01注射用头孢曲松钠工艺规程.docx

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01注射用头孢曲松钠工艺规程

目的：

建立注射用头抱曲松钠粉针生产工艺规程,标准生产过程.

范围：

注射用头抱曲松钠粉针生产过程.

责任：

粉针车间员工和质监员对本规程实施负责.

规程：

1.概述

2.处方和依据

3.生产工艺流程

4.操作过程及工艺条件

5.设备一览表及主要设备生产水平

6.技术平安、工艺卫生及劳动保护

7.技术经济指标的计算

8.包装要求、标签、说明书与贮存方法

9.劳动组织与岗位定员

10.成品、半成品、原辅料的质量标准、消耗定额和技术经济指标

11.半成品检查方法和限制

12.附页

1.概述

无菌粉末注射剂系指药物制成的供注入体内临用前配成液或混悬液的无菌粉末.本产品为头抱曲松钠的无菌粉末.按无水物计算,含头抱曲松

（C8H8N8O7S3）不得少于84.0%.

2.处方和依据

2.1处方

规格

原料名称

用量

制成

1.0g

头抱曲松钠

10Kg（以头抱曲松100%计）

1万瓶

2.2依据:

通用名

规格

批准文号

后效期

注射用头抱曲松钠

1.0g

国药准字H46020662

两年半

3.生产工艺流程图〔见下页〕

4.操作过程及工艺条件

4.1西林瓶处理：

4.1.1理瓶

根据生产指令从仓库领取西林瓶,并作记录.在物净间,除去外包装,在理瓶间除内包装,码瓶在不锈钢托盘内,通过气闸室进入洗瓶间.将托盘内西林瓶推入洗瓶机的进瓶盘上,保持瓶口朝上.

4.1.2洗瓶

检查并确认洗瓶机状态符合生产要求后,待注射用水压力、无菌空气压力、水循环泵压力分别到达0.15MPa、0.3Mpa、0.20Mpa后,水循环正常后,开启进瓶转盘,开启出瓶输送,最后开启转位起动.洗瓶工作时,必须保持出瓶输送带中瓶子畅通.

4.1.3枯燥灭菌

经洗瓶机清洗过的西林瓶通过传输带进入隧道烘箱枯燥灭菌,冷却后在百级

层流罩下输送到分装机内.开启隧道式枯燥烘箱总电源按钮,观察电表指示,确认总电源接通,按顺序分别开启进风按钮,冷却口排风按钮、进瓶口排风按钮.观察电表指示,确认进风电机、冷却口排风电机、进瓶口排风电机运转正常.开启加热按钮,预热段、灭菌I段、灭菌R段、保温段和冷却段分别到达250C、

350C、350C>250C>25c的设定温度后,方可开启调速启动按钮,调整输瓶速度为400r/min以下,以保证经350c的总时间不少于5分钟.灭菌结束,关闭加热按钮,待各段温度降至室温时,关闭调速启动按钮、进风按钮、冷却口排风按钮和进瓶口排风按钮.

4.2分装用无菌原料药处理

根据生产指令从仓库领取原料药,在物净间拆外包装,用纯化水擦拭外壁,再用消毒剂擦拭二遍经气闸室进入十万级区,在擦瓶间用消毒剂擦拭外壁,经气闸室进入一万级区原料存放间待用.

4.3丁基胶塞处理：

4.3.1前处理

根据生产指令从仓库领取丁基胶塞,在物净间除去外包装,用纯化水擦内包装袋后,再用消毒剂擦拭二遍经气闸室送入十万级洁净区胶塞存放间,在胶塞洗消间拆开内包装袋.

4.3.2清洗

翻开连接胶塞清洗机机的各管道阀门,翻开胶塞清洗机电源,开启限制系统开关钥匙,按?

全自动胶塞清洗机标准操作规程?

参加丁基胶塞进行胶塞清洗,胶塞清洗至漂洗1、漂洗2阶段,根据系统提示进行澄明度检查,清洗合格的胶塞在分装前卸料,装入桶内,置于净塞存放间待用.

4.4铝盖处理

根据生产指令从仓库领取铝盖,在物净间除去外包装,在烘铝盖间用纯化水擦拭内包装袋,倒入双门铝盖烘箱的托盘内,放入铝盖烘箱内,温度设定121C,开启风机,加热开关,温度至120c后保温1.5小时,关闭加热开关,温度降至30c后,关闭风机开关,关闭电源,十万级洁净区一侧箱门翻开,将铝盖倒入存

放桶内,置于铝盖存放间待用.

4.5工作服处理

在一万级洁净区和十万级洁净区分别设有洗衣间,分别清洗本洁净区的工作服.每班生产结束后在相应的更衣间收集工作服、口罩、毛巾等,将收集的工作服、口罩、毛巾分类分别放入洗衣机用纯化水和洗涤剂洗涤并烘干.

烘干后的一万级洁净区工作服、口罩、毛巾按编号分类分别放入衣袋内,放入蒸汽灭菌柜,经132C、10分钟灭菌,在48小内使用.

烘干后的十万级洁净区工作服、口罩、毛巾按编号分类分别放入衣袋内,放入臭氧灭菌柜,经1h灭菌,在48小内使用.

粉针生产工艺流程图

原料药

西林瓶

注射用水

纯化水

净塞间

分装、加塞♦

压缩空气

过滤-►洗瓶+过滤

］过滤|十清洗灭菌~源

枯燥灭菌

原料间

4.6无菌分装

检查并确认分装机生产状态,根据生产指令调试装量,调试天平零点和灵敏

度；分别在原料存放间、净塞存放间取原料药和胶塞,由专人在百级层流罩下加料进行无菌分装,装量稳定时每隔30分钟检查装量差异并作记录,工作结束清场.

4.7轧检

4.1.1轧盖

检查并确认轧盖机生产状态,合格后开启电源按钮、盖按钮、调节盖旋转按钮、启动按钮.轧盖过程中,注意观察轧盖机进瓶、出瓶、落盖、轧盖情况,应经常对轧盖严密性进行检查,每次取5瓶,用三指拧盖法检查,及时清理现场卫

4.1.2目检

开启传送带电机按钮,药瓶从灯检台经过,将松盖、歪盖、坏盖、花边；无胶塞、胶塞脱落、次瓶、污瓶、空瓶、破瓶、多药、少药、异物、黑点等的药瓶检出,分类存放并作好记录,工作结束清场.

4.8包装

4.1.1贴标：

根据批包装指令要求的产品批号和有效期至,调整贴标机铜字码,检查和确

认机器生产状态,对目检后产品贴标.工作结束按规定清场.

4.1.2打码：

根据批包装指令要求的产品批号和有效期至,调整打码机字码,检查和确认

机器生产状态,打码纸盒.

根据批包装指令要求的产品批号、生产日期、有效期至及毛重,调整出正确数码,打码纸箱.工作结束按规定清场.

4.1.3包装：

根据产品的包装要求对产品进行包装,每批包装完后,办理寄库手续,待检验报告出后,办理入库手续.

4.9制水系统

4.1.1粉针车间工艺用水由针剂厂房制水问提供.

4.1.2制水程序：

深井水一机械过滤〔石英砂〕一活性炭一软化过滤〔阳树脂〕一一级反渗透一电除盐一纯化水一多效蒸储水机一注射用水.

4.10空气净化系统

4.1.1粉针车间空气净化由针剂厂房空调冷冻间提供.

4.1.2粉针车间十万级、一万级洁净区分别由独立空调系统进行空气净化处理,

并在风机出风口加臭氧发生器消毒,另外单独使用一台恒温包湿机对分装间进行效劳.

4.11供气系统

4.11.1粉针车间用压缩空气、氮气和真空由针剂厂房供气间提供,分别经除水、除油和0.22pm过滤处理.

5.设备一览表及主要设备生产水平

5.1设备一览表

设备名称

规格型号

材质

单位

数量

生产厂家

强力超声波洗瓶机

KCZP

不锈钢

台

上海华东

隧道式灭菌枯燥机

CMSU

不锈钢

台

上海英华

缓冲转盘

KLP

不锈钢

台

上海英华

空瓶灯检机

DLX-2

不锈钢

台

上海英华

电脑双头螺杆分装机

KFG300

不锈钢

台

上海华东

单刀十头扎盖机

KGL300

不锈钢

台

上海华东

全自动胶塞清洗机

CDDA-09R

不锈钢

台

上海欣丽

双门铝盖烘箱

DHL-2

不锈钢

台

上海英华

纸盒印字机

K-4200

不锈钢

台

上海华音

贴标机

KK-916

不锈钢

台

皇将公司

脉动真空蒸汽灭菌器

DG1.D

不锈钢

台

山东新华

成品灯检机

DLX-3

不锈钢

台

上海英华

捆扎机

KZB

不锈钢

台

温州兄弟包装机械

热收缩机

BSD

不锈钢

台

鹿城正大包装机械

5.2主要设备生产水平

设备名称

生产水平

设备名称

生产水平

超声波洗瓶机

360瓶/分钟

轧蛊机

250瓶/分钟

隧道灭菌枯燥机

300瓶/分钟

全自动胶塞清洗机

60000只/次

双头螺杆分装机

200瓶/分钟

双门铝盖烘箱

40000只/次

贴签机

300瓶/分

6.技术平安、工艺卫生、及劳动保护

6.1技术平安

6.1.1车间内一切电器和机械设备应有专人负责,其他人不得乱动.

6.1.2电线、保险丝和变压器不得超容量使用,禁止使用铜丝铁丝代替保险丝,

设备严禁超负荷运转.

6.1.3各种设备在使用前必须仔细检查,保持良好状态,不得带病运转.

6.1.4设备在运转时,操作人员不得离开岗位,不得进行检修和清洁工作,所有

压力容器,严禁带压时敲击.

6.1.5设备发生故障时,必须立即停机,切断电源,才能进行检修,检修时应挂上“维修〞标志.

6.1.6各种电气和机械设备应按检修制度,定期进行检修保养.

6.1.7使用甲醛消毒罐时,操作人员不得脱离岗位,要随时注意罐内压力变化.

6.1.8使用蒸汽消毒柜后,心须等待压力真空表指针指向“0〞位置,才能翻开柜

门,取出物品.

6.2工艺卫生和个人卫生.

6.1.1一般生产区要求

6.1.1.1必须地面整洁,门窗玻璃干净完好.

6.1.1.2设备、管道、管线排列并包扎光洁,无跑、冒、滴、漏,定期清洁.

6.1.1.3操作人员必须对设备、容器、工具清洗符合标准后才能下班.

6.1.1.4生产场所不得存放与生产无关的物品和私人杂物.

6.1.1.5车间内一律不得吸烟、吃食品.

6.1.1.6车间通道、走廊、仓库出口及灭火器周围禁止堆放物品,保持通畅.

6.1.1.7认真穿戴女?

工作服〔帽〕.工作服应定期换洗.

6.1.2十万级洁净区除到达一般生产区外,必须：

6.1.2.1设备、容器、工具、管道保持清洁.

6.1.2.2外包装材料未彻底清洁前不得进入本区域.

6.1.2.3操作人员必须每半年体检〔X光透视、验血等〕一次,确证无传染性疾病或带菌〔如皮癣、灰指甲等〕时方可进此区域操作.

6.1.2.4操作人员必须穿戴好洁净服进入本区,并不得穿离本区域.

6.1.3一万级洁净区除到达十万级洁净区要求外,还必须严格执行无菌操作治理制度.

6.1.3.1洁净室不得安排三班生产,每天必须有足够时间用于消毒.下班后对顶棚、墙壁、地板、门窗、室内用具、工具及设备外壁用消毒剂清洁剂擦拭,要求做到

“六面光〞,无死角并指定专人检查洁净室的清洁、消毒及洁净室操作人员的无菌操作,检查后记录并签字.

6.1.3.2洁净室应限制室温20~24C,相对湿度45~65%〕,菌落合格率?

90%,室内正压?

5Pa.

6.1.3.3菌落测试每班一次,每5~7m2放置一培养皿,暴露30分钟,于37c培养箱中培养24小时后观察,菌落数不超过3个为合格.

6.1.3.4带入洁净室的物品必须按规定灭菌.

6.1.3.5操作人员不得留长发、长指甲、带饰物、手表.

6.1.3.6洁净工作服〔鞋、帽、口罩〕每天清洗、灭菌一次,定期抽验灭菌程度.

6.1.3.7在洁净室操作时每30分钟,必须消毒一次手,需要外出必须按穿着的相反顺序换下洁净工作服,放置在规定地方.

1.1.1就根据不同岗位的要求,供应各种劳动保护用品,严禁不穿戴好劳动保护用品进行操作.

1.1.2配制消毒剂时,要戴橡皮手套和防护眼镜,预防灼伤皮肤和误入眼睛.

1.1.3大消毒时,要配有适宜有效的防毒面具备用.

1.1.4严禁在紫外灯下操作,紫外线不可直射眼睛.

1.1.5定期对员工进行健康检查,并采取及时举措,保证员工身体健康.

1.1.6有损害健康和易发生危险的工作场所、机械设备,应有平安保护装置和明显标志.

1.1.7使用甲醛消毒罐前,要用水清洁,并认真检查各阀门以预防泄漏.

6.4洁净区划分

6.4.11万级中局部100级洁净区：

分装问、净胶塞存放问、原料存放间的100级层流罩下.

6.4.2一万级洁净区

分装间、净塞存放问、原料存放间的100级层流罩外,万级缓冲间、三更衣问、灭菌间、器具消洗间、洗无菌衣间、无菌衣服存放问、万级走廊、万级传递窗、万级检验间、万级气闸室.

6.4.3十万级洁净区

二更衣间、工衣洗存放问、十万级缓冲间、十万级走廊、洗瓶间〔进口处〕、轧盖间、胶塞洗消间、胶塞存放间、铝盖存放间、擦瓶间、配消毒液问、十万级

气闸室外、十万级传递窗.

6.4.4一般生产区

外包间、外包材料问、物净问、理瓶间、一般走廊、车间办公室、男女浴厕、一更衣问.

6.5人员、物料进出洁净程序：

6.5.1人员进出洁净程序：

6.5.1.1进：

门厅-一次换鞋室〔一般区工作鞋〕-一更衣室〔穿一般区工作服〕-缓冲室〔清洁手〕-一般区走廊-二次换鞋室〔洁净区工作鞋〕二更衣室〔外室清洁手、内室穿洁净服〕•缓冲问〔手消毒〕十万级走廊-缓冲间〔换无菌工作鞋〕三更衣室〔穿无菌服〕-手消毒间-一万级走廊-手消毒-无菌分装问.

6.5.1.2出：

除清洁和消毒外,按进相反程序操作.

6.5.2物料进出洁净区程序：

6.5.2.1胶塞、原料药在物净间除去外包材,用纯化水擦拭内包材,并用消毒剂擦拭,通过气闸室外进入十万级洁净区.

6.5.2.2原料药在擦瓶间经消毒剂擦拭,通过气闸室进入原料存放问.

6.5.2.3洁净室物料退出程序：

一万级洁净区-万级传递间-传递窗-十万级洁净区-十万级传递问-传递窗.

6.6消毒剂和清洁剂使用：

6.1.175%乙醇〔酒精〕用于手消毒,用于墙面、台面、地面、顶棚、设备表

面、容器具、洁具等消毒.

6.1.20.1%新洁尔灭〔苯甲澳钱〕用于手消毒,用于墙面、台面、地面、顶棚、

设备外表、容器具、洁具等消毒.本品与普通肥皂或肥皂粉接触时灭菌,效果被消除或减弱.

6.1.32%苯酚〔石碳酸〕用于墙面、台面、地面、顶棚、设备外表、容器具、洁具等消毒.

6.1.4洗洁精用于管道、设备油渍处理,地面的油渍处理.

6.1.5玻璃清洁剂用于玻璃外表的清洁.

6.1.6洁厕精用于陶瓷制品外表情况.

6.1.7消毒剂有效期为1个月,原那么上每月更换一次品种.

6.7消毒剂配制

6.7.175%乙醇,100L配料桶中力口入水21L,再力口95%乙醇到100L.

6.7.20.1%新洁尔灭,100L配料桶中参加5%新洁尔灭2L再加水至100L.

6.7.32%苯酚,2000苯酚并参加至1000L.

6.7.4洁净区配制消毒剂用水为注射用水,一般生产区用纯化水.

7.技术经济指标的计算：

7.1成品率=实际生产产品数+理论生产产品数X100%0

理论生产产品数=耗用原料数量+理论装量.

7.2平衡率=实际值+理论值X100%

理论值：

为根据所用的原料〔包装材料〕量,在生产中无任何损失或过失的情况下得出的最大数量.

实际值：

为生产过程中实际产出量,包括本工序产出量、收集废品量、生产中取得的样品量〔检品〕、丢弃的不合格物料.

7.3物料消耗率=实际物料消耗数+理论物料消耗数X100%

理论物料消耗数=理论生产产品数X理论物料单数

7.4物料平衡率考虑统计误差以98%--102%为正常范围

8.包装要求、标签、说明书与贮存方法.

8.1包装要求：

8.1.1操作

根据纸箱上包装要求,将贴上瓶签的药品装满塑料托盘的各个空格,放上已折叠好的说明书一张,装入已打上批号、生产日期、有效期至等内容的纸盒内,贴上盒封,装入底层放有垫板的纸箱内,并保持纸盒方向一致,上层放上一张合格证后放上垫板,对纸箱进行封口,纸箱上下封口用标有公司名称、标记的透明胶带,在打包机上打上打包带〔横向2道,纵向1道〕.

8.1.2要求

包装时应逐个检查每个药瓶瓶签上是否都印有批号、有效期至等内容,是否与包装批号一致,印字是否清楚并在规定位置,检查纸盒、纸箱上打印的内容是否与该批包装批号一致,印字是否清楚并在规定位置.

8.2包装材料：

8.2.1瓶签：

8.2.1.1要求：

可根据其尺寸的大小,尽可能包含药品名称,适应症或者功能主治,用法、用量、规格、贮藏、生产日期、生产批号、有效期、生产企业标示内容,但必须标注药品名称、规格及生产批号.

8.2.1.2样稿〔见附页〕

8.2.2说明书：

8.2.2.1要求：

内容为药品名称〔通用名、英文名、汉语拼音、化学名称〕、分子式、分子量、结构式、性状、药理毒理、药代动力学、适应症、用法用量、不良反响、禁忌症、考前须知、药物过量、有效期、贮藏、批准文号、生产企业等.

8.2.2.2样稿〔见附页〕

8.2.3纸盒：

8.2.3.1要求：

注明药品名称、主要成分、性状、适应症或者功能主治、用法用量、不良反应、禁忌症、规格、贮藏、生产日期、生产批号、有效期、批准文号、生产企业等内容.

8.2.3.2样稿〔见附页〕

8.2.4纸箱：

8.2.4.1要求：

应注明药品名称、规格、贮藏、生产日期、生产批号、有效期、批准文号、

生产企业以及使用说明书规定以外的必要内容,包括包装数量、运输考前须知或

其他标记等.

8.3贮存方法：

密闭,在凉暗枯燥处保存.

药品有效期：

二年半.

9.劳动组织与岗位定员

岗位

定员

备注

西林瓶处理

十万级辅助

胶塞处理、十万级洗衣

一万级辅助

无菌分装

轧盖

目检

贴标

打码

一般区辅助

铝盖处理、码瓶

包装

合计

21人

10.成品、半成品、原辅料的质量标准、消耗定额和技术指标

10.1成品质量标准：

检验工程

合格品标准

厂控标准

检验依据

性状

白色或类白色结晶性粉末

中国药典2005版

鉴别

HPLC

与对照品一致

中国药典2005版

钠焰反响

呈现正反响

中国药典2005版

酸碱度

6.0~8.0

6.5~7.5

中国药典2005版

澄清度

<1号浊度标准液

澄清

中国药典2005版

颜色

w黄绿色、黄绿色或橙原/色9万标准比色液

w黄绿色、黄绿色或橙原/色7万标准比色液

中国约典2005版

水分

8.0~11.0%

8.5~10.5%

中国药典2005版

有关物质

最大杂质峰W1.0%

最大杂质峰v1.0%

中国约典2005版

杂质总面积w4.0%

杂质总面积V4.0%

头抱曲松聚合物

<0.8%

<0.5%

中国药典2005版

装量差异

工±5.0%

工±3.5%

中国药典2005版

细^■内毒素

<0.20EU

W0.20EU

中国药典2005版

无菌

符合规定

中国药典2005版

可见异物

符合规定

中国药典2005版

不溶性微粒

符合规定

中国药典2005版

含量测定

>84.0%〔无水物计〕

>89.0%〔无水物计〕

中国药典2005版

90.0%~110.0%（）

93.0%~107.0%（）

10.2半成品质量标准:

检验工程

合格品标准

检测周期

洗后瓶口」见异物

符合规定

1次/2小时

洗后胶塞可见异物「

符合规定

1次/锅

消后瓶可见异物

符合规定

1次/2小时

消后胶塞可见异物

符合规定

1次/批

消后瓶水分

<0.6mg/瓶

1次/批

消后胶塞水分

<0.1%

1次/批

消后瓶、胶塞无菌

符合规定

1次/批

分装原料可见异物「

符合规定

1次/桶

分装原料色泽

白色或类白色结晶性粉末

1次/桶

装量差异1.0g

<±3.5%

2次/批

轧检岗位

符合规定

1次/2小时

包装岗位

符合规定

1次/2小时

10.3头抱曲松钠原料质量标准:

检验工程

合格品标准

厂控标准

检验依据

性状

白色或类白色结晶性粉末

中国约典2005版

比旋度

—153°至一1700

—1530至一1700

中国药典2005版

吸收系数

495~545

中国药典2005版

鉴别

HPLC

与对照品一致

中国药典2005版

红外光谱

与对照品一致

中国药典2005版

钠焰反响

呈现正反响

中国药典2005版

结晶性

符合规定

中国药典2005版

酸碱度

6.0~8.0

6.5~7.5

中国药典2005版

澄清度

＜1号浊度标准液

澄清

中国药典2005版

可见异物

符合规定

中国药典2005版

颜色

w黄绿色

或橙黄色7

w黄绿色

或橙黄色6

中国约典2005版

水分

8.0~11.0

8.5~10.5%

中国药典2005版］

有关物质

单个杂质：

＜0.5%

单个杂质：

V0.5%

中国约典2005版

总杂质：

＜2.0%

总杂质：

＜1.5%

头抱曲松聚合物

<0.5%

<0.4%

中国药典2005版

重金属

020PPM

V20PPM

中国药典2005版］

细^■内毒素

v0.20EU/mg

v0.10EU/mg

中国药典2005版

九菌

符合规定

中国药典2005版］

不溶性微粒

符合规定

中国药典2005版

含量测定

>84.0%

>89.0%

中国药典2005版

10.3.1丁基橡胶抗生素瓶塞质量标准

10.3.1.1依据：

国家药用包装容器〔材料〕标准〔试行〕YBB00052005,QS-QC303-01.

10.3.1.2型式：

B2型

塞径直径d:

13.0;极限偏差土0.1;冠部直径d419.5;极限偏差土0.2;冠部厚度d43.0;极限偏差土0.1;总高度h48.7;极限偏差土0.3.

10.3.2管制抗生素玻璃瓶质量标准

10.3.2.1依据：

国家药用包装容器〔材料〕标准〔试行〕YBB00302002,QS-QC301-01.

10.3.2.2公称容积10mL,满容量13.5mL.

10.3.3抗生素瓶用铝塑组合盖质量标准

标准依据：

国家药用包装容器〔材料〕标准〔试行〕YBB00372003,QS-QC304-01

10.4消耗定额和技术指标：

物料名称

消耗定额

防料名称

消耗定额

头抱曲松钠

102%

瓶签

105%

西林瓶

106%

托盘

100.5%

「基胶塞

103%

说明书

100.5%

铝塑盖

103%

纸箱

100.2%

彩盒

100.5%

盒封

100.5%

11.半成品检查方法和限制

物料名称

检查内容

质量标准

检验方法

洗后西林瓶

外观可见异物

无破、次瓶,瓶内残留水01滴符合规定

目测灯检法

洗后胶塞

外观可见异物

无异物、无次塞、污塞符合规定

目测灯检法

火菌后西林瓶

水份无菌试验

<0.6mg饼瓦无菌

电热枯燥培养

火困后无菌衣

无菌试验

无菌

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