硼氢化钠还原全文DOC.docx

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在有机合成中，一些增强硼氢化钠活性及选择性的方法

------------------------------------------------------------金属有机化学日报

摘要

NaBH4在通常条件下不能还原羧酸、酯、酰胺和硝基，但是加入一些添加剂后还原性会增强。

例如，在NaBH4的THF溶液中加入碘，会产生用于硼氢化反应的H3B-THF，它可以还原多种基团。

尽管醛酮可以直接被NaBH4还原，但是加入添加剂后，反应选择性会进一步增强。

在本文中，叙述了多种增强NaBH4还原活性及选择性的方法。

关键字：

硼氢化钠；提高活性；添加剂；还原反应

1.简介

在现代有机化学中，金属氢化物是一种非常重要的试剂，其中由于NaBH4反应条件和，

价格便宜易得，因此在有机还原反应中使用的最为频繁。

在质子性溶剂中，它常被用来将醛酮还原成醇或者将亚胺或亚胺盐还原成氨基。

羧酸、酯、酰胺和硝基通常难以被NaBH4还原，但是在加入某些添加剂后则可被还原。

本文叙述了多种通过加入添加剂增强NaBH44还原活性及选择性的方法。

2.烯烃或炔烃的硼氢化反应

碳碳不饱和键的硼氢化反应，生成了具有高度区域和立体选择性的关键有机硼烷中间体。

历史上，BrownandSubbaRao在研究AlCl3做添加剂，用NaBH4还原酯的过程中发现这一反应。

用BF3代替AlCl3，能使生产的乙硼烷或硼烷-路易斯碱络合物得到更有效的应用。

尽管一些硼氢化物已经商业化（例如H3B-THF,H3B-SMe2,H3B-NR3）,人们一直在寻找生产更有效简便的硼氢化物用于硼氢化反应。

在1963年，报道了用1:

1的硼氢化钠和醋酸硼氢化烯烃，后来又报道出用NaBH4–CH3COOH进行硼氢化反应的新方法。

有文献报道实验室里用硼氢化反应选择醒的还原了羧酸里的碳碳双键。

也报道了一种将烯烃转换成二羟基酮的新方法。

一种采用简单的一锅法将末端烯烃转换成羧酸的硼氢化反应已经相当成熟。

与此同时，不同组合的金属盐与硼氢化物用于烯烃的硼氢化反应，诸如SnCl4–NaBH4,TiCl4–NaBH4，TiCl4–PhCH2N+（Et）3BH4-和CoCl2–NaBH4,CoCl2–NaBH4的组合体系在甲醇中用作氢化试剂，是在投入烯烃前，将其在THF中常温搅拌两小时，在乙醇做试剂也被报道过。

手性的联吡啶类配体可以采用CoCl2和其相应的配体体系获得，对于还原α，β不饱和酸或者α，β不饱和酰胺该体系联合NaBH4使用是一种很好的对应选择性催化剂。

在温和的体系中，用NiCl2–NaBH4体系可以还原查尔酮类化合物里的双键。

在该反应中，用铜或者CoCl2代替NiCl2的效果不好。

NaBH4与I2反应生成硼烷。

在THF中用NaBH4与I2可以很容易的产生“H3B-THF”体系，可以用于合成相对应的反马氏醇，并且收率良好。

后来据报道,采用电化学氧化NaBH4及催化量的碘化钠产生乙硼烷用于硼氢化烯烃。

有报道采用MeSiCl–PhCH2N+（Et）3BH4-体系用作硼氢化烯烃来合成相对应的反马氏醇。

最近,据报道,用四丁铵硼氢化物在CH2Cl2,CHCl3或CCl4等溶剂中释放乙硼烷，大量的末端、中间、周环烯烃的还原用到了这类硼氢化试剂。

炔烃可通过两次硼氢化反应生成对应的醇，通常双取代的炔烃通过产生乙烯基硼烷而主要生成对应的酮，而二苯乙炔在此情况下主要生成二苯基乙醇。

PdCl2–NaBH4–PEG–CH2Cl2体系可有效的将碳碳三键硼氢化反应成对应的顺式烯烃，该试剂具有更快的反应速度和更高的选择性。

3.还原羧酸

在THF中，NaBH4与羧酸能产生酰氧化基硼氢化物来使双键发生硼氢化反应，在此条件下，产生的酰氧基硼氢化物一般不会改变，然而在加热时，一半的酰氧基团会生产相对应的醇。

下面一个类似反应，用NaBH4与羧酸和领苯二酚在25℃下反应：

常温时，在羧酸与三氟乙酸1:

1的情况下，脂肪族羧酸可被NaBH4还原成相对应的醇，并且收率很好。

然而芳香族羧酸的收率很差（如苯甲酸有20%）。

同样的，NaBH4-三氟乙酸体系也能很好的还原脂肪族羧酸（65-95%的收率），当然在此条件下芳香族羧酸的收率也很差（30%）。

在THF回流时，采用ZnCl2–NaBH4体系很容易将脂肪族或芳香族羧酸还原成对应的醇，反应只需要化学计量的氢参与转化。

同时二羧酸在此条件下可还原成对应的二醇。

采用ZnCl2–NaBH4体系在温和的条件下还原羧酸，收率很好。

ZnCl2–I2体系在温和的条件下可将羧酸还原成相对应的醇，并且收率和选择性都很好。

此外，在烯酸中羧酸的选择性还原可通过加入I2产生对应的酰氧基硼氢化物来实现。

三聚氰氯-NaBH4也能在温和的条件下将羧酸有效的还原成相应的醇。

据报道，羧酸选择性的还原成醇可用BOP试剂-NaBH4体系来实现，该方法方便、快速，并且有很好的化学选择性。

例如，在此条件下如硝基、氰基、叠氮基和酯基不受影响。

4.还原氨基酸及其衍生物

手性氨基醇是一类重要的化合物，它们在不对称转换、药物化学、化合物的手性拆分及杀虫剂类药物合成等领域作用巨大。

很显然用LiAlH4、二异丁基铝氢、H3B-B等试剂可将氨基酸还原成对应的氨基醇，然而这些试剂具有成本高，易燃，隔离程序复杂等缺点。

迈尔斯和同事们研究出用NaBH4-I2体系还原氨基酸，结果表明这种体系能很好地将氨基酸还原成氨基醇。

在此条件下，N-酰基氨基酸可被还原成N-酰基氨基醇。

然而，N-酰基甲酸酯在此条件下不能被还原，同时，报道了PCP酯存在情况下可将Boc保护的氨基酸和肽还原成相对应的醇。

用NaBH4-I2体系安全简单而实惠，因此特别有用，尤其是在大规模地合成手性氨基醇类的时候。

在THF中，氨基酸也能被便宜的NaBH4-H2SO4体系所还原。

有意思的是采用NaBH4-I2或NaBH4-H2SO4时不会发生外消旋的现象。

5.还原羧酸酯

NaBH4-ZnCl2体系在三乙胺存在的情况下具有很强大还原性，羧酸酯可以平稳的被还原成对应的醇，而在没三乙胺时，还原却难以进行。

虽然碱金属硼氢化物在有机合成中备受关注，但是对碱土类金属的研究使用仍很有限。

例如，α,β-不饱和酮在氯化钙的存在下使用硼氢化钠更容易地转化为烯丙基醇，在所有的碱土金属中，在还原2-环己烯-1-酮化合物时，氯化钙与硼氢化钠一起能得到较好的收率及选择性。

另外，该方法提供了一种简单，廉价的替代过程来选择性地还原

α,β-不饱和酮。

金属盐参与的NaBH4还原α-烷基-β酮酯的酯可能导致不同的立体化学构型，这取决于金属原子的性质。

例如，强螯合的TiCl4导致顺式异构体，而非螯合氯化铈[66]，得到反式异构体[67]。

酮酯是使用氯化锌-NaBH4还原得到相应的羟基酯（式（59））[68]。

用硼氢化钠和催化量的氯化锰可将3-酮-2-甲基酯和3-酮-2-甲基酰胺立体选择性还原得到相应的赤型醇。

通过对所有金属盐的尝试，氯化锰具有高选择性（方程（60）和（61））[69]。

在氯化钯、硼氢化钠试剂组合还原芳酮类、芳基氯化物和苄醇得到

相应的烃（式（62））。

另外，某些受阻甾酮还原为相应的醇也得到良好的收率。

另外，该试剂在还原芳烷基酮为烷基苯时效果显著。

该还原过程可在

温和条件下室温、中性pH值短时间内有较高选择性。

另外，芳族环上的氯原子被该试剂还原除去。

当使用其他添加剂还原使区域选择性和化学选择性形成鲜明对比的情况下[71]镧系离子参与促进硼氢化钠还原烯酮至烯丙醇具有较大的价值。

经过对镧系元素氯化物筛选，氯化铈是NaBH4对1,2-烯酮的选择性还原的最佳试剂（63））。

此外，这种还原不影响羧酸，酯，酰胺，卤化物，氰基和硝基。

硼氢化钠在金属有机配合体LnCpCl2（THF）3（钐和Er）作用下高化学选择及区域性选择还原1,2-不饱和羰基化合物成醇的反应已经被报道（式（64））[72]。

最后，氯化铈-硼氢化钠体系[66]对二苯基膦烯酮立体还原

也得到良好的产率（式（65））[73]。

一个由硼氢化钠的新型试剂系统的硼氢化钠和Amberlyst-15（H+）试剂组成的还原剂在THF中是一个较强的还原体系，它能对不活泼的酮进行还原，并且还原速度快，产量高和后处理的很简单。

缩酮，甲硅烷基醚，乙酸酯，烯丙基乙酸酯，烯丙基克-内酯，羧酸酯，卤化物和孤立双键之间还原不受干扰。

附着在中性氧化铝上的硼氢化钠在溶液中还原各种各样的羰基化合物到相应的羟基衍生物[75]。

固体还原也可将硼氢化钠酮混合在干燥箱中存储5天来实现，该方法主要缺陷是反应时间较长。

因此，一个简单的微波辅助还原醛和酮用氧化铝-硼氢化钠已被开发（式（67））[77]。

最明显的化学选择性例子是反式肉桂醛的烯烃结构部分在该还原条件下保持不变（式（68））。

一种新型有机功能的用硼氢化钠组浸渍在梅里菲尔德的树脂固态还原剂已被报道[78]。

许多醛和酮用这个还原体系进行还原。

10.2醛和酮在相转移催化下的还原一种简单，有效和经济的方法

在存在相转移催化下，用硼氢化钠化学选择性地还原醛成醇已见报道（式（69））[79]。

脂肪族，芳香族和不饱和醛被高收率地快速被还原，同时二烷基，芳烷基，二芳基和环状酮类在这些条件下没有受到影响。

当PhCH2NEt3Cl和Aliquat-336被用作增溶剂和催化剂时，甲苯和二氯甲烷也常常被用作溶剂。

10.3。

使用硼氢化钠作为不对称还原酮的手性助剂

在使用硼氢化钠-Me3SiCl试剂体系B-hydroxysulfoximine催化不对称还原的酮，得到相应高收率和良好的对映选择性的仲醇，式（70）[80]。

有在少数使用的NaBH4通过手性配体改性在非水溶液中不对称还原

文献报导例如，非对称减少的苯乙酮，苯丙酮和2-acetylnaphthalene

使用硼氢化钠和光学活性的（S）-乳酸酸衍生物中产生的相应的光学活性（R）-alcohols在高达38.3％ee的（式（71））[82]。

此外，一个成功的使用NaBH4-（L）-酒石酸不对称还原的官能团羰基酮被报道（式（72））[83]。

尽管有两个羰基和烷氧基羰基官能团，该体系仍能有效地还原酮酯。

不幸的是，该催化体系对类似的酮式结构还原反应表现出较低的催化反应活性。

硼氢化物作为还原剂在钴（II）络合物协助下还原光学活性的香族酮化合物催已见报导报（式（73））[84]。

镧系元素络合物，tris{4-（l-menthyloxy）-1-（p-tolyl）butane-1,3-dionato}

-lanthanoid（III）,[Ln（lmoba-Me）3]催化硼氢化钠还原酮（式（74））[85]。

该反应的主要作用在于手性的镧系化合物。

然而，大部分原料易于回收以便循环使用。

使用蒙脱石粘土的（-）-N-十二烷基-N-甲基利用硼氢化钠还原酮进行了不对称还原的研究（式（75））[86]。

发现还原速度在极性或非极性溶剂中均较快。

但是，不对称还原非常差。

手性修饰铜-蒙脱石已经使用的-2-氨基-1-丙醇和（S）-脯氨酸制备。

酮预先吸附在该粘土在乙醇中被硼氢化钠还原得到较低的不对称合成效果优点是该体系可重复使用。

从手性表面活性剂形成的手性翻转在NaBH4对前手性酮进行不对称还原时用处很大，它的立体立体选择性主要受表面活性剂和基板的结构的影响。

另外，该反应的结果取决于所述组合物微观环境。

此外，据报道某些糖的存在增加了对映体过量的产品。

10.4。

醛和酮的还原胺化

醛或酮与氨、胺或仲胺反应再进行还原过程中以得到相应的伯，仲或叔胺，对于合成不同种类的胺，该方法最为有用及重要的过程。

对于该反应的成功，还原剂的选择是非常重要的，因为还原剂在适当条件下要还原醛或酮形成的亚胺（或亚胺盐）的中间体（式（78））。

硼氢化钠对此类反应的还原较为适合用。

（式（79））[89]还原醛胺化酮用三乙酰氧基钠报道[90]。

该反应的使用范围有脂族无环和环状酮，脂肪族和芳香醛，一级和二级胺，包括多种弱碱性和非碱性胺。

此外，高立体选择性还原氨化

取代的环己酮给使用轴向胺钠triacyloxyborohydrides各种派生的

羧酸（式（80））[91]。

最近，对一种新的一锅还原性烷基化胺被报道（式（81））[92]。

此外，甲醛与伯胺和仲芳香胺在使用硼氢化钠，硫酸-THF中的反应导致还原性胺化（式（82））[93]。

另外，手性-O-保护的一个羟基酮与伯胺在高氯酸镁的存在由硼氢化钠的反应的生成赤型结构产物的（1R,2S）-O-protected-N-substituted

ethanolamines（式（83））[94]。

很明显，二价的镁盐化合物中间体导致赤非对映体构象的比例更高。

一个简单的，温和的和有效合成二甲胺的方法被报告。

异丙氧钛（IV）是一个温和的试剂具有多种潜在的酸敏感兼容

官能团如缩醛，内酰胺，丙酮和叔丁基二甲基硅烷基醚。

该物质也用于合成不对称取代脲类的醛的还原酰胺化和单取代脲（式（85））[99]。

10.5环氧酮的还原

α,β-环氧醇作为一种多功能合成中间体可以有效地加工成聚羟基手性中心的衍生物[100]。

一个使用硼氢化钠-氯化锌试剂体系高度立体选择性还原的α,β-环氧酮系统已经报道[100]。

此外，一个非常简单的替代程序硼氢化钠在氯化钙-氯化镧的的存在下的甲醇溶剂中立体选择性还原α,β-环氧酮成赤-A，B-环氧醇也被报导（式（86））[101]。

在这些情况下，使用金属盐有利于形成的赤产品。

此外，金属氯化物

有提供更高的赤选择性更大半径。

例如，氯化镧，得到最高赤选择性[102]。

此外，还原过程在乙醚或苯进行得极为缓慢因为硼氢化钠和金属氯化物在这些溶剂中不溶解。

还原α,β-环氧酮使用硼氢化钠-氯化铈在Luche反应中，甲醇条件下得到具有高收率的赤型立体选择性具有非常高的立体选择性。

11.其他

11.1还原原醇与苄醇

在硼氢化钠与无水三氯化铝组合还原成亚甲基的烃（式（88））[64]。

二和triarylmethanolsusin

NaBH4和TFA是不能还原二和三芳基苯甲醇的就如同非苄型或单苄型一样。

这些方法导致快速形成一个非常弱的还原剂如三氟乙酸

硼氢化物[2]这是在实现氢化缓慢捕获的碳正离子中间体。

我们发现

滴加三氟乙酸到的混合物中在THF中在衬底和将NaBH4提供了一个质子化中富含更多的活性还原物质（式（89））[104]。

这种方法被认为是用于高效monobenzylic醇的还原，得到相应的烃，收率很好。

11.2。

还原叠氮

芳酰基叠氮化物主要是还原为相应的苄醇类

一种简便的烷基，芳基和芳叠氮化物还原使用硼氢化钠-硫酸铜体系也已经实现（式（91））

一系列异恶唑叠氮化物在NaBH4及1,3-丙二硫醇的存在下，选择性还原得到异恶唑胺有良好的收率，（式（92））[108]。

溶剂效应在该反应中表现明显，不同的醇中得到特定的收率。

当甲醇滴加在反应体系中，硼氢化钠的还原能力会增强。

11.3。

肟和肟醚的还原

硼氢化钠-氯化锂，在THF中还原肟醚成胺。

还原剂四氯化锆-硼氢化钠和手性氨基醇9已成功应用于对映选择性还原肟醚类[111]。

光学活性伯胺是在获得高对映体过量（]为95％ee）具有良好收率。

通过使用不同的路易斯酸的考察，该还原反应在氯化锌三氯化铝（1：

1）的混合物得到高对映选择性，但除去该混合盐构成导致收率降低。

采用四氯化锆，去除金属的盐很容易。

醛肟和酮肟的O-酰基衍生物使用硼氢化钠-碘还原体系能以好的收率，得到相应的胺（方程（95））[112]。

11.4。

氰基及氮氮双键官能团的还原

BiCl3-NaBH4体系能可以有效地用于使用偶氮到相应的胺的还原

（式（96））[52]。

同样的道理，显而易见烯丙基醚也能够用NaBH4-I2体系来实现还原。

（Eq.（109））【122】。

11.7用硼氢化钠和添加剂体系将烯醇式脱羟基

酚类和1,3-二羰基化合物的脱氧反应已经研究过【123】。

酚类，烯醇式，1,3-二酮类和3-酮基酯类通过NiCl-NaBH4体系转化为对甲苯磺酸盐来分别得到脱氧的芳香族化合物、醇类和酯类。

（Eqs.（110）和（111））。

11.8用硼氢化钠和添加剂体系还原硫化物

研究发现，芳烷基、二芳基、二烷基的硫氧化合物能够通过FeCl3-NaBH4体系在温和的条件下还原反应得到相应的硫化物，且有较好的收率（Eq.（112））[112]。

其中的硫氧键被亚砜和金属离子一起协调减弱，使其更容易被氢化还原[125]。

11.9用三丁基氯化锡-偶氮二异丁腈和硼氢化钠结合的还原反应

用三丁基氯化锡、硼氢化钠和催化剂量的偶氮二异丁氰还原Z-3-异丙烯酸不饱和烯烃的反应，用氟化钠处理生成的（E）-αβ-不饱和羧酸用立体选择性的方式（Eq.（113））[126]。

另外，据报道，用供电子的烷基氨基基团代替硼氢化钠中的氢化物作为供电子基团，能大大提高其还原能力。

因此，二甲氨基-硼氢化钠（NaDMAB）和叔丁氨基-硼氢化钠（NaTBAB）能够有效的还原醛、酮和酯成为醇（Eqs.（114）和（115）），还原酰胺类化合物成为胺类[127],并且有很好的收率。

芳基卤化物慢慢转化成为芳烃，但是烷基卤化物和环氧衍生物能够和该试剂的氨基部分进行特定的反应。

除了使用路易斯酸和其它添加剂来提高硼氢化钠反应的选择性外，还可以用不同的溶剂来提高其反应选择性。

例如，在下面醇类溶剂中还原酮的反应收率依次降低：

甲醇＞乙醇＞异丙醇＞叔丁醇。

因此，不同醇类溶剂的性质和它的浓度可能使硼氢化钠还原反应的活性降低[128]。

12.结论

在用路易斯酸、羧酸、金属盐和其它一些添加剂来增加硼氢化钠在合成反应上的应用在研究人员努力下一直有持续的发展。

金属卤化物、路易斯酸、质子酸和氧化剂增强了硼氢化钠还原各种功能团的反应能力，包括碳碳双键、碳碳三键、羧酸、酰氯、酰胺、肟类化合物、亚砜、氰基和硝基化合物。

此外，还有一些添加剂能够提高还原醛和酮的反应选择性。

另外，还有一些对于硼氢化钠还原选择性的报道。

由于硼氢化钠在工业化生产中易于操作，预计在这一领域的研究还将继续扩大。

致谢

我们感谢英国的经济支持，感谢给研究助理M.T.的奖励。

本实验室用硼氢化钠还原的新方法的研究也得到了大学赠款委员会在有机化学领域特殊援助项目的支持。

参考文献