课题臭氧自血疗法治疗急性痛风性关节炎的疗效及安全性研究窦智.docx

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课题臭氧自血疗法治疗急性痛风性关节炎的疗效及安全性研究窦智

臭氧自血疗法治疗急性痛风性关节炎的疗效及安全性研究_窦智

·专题研究·

疼痛不仅是一个医学问题，还是一个社会问题，已成为继体温、脉搏、呼吸、血压四大生命体征之后的第五生命体征。

随着对疼痛研究的不断深入，新的镇痛药物和技术应用于临床，但未缓解的疼痛仍然普遍存在，从生理、心理上给患者造成不良影响，且增加患者及其家属的负担，加大医疗保险机构的费用。

本刊19卷12期“专题研究”探讨了头面部疼痛的治疗，本期继续探讨不同原因疼痛的治疗及其前景，以期为疼痛的临床治疗提供参考。

臭氧自血疗法治疗急性痛风性关节炎的疗效及安全性研究

【摘要】窦智，左欣鹭，倪家骧

目的

AHT）联合依托考昔治疗急性痛风性关节炎的疗效及安全性。

方法探索臭氧自血疗法（O3-选取2013年10月—2015年10月在首都医科大学宣武医院疼痛科就诊且符合纳入与排除标准的急性痛风性关节炎患者AHT联合依托考41例为研究对象。

采用随机数字表法将患者分为试验组（21例）和对照组（20例）。

试验组给予O3-昔治疗，对照组给予单纯依托考昔治疗。

记录并比较两组治疗前及治疗1～7d时疼痛强度评分〔疼痛数字评价量表（NＲS）评分〕，治疗前及治疗7d时关节肿胀程度、关节压痛评分，治疗7d时患者对治疗的总体反应（PGAＲT）评1β）、肿瘤坏死因子α（TNF-分，治疗前及治疗7d时白介素1β（IL-α）水平。

记录治疗期间发生的不良反应。

结果治疗方法与治疗时间存在交互作用（P＜0.05）；NＲS评分组间比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；NＲS评分时间间比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。

试验组治疗1～4d时NＲS评分均低于对照组（P＜0.05）；两组治疗1～7d时NＲS评分均低于治疗前（P＜0.05）。

两组治疗前关节肿胀程度、关节压痛评分，治疗7d时关节压痛评分，PGAＲT评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；试验组治疗7d时关节肿胀程度评分低于对照组（P＜0.05）。

两组1β、TNF-治疗7d时关节肿胀程度、关节压痛评分均低于治疗前（P＜0.05）。

两组治疗前IL-α水平，治疗7d时TNF-α1β水平低于对照组（P＜0.05）。

两组治疗7d时水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；试验组治疗7d时IL-IL-1β、TNF-α水平均低于治疗前（P＜0.05）。

两组患者均未出现消化道出血、心脑血管意外、溶血等严重不良反应。

两组患者胃肠道反应发生率比较，差异无统计学意义（P=0.306）。

结论

【关键词】

关节炎，痛风性；臭氧自血疗法；治疗结果；疼痛

【文献标识码】A

doi：

10.3969/j.issn.1007－9572.2016.15.001

O3-AHT联合依托考昔治疗急性痛风性关节

炎能够加速对炎症的控制，加快对疼痛的缓解，且不会增加不良反应发生率，是安全有效的治疗手段。

【中图分类号】Ｒ684.3

J］.中国全科医学，2016，窦智，左欣鹭，倪家骧.臭氧自血疗法治疗急性痛风性关节炎的疗效及安全性研究［19（15）：

1740－1743，1754.［］

DouZ，ZuoXL，NiJX.Efficacyandsafetyofozonedautohemotherapyinthetreatmentofacutegoutyarthritis［J］．ChineseGeneralPractice，2016，19（15）：

1740－1743，1754.

EfficacyandSafetyofOzonedAutohemotherapyintheTreatmentofAcuteGoutyArthritis

【Abstract】

Objective

DOUZhi，ZUOXin－lu，

NIJia－xiang.DepartmentofPainManagement，XuanwuHospitalCapitalMedicalUniversity，Beijing100053，China

AHT）combinedwithToevaluatetheefficiencyandsafetyofozonedautohemotherapy（O3-FromOctober2013toOctober2015，weenrolled41patientswith

etoricoxibinthetreatmentofacutegoutyarthritis.Methods

acutegoutyarthritiswhoreceivedtreatmentintheDepartmentofPainManagementofXuanwuHospitalCapitalMedicalUniversityandaccordedwithinclusionandexclusioncriteria.Usingrandomnumbertablemethod，wedividedthepatientsintotrialgroup（n=21）andcontrolgroup（n=20）．TrialgroupwasgivenO3-AHTcombinedwithetoricoxib，andcontrolgroupwasgivenetoricoxibsolely.Painintensityscore（NＲSscore）beforetreatmentandonday1－7，thescoresofjointswellingdegreeandjointtendernessbeforetreatmentandonday7，thescoreofcomprehensivereactionofthepatients（PGAＲT）onday7，andthelevelsofIL-1βandTNF-αbeforetreatmentandonday7wererecordedandcompared.Alladversereactionsduringtreatment

基金项目：

北京市医院管理局临床医学发展专项经费资助项目（ZYLX201507）

作者单位：

100053北京市，首都医科大学宣武医院疼痛科（窦智，倪家骧）；承德护理职业学院（左欣鹭）通信作者：

倪家骧，100053北京市，首都医科大学宣武医院疼痛科；E－mail：

nijiaxiang@

中外医疗杂志投稿邮箱zwylzz@

wererecorded.Ｒesults

Interactionexistedbetweentreatmentmethodsandtime（P＜0.05）；differencesinNＲSscorebetween

thetwogroupsweresignificant（P＜0.05）；differencesinNＲSscoreamongdifferenttimepointsweresignificant（P＜0.05）．TrialgroupwaslowerthancontrolgroupinNＲSscoreonday1－4（P＜0.05）；thetwogroupshadlowerNＲSscoreonday1－7duringtreatmentthanthatbeforetreatment（P＜0.05）.Thetwogroupswerenotsignificantlydifferentinthescoresofjointswellingdegreeandjointtendernessbeforetreatment，jointtendernessscoreonday7andPGAＲTscore（P＞0.05）；trialgroupwaslowerthancontrolgroupinthescoreofjointswellingdegreeonday7（P＜0.05）.Thetwogroupshadlowerscoresofjointswellingdegreeandjointtendernessonday7thanthosebeforetreatment（P＜0.05）.ThetwogroupswerenotsignificantlydifferentinthelevelsofIL-1βandTNF-αbeforetreatmentandthelevelofTNF-αonday7（P＞0.05）；trialgroupwaslowerthancontrolgroupinthelevelofIL-1βonday7（P＜0.05）.ThetwogroupshadlowerlevelsofIL-1βandTNF-αonday7thanthosebeforetreatment（P＜0.05）.Severeadversereactionslikehemorrhageofdigestivetract，cardio－cerebralvasculareventsandhemolysisdidnotoccurredinpatientsofthetwogroups.Thetwogroupswerenotsignificantlydifferentintheincidenceofgastrointestinalreactions（P=0.306）.Conclusion

AHTcombinedwithetocoxibcanacceleratetheinflammationcontrolO3-andpainremissioninthetreatmentofacutegoutyarthritis，andcausenoincreaseintheincidenceofadversereactions.Therefore，itisasafeandeffectivetreatmentmeasure.

【Keywords】

Arthritis，gouty；Ozonedautohemotherapy；Treatmentoutcome；Pain

急性痛风性关节炎是一种由于尿酸盐（monosodiumurate，MSU）结晶在关节沉积，刺激大量促炎因子释放引起的自限性滑膜炎

［1］

所有患者在纳入研究前签署知情同意书。

1.3

治疗方法

本研究为为期1周的单中心、随机、

单盲、平行分组的临床试验。

试验组给予依托考昔120mg，1次/d，持续7d；分别于第1、3、5天给予O3-AHT治疗。

O3-AHT操作流程：

抗臭氧负压瓶内预先注入3.8%枸橼酸钠20ml，自患者肘前静脉抽取静脉血200ml，与等体积臭氧充分混合5min后再回输体内［7］。

其中所需臭氧通过赫尔曼臭氧机（HerrmannApparatebauGmbH，Kleinwallstadt，Germany）制取，浓度为50μg/ml。

对照组仅给予依托考昔120mg，1次/d，持续7d。

1.41.4.1

观察指标

疼痛强度、关节肿胀程度、关节压痛、患者对

根据OMEＲACT（Outcome

，其特点是急性发作的单个或多

个关节的中重度疼痛，伴关节红肿及功能受限，通常持

［2］

续7～10d。

目前临床常用的药物，如非甾体类抗炎药

（non－steroidalanti－inflammatorydrugs，NSAIDs）、秋水仙碱或糖皮质激素，在急性痛风发作的前3d仅能将疼痛缓解50%

［3］

，而且不良反应的高发风险也限制了其在。

既往研究发现，臭氧自血疗法（ozoned

［5］

临床的应用

［4］

autohemotherapy，O3-AHT）能够显著缓解慢性痛风患者的疼痛，改善患者体内炎性因子水平

。

本研究将

O3-AHT作为NSAIDs之外的补充治疗手段，观察其控制急性痛风性关节炎的临床效果，以期为该疾病提供更为有效的临床治疗方法。

11.1准

［6］

治疗的总体反应（patientglobalassessmentofresponsetotreatment，PGAＲT）评分

纳入标准：

（1）年龄≥18岁；

风临床评价标准

［8］

资料与方法纳入与排除标准

MeasuresinＲheumatologyClinicalTrials）推荐的急性痛

，将疼痛强度、关节肿胀程度、关节

压痛、PGAＲT评分作为主要临床观察指标。

指导患者采用疼痛日记的形式记录治疗前及每天药物和/或O3-AHT治疗结束后4h目标关节的疼痛强度评分，即NＲS评分（总分0～10分，其中0分代表无疼痛，10分代表最严重的疼痛）。

目标关节定义为入组时患者自述疼痛最严重的关节。

治疗前和治疗7d时，由医生对患者目标关节肿胀程度和关节压痛进行评分。

关节肿胀程度评分采用4分制：

0分=无肿胀，1分=可触及肿胀，2分=肉眼可见肿胀，3分=肿胀超出关节范围；关节压痛评分采用4分制：

0分=无压痛，1分=患者诉有压痛，2分=患者诉有压痛且畏缩，3分=患者诉有压痛且逃避1.4.2

［9］

（2）符合美国风湿病学会急性痛风性关节炎的诊断标

；（3）发病至就诊时间≤48h；（4）患者受累关节≤4个，且关节的疼痛数字评价量表（numericalratingscale，NＲS）评分≥4分。

排除标准：

（1）受累关节同时患有类风湿关节炎、感染性关节炎或其他关节炎；

（2）严重的肝、肾疾病，有消化道溃疡或出血病史，心、脑血管疾病病史；（3）正在服用长效NSAIDs或有明显的NSAIDs禁忌证；（4）在过去4周接受过关节腔内激素注射治疗。

1.2

研究对象及分组

选取2013年10月—2015年10

月在首都医科大学宣武医院疼痛科就诊且符合纳入与排除标准的急性痛风性关节炎患者41例为研究对象。

其中男38例，女3例；平均年龄（52.3±11.5）岁。

采用随机数字表法将患者分为试验组（21例）和对照组（20例）。

本研究经首都医科大学医学伦理委员会批准，

。

治疗7d时记录患者的PGAＲT评分（总

分0～5分，其中0分=非常好，4分=非常糟糕）。

1beta，IL-1β）、肿瘤坏白介素1β（leukocytosis-

·1742·http：

//E－mail：

zgqkyx@.

cn

alpha，TNF-死因子α（tumornecrosisfactor-α）水平1β、采用ELISA法检测患者治疗前和治疗7d时血清IL-TNF-1β试α水平（试剂购自Ｒ＆Dsystems公司，人IL-剂盒型号：

DLB50，人TNF-α试剂盒型号：

DTA00C）。

1.4.31.5

不良反应统计学方法

记录治疗期间发生的不良反应，包采用SPSS23.0统计学软件进行数据

括胃肠道反应、消化道出血、心脑血管意外、溶血等。

分析。

计量资料以（±s）表示，两组间比较采用两独立样本t检验，组内治疗前后的比较采用配对t检验，两组治疗前后NＲS评分比较采用双因素重复测量方差分析；计数资料比较采用Fisher确切概率法。

以P＜0.05为差异有统计学意义。

22.1

结果一般情况

研究过程中试验组有2例患者因依托

学意义（P＜0.05，见表2）。

2.4

IL-1β、TNF-α水平比较

1β、两组治疗前IL-TNF-α水平，治疗7d时TNF-α水平比较，差异无统计1β水平低于学意义（P＞0.05）；试验组治疗7d时IL-对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

两组治疗7d1β、TNF-时IL-α水平均低于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05，见表3）。

2.5

不良反应

两组患者均未出现消化道出血、心脑

血管意外、溶血等严重不良反应。

试验组有7例（33.3%）患者发生胃肠道反应，对照组有4例（20.0%）患者发生胃肠道反应，其中试验组2例患者停止服用依托考昔，其余患者给予奥美拉唑对症处理后症状好转。

两组患者胃肠道反应发生率比较，差异无统计学意义（P=0.306）。

表2

两组患者治疗前后关节肿胀程度、关节压痛评分及治疗后PGAＲT评分比较（±s，分）

Table2

ComparisonofjointswellingandjointtendernessscoresbeforeandaftertreatmentandPGAＲTscoreaftertreatmentbetweenthetwogroups

组别对照组试验组t值P值

例数2021

关节肿胀程度评分

治疗前治疗关节压痛评分

PGAＲT评分

治疗前治疗考昔引起的胃肠道反应而改用糖皮质激素治疗，对照组有1例患者因疼痛无法缓解而加用曲马多镇痛，因而退出研究，其余38例患者完成全部试验。

为了避免因患者退出造成的选择性偏倚，本研究组采用意向治疗分析（intension－to－treatanalysis，ITT），根据推移法将中途退出研究患者退出当天的各项临床症状评分作为最终评分纳入分析。

试验组男20例、女1例，平均年龄（51.6±11.1）岁；对照组男18例、女2例，平均年龄（53.0±12.1）岁。

两组患者性别、年龄比较，差异无统计学意义（P=0.606；t=0.398，P=0.693）。

2.2

NＲS评分比较

治疗方法与治疗时间存在交互作

用（P＜0.05）；NＲS评分组间比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；NＲS评分治疗时间间比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。

试验组治疗1～4d时NＲS评分均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组治疗1～7d时NＲS评分均低于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05，见表1）。

2.3

关节肿胀程度、关节压痛、PGAＲT评分比较

两

组治疗前关节肿胀程度、关节压痛评分，治疗7d时关节压痛评分，PGAＲT评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；试验组治疗7d时关节肿胀程度评分低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

两组治疗7d时关节肿胀程度、关节压痛评分均低于治疗前，差异有统计

表1

Table1

组别对照组试验组F值P值

abP＜0.05；与治疗前比较，P＜0.05注：

与对照组比较，

2.7±0.51.6±0.2a2.3±0.71.7±0.6a1.3±1.12.7±0.50.9±0.2a2.4±0.61.6±0.5a0.8±0.9－0.4230.674

2.9280.006

－0.5980.553

0.6560.516

1.6580.105

a

P＜0.05注：

PGAＲT=患者对治疗的总体反应；与治疗前比较，

表3Table3

1β、TNF-两组患者治疗前后IL-α水平比较（±s，ng/L）ComparisonofthelevelsofIL-1βandTNF-αbeforeandaftertreatmentbetweenthetwogroups

组别对照组试验组t值P值

例数2021

IL-1β

治疗前治疗7dTNF-α

治疗前治疗7d

103.3±26.561.9±14.0a115.7±30.268.0±25.7a102.5±34.751.0±16.8a117.4±26.656.9±20.8a

0.0880.930

2.3060.026

－0.1930.848

1.5680.125

1β=白介素1β，TNF-注：

IL-α=肿瘤坏死因子α；与治疗前比

a

P＜0.05较，

两组患者治疗前后NＲS评分比较（±s，分）

ComparisonofNＲSscorebeforeandaftertreatmentbetweenthetwogroups治疗1d4.8±1.0b4.0±1.4ab

治疗2d4.3±1.0b3.4±1.3ab

治疗3d4.1±1.3b2.9±1.3ab

治疗4d3.0±1.0b2.1±1.4ab

治疗5d2.3±1.0b1.8±1.4b

治疗6d1.6±1.0b1.7±1.2b

治疗7d1.2±1.2b1.3±1.1b

例数2021

治疗前7.0±1.47.5±1.4

F交互=3.214，F组间=2.983，F时间=108.680P交互=0.010，P组间=0.042，P时间＜0.001

3讨论

O3-

AHT以其抗病原体、抗感染、调节机体抗氧化能力等多种治疗作用以及较高的安全性，在临床应用已有几十年历史

［10］

。

本研究结果显示，NＲS评分组间有差异，说明不同治疗方法对患者的NＲS评分影响不同。

试验组治疗1～4d时NＲS评分均低于对照组，两组治疗1～7d时NＲS评分均低于治疗前，提示将O3-AHT作为急性痛风性关节炎的补充治疗手段，与单独应用依托考昔相比，疼痛的缓解速度更快。

试验组治疗7d时关节肿胀程度评分低于对照组，两组治疗7d时关节肿胀程度、关节压痛评分均低于治疗前，提示O3-AHT在消除关节炎症方面的作用更为显著。

本研究组认为，上述结果可能得益于臭氧入血后产生的强大抗感染作用。

急性痛风的发病机制为MSU结晶在关节或关节周围组织内沉积诱发的急性炎性反应。

MSU结晶被中性粒细胞和单核细胞吞噬后会诱发IL-1β的大量合成和释放，IL-1β作为促炎因子，会引起血管舒张，聚集更多的中性粒细胞，并上调包括TNF-α、白介素6（IL-6）和白介素8（IL-8）在内的多种细胞因子和趋化因子的表达水平，引起瀑布式的炎症级联反应

［11－12］

。

而O3-AHT能

够通过Toll样受体－核转录因子kappaB（toll－likereceptor－nuclearfactor－kappaB，TLＲ4－NF－κB）途径降低TNF-α、IL-1β、IL-6、细胞间黏附分子1（intercellularadhesionmolecule－1，ICAM－1）mＲNA表达水平，降低体内炎性因子水平，达到抗感染、抑制白细胞聚集的作用

［13－14］

。

本研究结果显示，试验组治疗7

d时IL-1β水平低于对照组，两组治疗7d时IL-1β水平均低于治疗前，说明O3-AHT能够抑制血液中IL-1β的合成。

本研究结果显示，两组PGAＲT评分无差异，而且评分较低（＜2.0分），说明两种治疗方式均获得患者认可，患者对O3-AHT的接受度较高。

两组治疗7d时TNF-α水平均低于治疗前，但两组治疗7d时TNF-α水平无差异，说明TNF-α会随病情的缓解而降低，但O3-AHT可能无抑制TNF-α合成及释放的作用。

两组患者均未出现消化道出血、心脑血管意外、溶血等严重不良反应，两组患者胃肠道反应发生率无差异，提示O3-AHT安全性较好。

急性痛风的临床症状通常会在7～10d内逐渐消失，Schett等

［15］

研究发现，这种自限性与中性粒细胞胞

外陷阱（neutrophilextracellulartraps，NETs）的形成有关。

NETs是指中性粒细胞在坏死或凋亡后，将染色质释放到细胞外，固定并杀死病原体的过程。

在急性痛风

http：

//E－mail：

zgqkyx@·1

743·

的发病过程中，中性粒细胞因为吞噬MSU而坏死，形成NETs，可在数分钟内吸附住包括TNF-α、IL-1和IL-6在内的大量炎性因子并将其降解或灭活，这一过程促进了炎症的消散。

Schauer等

［16］

发现，NETs的形成依赖于

体内的活性氧（reactiveoxygenspecies，ＲOS），而臭氧与血液混合后，会立刻跟血液中的抗氧化剂、多不饱和脂肪酸等发生反应，产生大量以H2O2为主要成分的ＲOS［10］，这可能会加速NETs的形成、疼痛的缓解，缩短急性痛风的病程。

此外，O3-AHT能够通过NO和CO的协同作用，增加红细胞内2，3－二磷酸甘油酸的水平，改善炎症部位的氧供，增加局部血液循环，将浓聚的细胞因子稀释［17］

，这一作用也有助于痛风炎症的

消散。

本研究的不足之处在于，对照组无法对O3-AHT的安慰剂效应做出正确评估，有可能在某些主观评价指标上夸大O3-AHT的治疗作用。

对此，本研究引入血清IL-1β、TNF-α水平检测等客观