口服液工艺验证.docx

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口服液工艺验证

一、验证目的：

证明复方XXX口服液产品生产工艺的可行性，按此工艺能生产出质量均一，稳定合格的产品。

二、适用范围：

1．本验证方案适用于复方XXX口服液产品从称量开始至包装工艺的全过程。

2．验证的内容包括各生产工艺设备的适应性，生产工艺参数的有效性及能否连续生产出符合药品标准的合格药品。

3．对生产环境检测及生产用水管理按计划实施。

三、验证负责人及职责：

1.制造部工艺负责人：

各生产工艺设备根据规定的参数操作，对主要控制参数确认并记录。

2.工务科设备负责人：

进行各生产工艺设备的验证。

3.QA部门检杳人员：

按取样计划在规定处取样，并按规定检验方法进行中间产品的QA部分检验。

4.QC部门检查人员：

按取样计划对样品用规定的检验方法进行检验。

5.QA部门负责人：

根据验证资料及验证结果制定验证报告。

6．验证负责人：

工厂厂长验证结束后评价工艺的有效性并最终认可。

四、验证概述：

复方氨酚甲麻口服液的各生产工艺按批生产记录操作时产品的质量必须符合规定。

1.称量工艺：

按照“口服液称量操作规程”及批生产记录中要求称量时误差应在称量范围之内，验证称量工艺的有效性。

2.配制工艺：

对配制液的性状、相对密度、PH值进行检验，验证配制工艺的有效性。

3.灌封工艺：

对灌封产品的装量差异、异物、含量均一性进行检验，验证灌封工艺的有效性。

4.瓶处理工艺：

对经瓶处理的瓶进行异物检查，验证瓶处理工艺的有效性。

5.包装工艺：

对包装产品进行铝箔封口状态，标签及印字状态进行检查，验证包装工艺的有效性。

五、各工艺设备概要：

见表1

六、检测仪器：

检测内容

项目

检测仪器

中间产品及成品

质量检测

相对密度

比重瓶、电子天平

pH值

PHS-3C型PH计

含量测定

Angilent1100型HPLC

Waters2695-2487型HPLC 

装量差异

电子天平

微生物限度

净化试验台、培养箱

表1

工艺

生产设备

型号

最大生产能力

生产厂家

设备编号

设置点

称量

电子天平

SG32001

32000g

梅特勒-托利多仪器上海有限公司

-

称量室

PB303-N

310g

梅特勒-托利多仪器上海有限公司

591-9

电子秤

XK3130

150kg

梅特勒-托利多常州衡器有限公司

591-1~3

配制

配液罐

—

2,000L

502-9

配制室

贮液罐

GP2600

2,000L

吉林省华通制药设备有限公司

502-1

移送管道

—

2.5吨/hr

吉林省华通制药设备有限公司

—

灌封

灌装机

SFCM-18-06R

>3,600瓶/hr

廊坊市新明包装机械有限公司

502-7

灌封室

上盖机

SCL-150

>3,600瓶/hr

廊坊市新明包装机械有限公司

502-7

瓶处理

洗瓶机

SRWH-36R

>600瓶/hr

廊坊市新明包装机械有限公司

502-2

瓶处理室

理瓶机

—

>3,600瓶/hr

廊坊市新明包装机械有限公司

—

包装

贴签机

SM100-LZP

>3,600瓶/hr

廊坊市新明包装机械有限公司

502-8

包装室

铝箔封口机

FL2000

>3,600瓶/hr

廊坊市新明包装机械有限公司

—

自动捆包机

KZB-180

--

--

503-2

七、验证时所需的文件目录：

口服液体车间称量岗位操作规程

口服液体车间配制岗位操作规程

口服液体车间灌封岗位操作规程

口服液体瓶处理岗位操作规程

口服液体车间称量岗位清场操作规程

口服液体车间配制岗位清场操作规程

口服液体车间灌封岗位清场操作规程

口服液体瓶处理岗位清场操作规程

人员进出洁净区净化操作规程

物料进入洁净区净化操作规程

十万级洁净区容器具清洁操作规程

PB303-N电子天平操作规程

SG32001电子天平操作规程

TCS-150台秤操作规程

配液罐操作规程

配液罐清洁操作规程

移送管道的清洁规程

CP2600贮液罐操作规程

CP2600贮液罐清洁规程

SFCM-18-06R灌装机操作规程

SFCM-18-06R灌装机清洁操作规程

SRWH-36R洗瓶机操作规程

SRWH-36R洗瓶机清洁操作规程

理瓶机操作规程

理瓶机清洁操作规程

口服液贴签机操作规程

口服液贴签机清洁规程

铝箔封口机操作规程

铝箔封口机清洁规程

自动捆包机操作规程

自动捆包机清洁操作规程

中间产品、成品取样操作规程

装量差异检查操作规程

相对密度测定操作规程

异物检查操作规程

复方XXX口服液配制溶液检验操作规程

复方XXX口服液检验操作规程

口服液生产过程监控管理规程

PHS-3CpH计操作规程

AR2140电子分析天平操作规程

Angilent1100系列高效液项色谱操作规程

Waters2695-2487型高效液相色谱仪操作规程

八、生产工艺流程图：

操作室

工艺流程图

制造设备

工艺检查

制造部

品质管理部

称量室

（10万级）

△原料△辅料

电子秤

确认贴标签状态、双人复核

确认原辅料品名、批号、检验合格证、对称量数量进行复核

瓶处理

（10万级）

○PET

○除静电

○压缩空气、真空

理瓶机

洗瓶机

确认品名、批号\编号、数量、检验合格证

确认品名、批号\编号、数量、检验合格证

配制室

（10万级）

△灭菌纯化水

（100℃加热30′）

○溶解

○冷却

○过滤

（40μm）

口服液配液罐

40μm过滤器

口服液

贮液罐

确认品名、批号\编号、数量、检验合格证

PH值：

4.0~6.0

相对密度：

1.210~1.230

确认品名、批号\编号、数量、检验合格证

性状

PH值：

4.0~6.0

相对密度：

1.210~1.230

灌封室

（10万级）

○灌封

○ HDPE瓶盖

○筛选

自动灌装机

电子天平

灌封及封口外观

装量差异，异物检查

性状、异物检查、装量差异

包装室

（一般生产区）

○铝箔封口

○贴签

○包装

铝箔封口机

贴签机

喷码机

自动捆包机

外观、封口状态、包装状态、标示项、包装规格、包装材料质量

外观、包装状态、标示项、包装规格、包装材料质量

成品库

（一般生产区）

○产成品入库

确认入库单

成品检验

九、各工艺参数及检验项目：

1．目的：

1．1确认工艺参数的适合性

1．2对产品质量有影响的重要工艺参数制定检验计划，通过对检验数据的评价确定最佳工艺条件。

2．各工艺的工艺参数及检验项目

工艺

设备名称

工艺参数

检验项目

标准

配制

配液罐

蒸汽压力：

0.2MPa

搅拌器转速：

主搅拌：

1400±100rpm

副搅拌：

—

性状

pH值

相对密度

含量均一性

内控标准

贮液罐

过滤压力：

40μm滤器<0.2MPa

滤芯规格：

40um

灌封

灌装机

空气压力：

0.6MPa

灌封速度：

100瓶/分

装量差异

异物

内控标准

瓶处理

理瓶机

空气压力：

2kg/cm2

—

—

洗瓶机

空气压力：

0.6MPa

真空度：

0.08MPa

转盘转速：

6rpm

异物检查

挤压状况

—

包装

铝箔封口机

功率：

30-60%

距离：

2-3mm

传送带速度：

≤2.4-18m/min

铝箔封口

严密

瓶口不变形

内控标准

贴签机

-

确认粘贴位置准确，印刷、标示项清晰端正

内控标准

十、取样计划：

工艺

检验项目

取样计划

检验方法

检验者

标准

配

制

性状

确认试验

10-SOPZL035-00

QA

内控标准

相对密度

配液罐中取一点，取100ml

10-SOPZL059-00

QC

1.210-1.230

PH值

配液罐中取一点，取50ml

10-SOPZL171-00

QC

4.0–6.0

含量

均一性

配液罐中上下取二点，各取500ml

10-SOPZL148-00

QC

内控标准

微生物

限度

配液罐下口、二个40um过滤器后各取1点，取100ml

10-SOPZL043-00

QC

内控标准

瓶

处

理

微生物

限度

上瓶过程、吹瓶后均匀取样5点，每次5瓶

10-SOPZL130-00

QC

内控标准

灌

封

微生物

限度

上盖、轧盖前均匀取样5点，每次10个瓶盖

10-SOPZL130-00

QC

内控标准

药液灌装机前取样1点，取样100ml

10-SOPZL043-00

QC

内控标准

装量差异

灌装机中每30分取3瓶

10-SOPZL071-00

QA

内控标准

包

装

成品检验

灌封成品按时间段均匀取样5瓶

10-SOPZL149-01

QC

内控标准

异物

灌封成品按灌封时间段均匀取样5次，每次5瓶

10-SOPZL072-00

制造部

QA

内控标准

包装规格

最终

包装单位

—

QA

内控标准

铝箔封口状态、标示项

最终

包装单位

目检

制造部

QA

内控标准

十一、中间工艺检验结果

1、工艺：

配液罐

工艺

工艺参数

No1

No2

No3

检查人

批号

批号

批号

配制

蒸汽压力：

0.2MPa

搅拌器转速

主搅拌：

1400±100rpm

副搅拌：

-

2、工艺：

贮液罐

工艺

工艺参数

No1

No2

No3

检查人

批号

批号

批号

过滤压力

40μm：

<0.2MPa

滤蕊

规格

40μm

3、工艺：

灌装机

工艺

工艺参数

No1

No2

No3

检查人

批号

批号

批号

灌封

空气压力：

0.6MPa

灌封速度：

100瓶/分

4、工序：

理瓶机、洗瓶机，传送带

工艺

工艺参数

No1

No2

No3

检查人

批号

批号

批号

瓶处理

理瓶

空气压力：

0.2MPa

洗瓶

空气压力：

0.6MPa

真空度：

0.08MPa

转盘

转速：

6rpm

5、工艺：

铝箔封口机

工艺

工艺参数

No1

No2

No3

检查人

批号

批号

批号

包装

功率：

30-60%

距离：

2-3mm

传送带速度：

≤2.4-18m/min

十二、中间产品检验结果

1．配制

1．1检验项目：

PH值、相对密度

工艺

试验项目

标准

No1

No2

No3

平均

RSD（%）

批号

批号

批号

配制

性状

黄色澄明粘稠液体，味香甜

pH值

4.0–6.0

相对密度

1.210-1.230

1．2检验项目：

含量均一性（配液罐）

序号

原料名称

标准（%）

混合

时间

批号：

平均

SD

（%）

RSD

（%）

上

下

1

90.0-110.0

60分

2

90.0-110.0

60分

3

90.0-110.0

60分

4

90.0-110.0

60分

5

90.0-110.0

60分

6

90.0-150.0

60分

7

90.0-110.0

60分

1．3检验项目：

微生物限度（批号：

）

工

艺

取样点

检测项目

结论

检查人

细菌数

霉菌数（酵母菌）

大肠杆菌

不得过100个/ml

不得过100个/ml

每g不得检出

配

制

配液罐下口

前40um过滤器后

后40um过滤器后

2．瓶处理

2．1检验项目：

微生物限度（批号：

）

工

艺

取样点

检测项目

结论

检查人

细菌数

霉菌数（酵母菌）

大肠杆菌

不得过100个/ml

不得过100个/ml

每g不得检出

瓶

处

理

上瓶

过程

吹瓶后

3.灌封

3．1检验项目：

装量差异（按照CP2000粘稠液体标准,每隔30分钟测定3瓶）

时间

项目

开始

30分

60分

90分

120分

150分

1

2

3

平均

SD

RSD（%）

3．2检验项目：

微生物限度（批号：

）

工

艺

取样点

检测项目

结

论

检查人

细菌数

霉菌数（酵母菌）

大肠杆菌

不得过100个/ml

不得过100个/ml

每g不得检出

灌

封

上盖前

轧盖前

药液

4.包装

4．1检验项目：

异物、标签粘贴、标示项

工艺

工艺参数

标准

No1

No2

No3

检查人

批号

批号

批号

包装

异物

不得有异物

标签粘贴

位置准确

标示项

清晰、端正

十三、成品检验结果

□合格□不合格

成品检验报告单附工艺验证报告后面。

十四、结果分析及评价

附录：

参考文献

1.GuidelineOnGeneralPrinciplesOfProcessValidation,FDA（May,1987）

2.PharmaceuticalProcessValidation,MarcelDekkerInc.（1984）

3.医药品生产和验证

4.USPXXLV

5．药品生产验证指南（2003）