乌鸡白凤丸三个批次生产，第一批生产结束，即按该设备清洁操作规程对设备进行清洁消毒操作。
清洁消毒程序完成后，按方案设计的取样方法取样。
第二批生产结束，让设备等待2小时后按该设备清洁消毒操作规程对设备进行清洁消毒操作。
清洁消毒程序完成后，按方案设计的取样方法取样。
第三批生产结束，让设备等待4小时后按该设备清洁消毒操作规程对设备进行清洁消毒操作。
清洁消毒程序完成后，按方案设计的取样方法取样。
根据清洁消毒的效果确认等待清洁的时间。
4.5取样计划及取样位置
取样时间
取样位置
取样点
取样方法
检测项目
第1、2、3批取样
清洁后取样
传动带表面
1
1、用洁白手帕擦抹
2、微生物检测取样用擦拭法
3、化学检测取样取最终洗涤水
1、目测
2、最终洗涤水性状、酸碱度、电导率
3、水溶性成分（包括清洁剂）残留
4、微生物限度
第3批取样
设备清洁合格后24小时
传动带表面
1
擦拭法
微生物限度
设备清洁合格后48小时
传动带表面
1
擦拭法
微生物限度
设备清洁合格后72小时
传动带表面
1
擦拭法
微生物限度
设备清洁合格后96小时
传动带表面
1
擦拭法
微生物限度
4.6取样方法及样品处理
4.6.1擦拭方法取样：
取无菌棉签按在取样点表面上平衡缓慢擦拭，擦拭应覆盖整个表面，翻转棉签用另一面擦拭，但与上次擦拭移动方向垂直，如图示
药签移动方向
4.6.2取样面积：
5×5cm2/每个棉签。
4.6.3水溶性成分（包括清洁剂）检测取样及最终洗淋水取样：
取干净的500ml瓶子，在设备清洁后，最后一道用纯化水冲洗时，取冲洗出来的水样。
取样时，应用冲洗出来的水将取样瓶洗涤2～3次，再取最终洗涤水样。
4.6.4微生物检测取样后样品处理：
将取样后的棉签剪下放入试管中，加入25ml无菌生理盐水中稀释溶出。
按微生物检验方法进行菌落培养。
4.6.5取样注意事项：
水溶性成分（包括清洁剂）检测取样应在微生物取样之前进行。
5检测步骤
5.1目测检查
设备按清洁标准操作规程清洁后，用洁白手帕擦抹设备与药物直接接触的部位传动带表面，先目测检查手帕是否有肉眼可见的污迹，如有污迹，车间必须找出造成清洁工作失败的原因，并向QA提出纠正措施的方案以供决策。
5.2最终洗涤水样检测
取4.6.3样品按《纯化水检查标准操作规程》检查性状、酸碱度、电导率。
5.3水溶性成分（包括清洁剂）样品检测
取4.6.3样品按《紫外分光光度法标准操作规程》检查吸收度值。
5.4微生物限度检查
取4.6.4的样品按《微生物限度检查标准操作规程》检测微生物菌落数，其结果不应超出预先规定的限量标准。
6应进行检测的次数
必须进行3批连续的验证工作，如所有的分析结果符合预定的指标要求，方可据此认为清洁方法通过了验证。
7验证效果记录
7.1验证所需文件确认记录（见附件三）
7.2第一、第二批、第三批验证效果记录（见附件四）
7.3第三批验证效果记录（见附件五）
8再验证计划及周期
1）正常情况下，设备清洁再验证周期两年/次。
2）重要工艺设备大修或更换后应再验证。
3）停止生产半年后恢复生产应再验证。
9变更与偏差控制
1）如验证过程中出现变更，则按《变更控制标准操作规程》进行处理。
2）如验证过程中出现偏差，则按《偏差处理标准操作规程》进行处理。
3）任何可接受的变更、调查、偏差和采取的措施，均应记录。
10根据清洁验证情况，拟检测程序及验证周期，报验证委员会批准
验证小组负责收集各项验证、试验结果记录，对验证结果评价、总结，报告给验证委员会。
对验证结果的评审应包括一下几个方面：
1）验证试验是否有遗漏？
2）验证实施过程中对验证方案有无修改？
修改原因、依据以及是否经过批准？
3）验证记录是否完整？
4）验证试验结果是否符合标准要求？
偏差及对偏差的说明是否合理？
是否需要进一步补充试验？
5）验证结论？
11验证报告及证书
验证小组根据验证试验结果起草验证报告。
验证委员会对验证结果进行综合评审，做出验证结论，发放验证证书，确认日常监测程序及验证周期。
附件一
风险评估表
编号
项目
风险分析
风险评价
建议控制措施
风险识别/详述
最差情况
严重性
可能性
风险值
风险等级
1
人员
操作人员未经培训或培训不到位。
清洁效果达不到要求，造成污染或交叉污染。
4
2
8
中
加强操作人员的培训和考核，实行现场监督检查。
操作人员不按SOP清洁。
4
2
8
中
取样人员不按SOP取样。
验证结果不能真实反映按清洁SOP执行后的清洁效果。
4
2
8
中
检验人员不按SOP检验。
4
2
8
中
2
设备
使用后磨损，接触原辅料的设备表面不光滑，有吸附性。
不易清洁、清洁效果达不到要求，造成污染或交叉污染。
4
2
8
中
对清洗效果进行验证。
4
2
8
中
3
物料
活性成分难清洁。
残留超标，微生物污染。
4
1
4
中
加强现场监督。
辅料难清洁
4
1
4
中
加强现场监督。
清洁剂选用不合适
1、清洁效果差，不能有效清洁，残留超标。
2、清洁剂残留超标；
3、清洁剂残留无法检测。
5
1
5
中
清洁SOP中规定了用工艺用水做清洁剂。
4
方法
标准
消毒剂选用不合适
不能有效消毒，导致残留物超标。
4
2
8
中
对消毒效果进行验证
消毒剂残留超标。
5
1
5
中
SOP中规定直接接触药品使用易挥发无残留的75%乙醇作为消毒剂。
消毒剂残留无法检测。
5
1
5
中
4
方法
标准
设备使用后待清洁时间太长。
清洁难度增加，微生物污染。
4
1
4
中
设备使用后当班必须立即清洁完毕。
设备清洁后存放时间太长。
二次污染，微生物超标。
4
2
8
中
对清洁有效期进行验证
清洁部件拆卸不规范。
不能确保清洁效果
3
2
6
中
SOP中规定设备清洁时的拆卸要求。
消毒方法不合适
消毒剂残留无法检测。
3
2
6
中
SOP中规定不接触药品的设备表面用消毒后再用纯化水擦拭。
清洁合格标准制定不合适。
物料残留超标。
3
2
6
中
对清洁效果进行验证
设备清洁后未干燥
微生物限度超标。
5
2
10
高
微生物限度超标。
4
2
8
中
SOP中规定设备清洁后，用洁净压缩空气吹干。
清洁工具选择不合适
1、不能有效清洁；
2、不符合GMP要求，造成二次污染。
3
2
6
中
1、根据设备的结构特点选择适宜的清洁工具；
2、使用材质符合GMP要求，清洁干净的清洁工具。
未选择最难清洁的部位取样。
验证结果不能真实反映按清洁SOP执行后的清洁效果。
5
2
10
高
加强取样人员培训、考核，现场监督。
取样方法未经验证。
供试品未能代表取样部位所有残留物，验证结果不能真实反映按清洁SOP执行后的清洁效果。
4
3
12
高
对棉签取样方法进行验证。
残留物检验方法及合格标准不合理。
目测无残留，但实际设备表面仍然有一定残留物。
3
2
6
中
对残留物检验方法进行验证
微生物检验方法不合理。
检验结果合格，但实际残留超标；或非人为因素造成的检验结果不合格，而实际合格。
4
3
12
高
对微生物检验方法进行验证。
5
环境
空调、空压、纯化水系统未经验证，日常监控不到位。
空气洁净度不合格，微生物污染。
5
1
5
中
1、对空调、空压、纯化水系统已经验证合格；
2、加强对以上系统的日常监控。
附件二验证所需文件资料确认记录
文件名称
文件编号
存放地点
确认人：
日期：
年月 日
复核人：
日期：
年月 日
附件四
验证结果记录
设备名称
设备编号
品名
批号
验证日期
验证人员
检查项目
取样时间
取样位置
编号
检验结果
取样人
检查人
控制标准
结论
目测残留污迹
清洁结束后
不得有可见的残留物痕迹；无味。
最
终
洗
涤
水
检
测
性状检查
清洁结束后
无色澄明液体、无臭、无味。
酸碱度检查
清洁结束后
符合纯化水酸碱度要求
电导率检查
清洁结束后
＜2µs/cm
水溶性成分（包括清洁剂）检查
清洁结束后
＜0.03abs
微生物限度
清洁结束后
菌落数≤50个/棉签。
附件五
验证结果记录
设备名称
设备编号
品名
批号
验证日期
验证人员
检查项目
取样时间
取样位置
编号
检验结果
取样人
检查人
控制标准
结论
微生物限度
清洁合格后24小时
菌落数≤50个/棉签。
清洁合格后48小时
菌落数≤50个/棉签。
清洁合格后72小时
菌落数≤50个/棉签。
清洁合格后96小时
菌落数≤50个/棉签。
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