儿童气道黏液高分泌的管理全文.docx

儿童气道黏液高分泌的管理全文.docx

《儿童气道黏液高分泌的管理全文.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《儿童气道黏液高分泌的管理全文.docx（6页珍藏版）》请在冰豆网上搜索。

儿童气道黏液高分泌的管理全文

2021儿童气道黏液高分泌的管理（全文）

摘要

气道黏液通常是呼吸道的第一道防线，是先天免疫的重要组成部分。

分泌出现异常时可导致气道黏液高分泌，黏液聚集并阻塞气道，可引起通气功能障碍；同时过量黏液可降低黏液纤毛清除功能和局部防御功能，导致出现反复呼吸道感染。

气道黏液高分泌与支气管哮喘、囊性纤维化、支气管扩张、下呼吸道感染等多种疾病密切相关，是影响这些疾病发生、发展及预后的重要因素。

临床医生应充分认识到加强儿童气道黏液高分泌管理的重要性，在药物治疗基础上选择合适的物理治疗方法。

关键词

儿童；气道黏液高分泌；黏蛋白；物理治疗

气道黏液是呼吸道的重要防御屏障，具有清除有害物质、保持气道湿润等功能。

某些存在黏液高分泌状态的疾病在黏液聚集并阻塞气道后可引起通气功能障碍，同时过量黏液还会降低黏液纤毛清除功能和局部防御功能。

因此，合理应用祛痰药，从源头上抑制黏液的高分泌非常重要。

1　气道炎症性疾病中气道黏液高分泌发生的机制

健康气道黏膜表面有一层稀薄黏液，是一种复杂的非均一、黏弹性的黏性胶，是由气管、支气管表面的杯状细胞和黏膜下腺的黏液细胞分泌的，由水、糖类、蛋白质、脂类及矿物质组成，包括凝胶层和浆液层，具有保护气道、防御外来刺激物和阻止细菌定植等作用［1］。

黏蛋白（mucin，MUC）是黏液的重要组成部分，决定了气道黏液量和黏稠度，是一种高度糖苷化的线性氨基酸序列，由特定的MUC基因编码。

在迄今为止报道的21种人类MUC基因中，MUC5AC和MUC5B基因产物是气道分泌物中的主要MUC［2］。

在感染、炎症、氧化应激、烟雾等刺激的病理条件下，MUC可以大量产生和分泌，气道腔黏液增多，黏稠性增高，导致黏液纤毛清除障碍，细菌定植异常，气道黏液堵塞和气体交换功能障碍［3］。

这种呼吸道黏液高分泌是支气管哮喘、囊性纤维化（cysticfibrosis，CF）、支气管扩张、下呼吸道感染等呼吸系统疾病的共同表现［1，4-5］。

1.1　儿童哮喘　哮喘是一种以慢性气道炎症和气道高反应性为主要特点的异质性疾病，是儿童期最常见的慢性呼吸系统疾病。

哮喘患者有气道黏液高分泌，痰液黏稠，黏液阻塞气道是其常见特征［6］。

在一项随访研究发现，20％～40％的哮喘患者黏液分泌增多，黏液变得黏稠，因此气道更容易被黏液阻塞，导致气流受限和通气功能障碍，同时长期的气道黏液分泌增加更容易引起细菌定植，这些都是哮喘症状控制不佳的原因［7］。

气道黏液高分泌可在病情加重期间极大地提高发病率和病死率。

哮喘期间炎性介质的释放通过激活各种细胞内信号传导途径产生过多的黏液。

黏液由沿气道上皮散布的黏膜下腺和杯状细胞产生，哮喘患者的两种来源都受到影响。

杯状细胞增生和黏膜下腺肥大是哮喘的病理生理特征［8-9］。

MUC5AC主要在气道杯状细胞中表达，而黏膜下腺的黏液细胞主要表达MUC5B。

MUC5AC和MUC5B均可被炎症介质上调。

但是，哮喘患者倾向于产生富含MUC5AC的黏液，可能是因为所涉及的介质激活了有利于MUC5AC基因表达的信号通路［10］。

其中最相关的是Th2细胞释放的细胞因子，即IL-9和IL-13，还有其他介质包括TNF-α，IL-1β和表皮生长因子受体（EGF-R）等。

IL-9和IL-13是“经典”Th2细胞因子，可上调哮喘患者的黏液产生。

IL-13是黏液分泌的重要而有效的媒介，因为在没有IL-13的情况下，IL-9或Th1细胞产生的任何因子都不能诱导黏液的产生，需要完全的IL-13阻断作用才能消除黏液产生，而部分阻断作用只能使小鼠气道上皮细胞的MUC染色稍有减少。

IL-13介导的黏液产生依赖于IL-4Rα受体以及信号转导子和转录激活子6（STAT6）。

IL-13与其受体的结合导致STAT6的磷酸化，而叉头盒A2（FOXA2）的表达下调。

在不受刺激的细胞中，FOXA2抑制MUC5AC转录，其表达阻止杯状细胞增生的发展。

IL-9可能通过上调人类钙激活的氯离子通道HCLCA1来促进哮喘中的黏液分泌过多。

因此，HCLCA1可能部分负责哮喘中黏液的过度产生，以及通过介导氯化物和水的流出来调节黏液的体积。

黏液水合可通过促进血浆渗出液渗透进入黏液而增加黏度［11-14］。

1.2　CF　CF是一种常见的常染色隐性遗传的先天性疾病，尽管这是一种多系统疾病，但CF的主要死亡原因是呼吸衰竭［15］。

CF是由CF跨膜电导调节剂（CFTR）蛋白的严重功能缺陷引起的。

CFTR主要在上皮细胞的顶膜中表达，CFTR蛋白功能异常会干扰氯化物穿过呼吸道上皮细胞顶膜的运动，氯化物的异常运输会影响气道表面液的产生，引起气道外分泌腺脱水和黏液浆液层高度降低，干扰纤毛清除气道的能力，使呼吸道易受肺部疾病的感染。

气道感染和炎症会进一步引起气道清除率的下降，增加黏液的产生，引起气道黏液高分泌，导致慢性感染、炎症和气道损伤的循环［15］。

CF患者痰液以中性粒细胞浸润为特征，富含中性粒细胞来源的DNA。

CF患者常见致病菌以铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌和流感嗜血杆菌多见，与健康人相比，CF患者的气道杯状化生明显，MUC5AC表达明显增加［16］。

气道黏液高分泌可引起CF患者持续咳嗽、咳脓性痰及呼吸困难，反复肺部感染可加速肺功能下降。

1.3　支气管扩张　非CF型支气管扩张是一种慢性进行性呼吸疾病，特征是支气管腔不可逆和异常扩张，支气管扩张患者主要表现为咳嗽，并多伴有大量脓性痰。

支气管扩张的病因包括免疫系统紊乱以及继发于其他呼吸系统疾病。

支气管扩张通常发生在气道感染性损伤之后，通常与遗传易感性有关，并可能影响儿童和成人，气道黏液高分泌是其重要的病理生理基础［17］。

支气管扩张患者的气道黏膜上皮细胞间隙缩小，黏膜纤毛清除障碍导致支气管树内持续存在细菌感染，导致气道的慢性炎症，进一步破坏黏膜纤毛功能，导致组织损伤和重塑，以及感染和炎症的周期性恶性循环，其特点是频繁的急性加重，痰液滞留会导致黏液堵塞，从而造成气道阻塞。

气道黏液高分泌严重影响支气管扩张患者的生活质量［18］。

1.4　下呼吸道感染　在病原微生物感染气道时，可通过多种机制引起气道黏液高分泌。

呼吸道合胞病毒（RSV）感染是儿童下呼吸道最常见的病毒感染，其病理改变主要为细支气管上皮坏死、脱落、黏液分泌增多、炎症细胞浸润、黏膜充血等。

气道黏液高分泌阻塞气道管腔，诱发和加重支气管和肺部感染，可能会更严重的导致支气管和肺实质的损害，降低肺功能的不可逆性，甚至导致呼吸衰竭和死亡［19］。

目前研究证实，在RSV感染条件下，MUC5AC和MUC5B的表达明显升高，表明RSV感染与MUC5AC和MUC5B密切相关，RSV引起的重症肺炎气道黏液高分泌可能与JNK/AP-1信号通路的激活有关［20］。

其他病毒也可导致气道黏液高分泌。

杨琴等［21］报告了12例流感病毒引起的塑型性支气管炎患儿的临床特征，认为流感病毒导致的塑型性支气管炎可能与气道黏稠分泌物过多、炎症反应增加、黏液纤毛清除功能障碍有关。

Hong等［22］报告早期感染鼻病毒可能导致气道黏液化生，从而增加气道高反应。

肺炎支原体（mycoplasmapneumoniae，MP）感染也能引起气道黏液高分泌。

已知的MP感染几种致病机制，包括黏附于上皮细胞表面、产生氧化应激反应和分泌社区获得性肺炎呼吸吸窘迫综合征毒素以及免疫机制导致的炎性损伤等因素均能导致气道黏液高分泌［23-24］。

有研究发现，带黏液栓和不带黏液栓的MPP患儿呼吸道微生物菌群有明显差异［25］，提示呼吸道微生物的菌群失衡可能与MPP患儿黏液栓的形成密切相关。

MP通过激活STAT6-STAT3和表皮生长因子受体（EGFR）信号通路诱导黏蛋白MUC5AC和MUC5B的表达，进而下调FOXA2表达。

FOXA2是杯状细胞增生和化生和MUC生物合成的主要转录抑制因子［26］。

黏液蛋白的表达使分泌物增多，导致高黏性物质的形成，阻塞呼吸道。

铜绿假单胞菌是一种革兰阴性需氧杆菌，是一种常见的条件致病菌，是机体免疫力低下和CF患者肺炎的主要致病病原体。

铜绿假单胞菌通过分泌氧化还原活性毒素绿脓菌素来诱导杯状细胞增生和化生（GCHM）和黏液高分泌，从而诱导STAT6和表皮生长因子受体（EGFR）信号失活FOXA2，绿脓菌素还通过翻译后修饰使FOXA2氧化还原失活，导致MUC的过度表达。

铜绿假单胞菌还被证明通过细菌细胞壁的一种成分脂多糖（LPS）影响MUC的分泌。

LPS通过c-Src-Ras-MEK1/MAPK信号通路上调MUC2的表达，导致核因子NF-KB的激活，进而触发MUC2基因转录。

LPS还被证明通过PKC-NADPH氧化酶信号通路在上皮细胞中产生活性氧物（ROS），从而导致MUC5AC转录上调。

从而导致黏液过度产生和气道阻塞［27］。

其他如百日咳杆菌、结核杆菌、曲霉菌感染等感染后也可破坏气道黏膜，影响气道清除功能，导致气道黏液高分泌［27］。

2　气道黏液高分泌的治疗

由于气道黏液高分泌的过度危害，需要给予针对性的治疗，包括药物治疗和非药物治疗（物理治疗）。

但是对于每种疾病来说，黏液清除障碍的病理生理机制可能不同，因此没有一种单一的治疗方法可能在呼吸道阻塞的范围内有效。

了解不同呼吸系统疾病之间黏液阻塞的病理生理学差异和相似之处的相对重要性，有助于合理选择治疗干预措施。

在药物治疗的基础上，选择合适的物理治疗的方法。

本文主要介绍非药物治疗（物理治疗）的方法。

2.1　药物治疗　药物治疗包括黏液调节剂、黏液溶解剂、恶心性祛痰药、黏液动力药、支气管舒张剂、大环内酯类抗生素、糖皮质激素等，目前正在研究新的药物治疗靶点，包括神经活性抑制剂（如BkCA通道激活剂）、速激肽受体拮抗剂、环氧酶诱导剂（如苯扎贝特）、MUC分泌抑制剂（如反肉豆蔻酰化富丙氨酸C激酶底物阻断剂）、杯状细胞凋亡诱导剂（如BAX诱导剂或BCL-2抑制剂）和嘌呤受体P2Y2拮抗剂抑制MUC分泌或P2Y2激动剂抑制水合物分泌等［28-29］。

2.2　非药物治疗（物理治疗）　胸部物理治疗是指采取变换体位、胸部叩拍与振动、加湿雾化等物理手段。

预防气道分泌物堵塞及改善通气两方面的技术。

传统方法包括体位引流、手法或振动排痰仪胸部叩拍以及呼吸锻练等，近年来发明了许多新的技术，主要包括：

高频胸壁振动、呼气末正压技术、气道内振动、肺内叩击通气、指导性咳嗽技术、用力呼气技术、主动呼吸周期、自发引流及机械性吸-呼气技术等［30］。

这些方法可以作为辅助技术联合使用。

干预措施可以改善清除痰液的原理包括肺容积、呼气流量的变化、重力的使用以及直接施加压力或振动力。

这些机制可能改变了肺分泌物的黏弹性，并可能增强气液相互作用和抑制频率以促进痰液的清除。

对儿童进行物理治疗干预的方法是广泛的，应注意对可能出现复杂疾病过程的儿童进行整体的多系统护理。

根据个体适应证和对分泌物清除的影响来选择治疗部位和方法。

2.2.1　体位引流　体位引流是根据病变部位采取不同的体位，利用重力影响，促进病变呼吸道内所积滞的分泌物向中央大气道移动，促进痰液的排出。

该疗法方便、经济、实用。

体位引流标准体位分为3个部分，病变在上叶（30°～40°头朝上坐着）、中或舌叶（15°侧卧，头向下）和下叶（30°头向下）。

根据不同肺部病变，对患儿分别采取左侧、右侧、俯卧位。

每天宜行3～4次，每次3～15min。

清晨行体位引流效果好，引流时需结合胸部叩拍与振动，引流后指导咳嗽或负压吸痰清除痰液［31］。

该疗法可用于各年龄段儿童，患儿的体位非常重要，要求确保病变部位在上，因此对患有胃食管反流、严重心脏病、颅内压升高、脊柱不稳定、明显呼吸困难及发绀者应禁用。

2.2.2　叩背排痰　该治疗方法是利用压缩手掌与胸壁之间空气，叩背手法是手指并拢呈碗状，利用腕关节用力，双手在摆动的动作中有节奏地敲打患儿的胸壁，由下至上，由外向内，避免肩胛骨、脊柱、肾脏区域。

根据患儿病变位置的不同选择不同的体位。

叩拍时给患儿穿上薄层衣物，以提高患儿的舒适度［32］。

叩背时间一般清晨起床后为最佳时间，平时应选择在进餐前30min或进餐后2h，根据患儿的耐受情况每次3～10min，最好在雾化吸入后进行，对其排痰效果更好。

2.2.3　体外振动排痰仪　目前体外振动排痰仪代替手工叩拍已被普遍应用于临床。

便于合理安排体位引流时间，并且可结合雾化吸入，根据患儿的病情、病变部位选择合适体位和振动频率，减轻患儿痛苦，提高治疗依从性。

根据物理定向叩击原理，体外振动排痰仪能对胸部产生低频振动，同时产生2种不同方向的力，一种垂直于身体表面，使气道黏液及代谢物松动、液化；另一种平行于身体表面，促进定向挤压及振动，促使黏液按照选择的方向排出体外。

另外，体外振动排痰仪叩击可以改善肺部的血液循环，防止静脉淤滞，松弛呼吸肌，改善全身肌肉张力，有利于身体的康复。

使用体外振动排痰仪具体操作方法如下：

根据疾病的主要部位，同时根据患儿病情选择合适的叩击频率（一般在20～50Hz），护士一手持叩击接合器，另一手轻触振动位置以感受叩击振动的力度，由外向内、由下向上进行叩击和振动排痰，每侧背部叩击5～10min，每天2次。

叩击过程中观察患儿是否舒适耐受，若有病情变化，应立即停止振动排痰操作［33］。

2.2.4　自体引流　自体引流技术目的是在不同的肺容积下，在不引起动态气道塌陷的情况下，产生最大可能的呼出气流，使分泌物集中移动。

控制呼吸技术被用来最大限度地提高呼气流量，同时最大限度地减少通道关闭。

主要由3步组成：

（1）在一次低肺容积的呼吸后开始深吸气，使外周气道壁上的痰液松动，然后再深呼气几次；

（2）做几次平静呼吸，主要是收集在中心气道中的痰液；（3）做几次吸气量逐渐增加的深吸气，使痰液排出大气道［34］。

这种技巧可能有效，但需要注意力集中，且幼儿很难完成。

因此，活动性自体引流可能更适用于年龄较大的慢性肺疾病患儿，而不是急性下呼吸道感染患儿。

自体引流可以被动的方式（辅助自体引流）应用于婴幼儿，辅助自体引流可令婴儿坐于物理治疗师腿部施行，或在治疗球上弹跳，通过在胸壁上施加外部压力，控制肺容积和增加呼气流量。

2.2.5　气管内吸痰　虽然其并非严格意义上的物理治疗方法，但在运用拍背、体位引流排痰技术后，对于咳嗽无效和（或）人工气道的患儿，吸痰可能是必要的。

需要注意的是单独吸痰可能会引起严重并发症，包括缺氧、创伤、气胸、肺不张、颅内压增高、心律不整、疼痛和不适，吸痰时应注意这些并发症的风险。

2.2.6　高频胸部振荡（high-frequencychestwallcompression，HFCWC）　HFCWC设备由一个无伸展性且膨胀后合身的充气织物背心和可调节的空气脉冲发生器组成，二者通过大口径管道连接。

空气脉冲将少量的气体以一定的频率和幅度，在背心进行快速充气和放气。

胸腔的周期性压缩会导致低肺容积时气流增加，产生咳嗽样横向力，以及气道的显著振动，使分泌物松解，同时呼吸道纤毛移动速度加快，促使分泌物从外周气道移动到中央气道，从而提高清除率。

根据患儿耐受情况及治疗反应确定震荡频率、时间剂次数，临床常选择振荡频率为5～25Hz，时间15～30min，每日2～6次。

HFCWC是近年来研究最多的技术之一，已被用于许多情况，如神经肌肉疾病、慢性阻塞性肺疾病、支气管哮喘和囊性纤维化。

长期应用HFCWC可明显提高肺囊性纤维化和支气管扩张患者气道黏液的清除率，提高排痰量，提高患者的血氧饱和度，改善患者的肺部感染状况［35］　。

该法的优点是操作简单，可以个性化设定压力和频率，一般应用于2岁以上的儿童。

但该法的缺点是除了可以引起胸壁振荡外，还可作用于其他部位，因此对于有心、肺、脑外伤、肺栓塞及胸腔积液等患儿禁止使用。

2.2.7　呼气末正压技术　呼气末正压技术是通过设备使患儿进行对抗呼气阻力的呼气，在气道内形成一定的呼气相正压，旨在优化分泌物清除，提高机能残余容量和潮气量，减少过度膨胀或空气滞留。

呼气正压能有效地开放呼气道，从而促进更均匀的呼气流。

此外，对于侧支通道发达的大龄儿童，可能会使更多的空气通过侧支通道进入气道，进入分泌物后面，有助于分泌物进入更大的中央气道。

通常情况下，每天2～4次，每次不超过20min，每次分组进行，每组10～20次呼吸，每组结束后进行2～3次指导性咳嗽或用力呼吸［36］。

2.2.8　气道内振动　Flutte装置是一种小型手持设备，由一个可拆卸穿孔盖的硬化塑料吹嘴组成，内部由放置在塑料锥体中的钢球组成。

静止时，球位于圆锥体的底部。

通过该装置的呼气迫使球在锥体中上升和下降，从而产生一定的振荡呼气正压（15～25cmH2O，1cmH2O=0.098kPa）。

呼气末正压被认为可以维持气道通畅，而气道振动可以松弛分泌物，两者的结合被认为可以导致更有效的咳嗽和增强气道清除率，从而达到痰液松动排除的效果［37］。

气道内振动治疗需要克服钢球重力用力呼气，一般5岁以上患儿尚可完成。

2.2.9　肺内叩击通气　其工作原理是在一个设定的压力下，利用气动装置将一频率为100～225次/min的微脉冲气流通过口含器送入患儿呼吸道内，在患儿正常呼吸过程中，引起吸呼气流振动，促进痰液排除。

该治疗通过装置将微脉冲气流通过口含器送入患儿呼吸道内，患儿只需要含住口含器保持正常呼吸即可，一般3岁以上患儿可配合完成［38］。

2.2.10　用力呼气技术　有效的咳嗽是一种人体防御和保护性的反射动作，能够帮助呼吸道排除异物和过量的分泌物，起到清洁和保护呼吸道的作用。

用力呼气技术的优点是可以在减少胸腔压的变化和支气管的塌陷情况下，清除大气道中的痰液。

该方法包括以下步骤：

患儿取坐位或直立位，放松肩部和胸部，先行深呼吸5～6次，再深吸气至膈肌完全下降，屏气3～5s，继而缩唇，缓慢地通过口腔将肺内气体呼出，再深吸气屏气3～5s，身体前倾，进行2～3次短促而有力地咳嗽，咳嗽同时收缩腹肌或用手按压上腹部以助痰液咳出［39］。

每天训练3次，每次10～15min。

此方法适用于意识清醒、身体状况良好、能配合的患儿，一般5岁以上的患儿可以完成。

2.2.11　主动呼吸周期　是将呼吸控制、胸廓扩张运动、用力呼气技术三者结合，使呼吸道分泌物得到松动和清除的一种治疗方法。

对于体位引流效果不佳或排痰困难的患儿可采用主动呼吸循环周期技术：

（1）患儿在放松状态下行腹式呼吸，鼻吸气，口呼气，可重复多次，以达到呼吸稳定的状态。

（2）指导患儿吸气，屏住呼吸3s，再吸气，再屏气3s，直到达到最大吸气量，再经口呼出，可重复2～3次；有助于气道黏液的松动和肺组织的重新扩张。

（3）指导患儿呵气1～2次进行排痰，通过呵气动作可以使呼吸道管壁产生内在的振动，同时产生纵向剪切力，降低痰液的黏稠度，从而使气道黏液分泌物松动排出［30］。

应注意在呵气时切记用口罩进行隔档以减少飞沫喷出。

如排痰过程中出现不适应停止并休息，若休息后症状无缓解应及时就医。

2.2.12　机械通气-排气（MI-E）　MI-E设备通过管路全脸面罩或导管与气道相连，向肺部提供深度吸气（充气），然后立即（10ms）进行深度呼气（排气），从而依次施加正压和负压摆动。

充气的目的是“填满”肺部，排气的目的是“排空”肺部空气。

从正压到负压的快速切换旨在模拟正常咳嗽期间发生的气流变化，潜在地有助于分泌物的清除。

MI-E装置包括调整正压和负压、吸气、呼气和暂停时间（s）和吸气流速（L/min）。

正压可达30～50cmH2O，负压可达-50～-30cmH2O。

一次MI-E治疗通常包括几个阶段的咳嗽和休息期。

这些循环周期可重复数次，或者直到分泌物基本排出为止［40］。

对于咳嗽和咳痰能力减弱或没有咳嗽和咳痰能力的患者，该装置可有效地增加咳嗽峰值流量。

已被证明可以改善杜氏肌营养不良症、肌萎缩侧索硬化症和脊髓性肌萎缩症的预后［41］。

MI-E可缩短伴有下呼吸道感染和肺不张的四肢痉挛型脑瘫患者的气道清除时间。

对于使用MI-E进行气道清除的患儿，建议其在治疗过程中给予足够长的休息时间，以防止咳嗽引起的呼吸肌疲劳。

同样，在MI-E疗程结束时，应进行注气以留出适当的功能性剩余容量。

MI-E并发症少见，通常耐受性良好。

少数患儿可诉胸壁不适、哭泣和激动［42］。

综上所述，气道黏液是呼吸道的重要防御屏障，具有清除有害物质、保持气道湿润等功能。

对某些疾病的黏液高分泌状态，黏液聚集并阻塞气道后可引起通气功能障碍，同时过量的黏液可降低黏液纤毛清除功能和局部防御功能。

因此，要合理应用祛痰药，从源头上抑制黏液的高分泌；非药物祛痰对痰多患者非常重要，但使用方法要正确。

临床医生应充分认识到加强儿童气道黏液高分泌管理的重要性，根据不同疾病及患者，在药物治疗基础上选择合适的物理治疗方法，给予特异性治疗可能会更有效。