美国工艺验证最新指南定稿.docx
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美国工艺验证最新指南定稿
工艺验证指南草案（2008年11月）
I.引言
II.背景
III.工艺验证的法规和药政要求
IV.建议
A.工艺验证的一般思路
B.产品生命周期中工艺验证的特定阶段和活动
1.第一阶段——工艺设计
2.第二阶段——工艺确认
3.第三阶段——后续的工艺确认
V．性能确认批次的同步放行
VI.文件
VII.分析方法学
I.引言
该指南描述了人用药物、兽药、生物制品，包括活性药物成分（API或药用物质）生产中经FDA认可的工艺验证的适用原则。
所有的生产商在进行生产工艺验证时均可使用该指南中的原则和方法。
该指南根据产品的生命周期的概念和现有的FDA指南进行调整。
产品生命周期和以下因素有关：
产品和工艺研发，商业化生产工艺的确认，在常规商业生产控制下的工艺保持情况。
该指南可以促进现代生产规则，工艺改进，革新和更加科学。
该指南涵盖的药物目录如下：
·人用药
·兽用药
·生物和生物技术产品
·成品和活性药物成分（API或药用物质）
·复合产品（药物和医疗设备的组合）
该指南未包括以下产品：
·A型加药产品和加药饲料
·药物设施
·食物添加剂
·用于移植的人体组织，在公共卫生服务署法第361节有规定
该指南没有规定哪些信息应该递交法规信息，感兴趣的人可以参照相应的指南或与相应的中心联系，决定哪些信息应该递交。
该指南没有专门讨论自动工艺控制系统的验证（如计算机软件和硬件），这些通常都整合进现代药品生产设备中。
该指南与在生产过程中使用了自动化设备的工艺验证有关。
FDA的指南性文件，包括该指南，都不具备法律的强制性。
相反，指南只是描述了FDA对某一课题的最新想法，只是建议，除非参引了具体的药政和法规要求。
“should，应该”在指南中只是建议和推荐的意思，并不是要求这么做。
II.背景
1987年5月11日，FDA在联邦公报（52FR17638）中发出通告，《工艺验证的一般原则指南（1987年指南）》可以被引用。
我们通过药政检查获得了很多经验，所以可以针对工艺验证提出我们的见解。
指南草案传达了FDA关于工艺验证的现行思考，且和1987年指南中的基本原则一致。
该指南也提供了FDA命名为“21世纪药品的cGMPs——基于风险的方法”的行动目标的建议，特别是提供了关于在药品生产中使用先进技术，实施现代风险管理和质量管理体系的工具和概念。
当这一指南生效将会替代1987年指南。
FDA有权利和责任去检查和评估由生产商进行的工艺验证。
药品生产验证的cGMP法规要求药品生产能高度确保产品符合自身应有的特性（21CFR211.100（a））。
有效的工艺验证能保证药品质量。
质量保证的基本原则是生产的药品符合其使用目的，同时还应考虑以下情况：
·产品质量、安全和有效性
·仅通过中控和对成品进行检查和检测不足以保证产品质量。
·控制生产过程的每一步来保证产品质量。
工艺验证的定义是收集和评估从工艺设计阶段到生产阶段的数据，这些数据能证明该工艺可以持续生产出合格的产品。
工艺验证包括了一系列发生在产品生命周期和工艺过程中的活动。
该指南将工艺验证分为三个阶段：
·第一阶段——工艺设计：
基于从研发和中试生产中得到的信息来定义商业化生产工艺。
·第二阶段——工艺确认：
在该阶段，设计的工艺可以满足商业生产的重现性。
·第三阶段——后续的工艺确认：
在日常生产中的工艺是可控的。
该指南描述了在各阶段的典型的活动，但实际上，不同阶段的活动可能有交叉。
如果将商业化工艺前生产的批次发售给顾客使用，生产企业应高度确保该工艺过程能持续生产出符合鉴别、强度、质量和纯度等特性的APIs和药物制剂。
这些保证应来自小试、中试和商业试生产的信息和数据。
这些信息和数据应能证明在商业化生产条件下该工艺能持续生产出合格的产品，这也包括那些容易失败的工艺。
一个成功的验证项目取决于来自产品和工艺沿革的信息和认识。
这些认识和理解是建立适用于生产工艺控制方法的基础，生产企业应该：
·理解变更的原因
·发现存在的变更和变更的程度
·理解变更对工艺和最终的产品特性的影响
·控制变更前后工艺和产品的风险的等同性
每一个生产企业都应判断是否已经足够了解其生产工艺是否得到了很好的保证，从而判定其销售的产品的质量。
只关注了确认但没有理解生产工艺可能不足以保证产品质量。
建立和确认了该工艺后，生产企业应在该工艺的整个生命周期内确保其处于可控状态，即使物料、设备、生产环境、人员和生产过程发生了变更的情况。
III.工艺验证的法规要求
药物（制剂和组分）的工艺验证是《食品、药品与化妆品法案》501（a）
（2）（B）中规定的法律的强制要求，其规定如下：
“某一药物···应视做假药···如果在其生产、加工、包装和贮存中所使用的方法、设施或控制不符合cGMP要求，或未按照cGMP要求来操作或管理，从而不能保证这些药物均符合本法规对安全性的要求，并且均符合其应有的鉴别、强度、质量、纯度等特性”。
FDA官方的cGMP见21CFRparts210和211。
cGMP的第210和211部分均对工艺验证做了一般性的和特殊性的要求。
其中的§211.100（a）提供了工艺验证的基础，即“应当有设计的用以保证药品符合自身应有的鉴别、强度、质量和纯度的用于生产与工艺控制的书面规程”（重点强调）。
该法规要求生产企业设计一个包括操作和控制的工艺，该工艺生产的产品符合其产品特性。
在工艺验证中的产品质量代表了批与批之间、单位与单位之间的产品性质的均一性。
很多产品是单一来源或由复杂工艺生产而来。
验证也能为工艺容易变化的方面提供合理的保障，这些变化会影响生产结果，产量的减少可能会造成市场供应问题，进而影响到公众健康。
cGMP法规定义了验证的各个方面。
§211.110（a），中控物料和药物制剂的取样和检测，要求控制规程“……应该建立起以便监测生产结果，验证可能会对中控物料和药品特性产生影响的生产工艺”（重点强调）。
法规也要求即使是设计得很好的工艺也必须包括中间控制规程来保证成品的质量。
cGMP法规要求样品能代表分析的批（见§211.160（b）（3）），取样计划有统计学基础（§211.165（c）和（d）），即该批产品应符合其设定的质量标准（§211.165（a））。
§211.110（b）提供了在建立中控标准时要遵守的两个基本原则：
第一个原则是“•••中控物料的质量标准应该与成品的质量标准一致•••”，相应地，中控物料应进行控制以确保成品符合质量要求；第二个原则是进一步要求中控质量标准“•••应该来自于先前的可接受的工艺平均值和对工艺可变性的评估，同时运用适当的统计方法进行确定”。
这一要求在某种程度上需要生产企业分析工艺特性，控制批与批之间的变化。
cGMP法规同样描述并定义了与工艺设计、研发和维护相关的活动。
§211.180（e）要求定期审核与产品性能和生产经验相关的信息和数据，以确定已经批准的工艺是否发生了变化。
持续反馈产品的性能是保持工艺特征的一个重要方面。
此外，cGMP法规还要求生产药品的厂房设施应当有适当的规模、构造和正确定置以方便正确操作（21CFR211.42）。
设备必须正确设计，有足够的尺寸，并适当地定置以方便其预定的操作（21CFR211.63）。
自动化的、机械的以及电子设备必须根据书面规程进行校验、巡检或检查以确保其性能。
总之，cGMP法规要求应当对生产工艺进行设计和控制，以确保中控物料和成品符合设定的质量要求，并有连续性和可靠性。
IV.建议
A.工艺验证的一般思路
在产品生命周期的各个阶段，旨在获得科学知识的良好的项目管理和归档将会使工艺验证更加有成效和有效率。
这些实践应确保始终收集并评估与工艺有关的信息，减少不必要的信息收集与分析，加强后来在产品生命周期中的信息的可获得性。
建议以整合团队的方式进行工艺验证，团队中包括来自于各个领域的专家：
工艺工程、工业药学、分析化学、微生物学、统计学、生产和质量保证。
项目计划以及来自于高层管理的全力支持是成功的关键因素。
在产品的整个生命周期中，可以开展各种研究来发现、观察、相互联系或确认与产品和工艺相关的信息。
所有的研究都应根据科学的原理进行策划、实施和正确记录，并依照针对产品生命周期各阶段制定的书面程序进行审批。
B.产品生命周期里工艺验证的阶段与活动
1.第一阶段——工艺设计：
a.建立和获得工艺知识和理解
工艺设计是定义商业化生产工艺的活动，通过主生产和控制记录来表现。
这一阶段的目标是设计一个能够始终如一地生产出满足其关键质量属性的产品的适用于日常商业化生产的工艺。
一般来说，初期工艺设计实验无需在cGMP条件下进行，但仍应根据科学的方法和原理，包括完善的文件规范来实施。
该建议与ICH工业指南，Q10“制药质量体系”一致。
应详细记录控制方法的确定和调整，保存好这些记录以备在今后的工艺和产品生命周期中使用。
也有例外的情况，如去除病毒与杂质的研究会直接影响药物的安全性，即便规模很小，也应当在cGMP条件下进行，质量部门也应参与这些研究，如同在商业化生产中需要特别注意的情况一样。
产品研发活动为设计阶段提供了关键的信息，如设定的剂型、质量属性以及常规的生产路线。
从产品研发阶段得到的工艺信息也能应用在工艺设计阶段。
当然，其是否能全部在商业化生产中作为典型的输入变量一般是不可知的。
还应考虑商业化生产设备的功能性和限制性，以及生产中的不同组分的批次、不同生产操作者、不同环境条件以及不同计量系统所带来的变化情况。
同时，可设计代表商业化工艺的小试或中试规模的模型来评估这些可变性。
但是从药政的角度出发，并不希望知道工艺失败了才进行改进和试验，而是将工艺控制在商业化的生产条件下，包括那些容易失败的工艺条件的结合。
设计有效的工艺以及有效的工艺控制方法取决于所获得的对工艺的理解和认识。
。
实验设计（DOE）研究可以帮助提高对工艺的认识，它通过揭示相互关联性，包括各种在可变输入（例如组分的特性或工艺参数）与结果输出（例如中控物料、中间体或成品）之间的因素的相互作用来进行。
风险分析工具可用于筛选DOE研究中的潜在变量，实现以最小化的实验总数来获取最大化的知识。
DOE研究结果可以作为来料的质量、设备参数以及中控物料质量特性范围的调整依据。
其他活动，如实验室规模或中试规模的实验或证实，能够对特定的条件进行评估，并对商业化的工艺进行预测。
这些活动还能提供用于模仿或模拟商业化工艺的信息。
以计算机为基础的或实际的模拟某些单元操作及其动态，都能帮助理解工艺，避免商业化规模生产出现问题。
重要的是要了解这些模型能在多大程度上代表商业化工艺，包括可能存在的差异，因为这可能会影响来自于这些研究的相关信息。
至关重要的是要记录下为了解产品而进行的活动和研究。
档案文件应能反映出工艺确定的基础。
例如，生产企业应当记录对一个操作单元的变量进行的研究以及为何将它们规定为重要变量的基本原则。
这些信息在工艺确认和后续的工艺确认阶段是非常有用的，包括设计在何时进行修订或控制战略在何时进行优化或变更。
b.制定工艺控制战略
工艺知识与理解是为每一单元操作和整个工艺制定工艺控制方法的基础。
可以设计工艺控制战略来减少输入条件的变化，调整在生产中的输入条件的变化（减少对输出结果的影响），或将两者相结合。
工艺控制重点关注可变性以确保产品质量。
控制包括物料分析及对关键工艺点的设备监控，从而确保操作能按目的进行，产品质量也处于可控状态。
需要注意在下列情况下通过操作限度和中控监测对工艺进行控制：
（1）由于取样或检测能力的限制，产品的属性没有被真正测出（如病毒的去除或微生物污染）；
（2）当中间体和产品的特性不能够高度特征化，已经定义的质量属性不能够被识别，这些控制应包括在主生产和控制记录里[参见21CFR211.186（a）和（b）（9）]。
更先进的战略，如过程分析技术（PAT），能及时地使用分析和控制循环来调整工艺条件，使输出结果保持一致。
这类生产系统可以提供更高水平的工艺控制。
在PAT战略中，工艺确认方法不同于从其他的工艺设计中得到的方法。
与PAT相关的更多信息见FDA的PAT工业指南——创新的医药研发、生产和质量保证框架中找到（http：
//www.fda.gov/cder/guidance/index.htm）。
已经定稿的商业化生产与控制记录，其中包括了操作限和工艺控制的整体战略，应继续进入下一阶段进行确认。
2.第二阶段——工艺确认：
在工艺验证的工艺确认阶段，确认设计的工艺能够保证商业化生产的重复性。
这一阶段有两个要素：
（1）厂房的设计和设备、设施的确认；
（2）性能确认（PQ）。
在这一阶段，必须遵循cGMP规程，而且在商业化销售前必须成功地完成本阶段的研究。
如果本阶段所生产的产品是可接受的，则可予以放行。
a.厂房设计和设备、设施确认
参见cGMP法规中21CFR211subpartC“建筑和设施”部分，要求生产设施需正确设计。
确保设施的正确设计和PQ的正确实施是至关重要的。
证明公用系统及各个设备适用于其预期目的而且运行正常的活动可以参照该指南中的“确认”部分。
这些活动一定要先于产品的商业化规模生产。
公用系统与设备的确认一般包括以下活动：
•基于是否适用于其特定的用途，选择公用系统与设备的材质、操作原则和性能特征。
•确保公用系统与设备按照其设计标准进行建设和安装（例如材质、产能、功能、正确连接和校验）。
•确认公用系统与设备的操作按工艺要求在所有设定的操作范围内进行操作。
这包括在负载下挑战设备或系统的功能，将其与日常生产中的预期值做对照。
还应包括在日常生产中的干预、中断以及启动特性。
在日常生产中涉及到的操作范围应该是可以保持的。
公用系统与设备的确认可以使用单独的方案，也可以作为整体方案的一个部分。
这个方案应当考虑使用的需要，而且能够结合风险管理来区分活动的优先秩序，确定确认活动的执行和文件应达到的水平。
该方案应确定：
（1）需要的研究或试验；
（2）评估结果的适当标准；（3）确认活动的时限；（4）职责；（5）用于记录和批准该确认的规程。
该方案还应包括公司对变更进行评估的要求。
应记录确认活动，在报告中对在方案中列出的标准进行总结，得出结论。
质量控制部门必须审核并批准该确认方案与报告（21CFR211.22）。
b.性能确认方法
PQ是第二阶段的第二个要素。
PQ包括现有的厂房设施、公用系统、设备（现在都是合格的）以及训练有素的人员与商业化生产工艺、控制程序和生产商业批次的各因素的结合。
成功的PQ符合工艺设计，并能证明商业化生产工艺按设定的工艺执行。
这一阶段的成功是产品生命周期的重要里程碑，并且应该在该产品开始商业化销售之前完成。
决定开始商业化销售的基础是从商业化批次中得到的数据。
从实验室和中试研究中得到的数据能提供更多的数据保证。
PQ方法应建立在成熟的科学知识以及生产企业对产品和工艺理解的总体水平上。
应使用从所有相关研究中收集的数据（如设计的实验、小试、中试和商业化批次）来建立PQ的生产条件。
例如，为了对商业化工艺有足够的了解，生产企业需要考虑规模的影响。
当然，如果有其他的数据可以提供保证，就不必探究商业化规模的整个操作范围。
也可以利用以前的与产品和工艺非常相似的经验。
此外，我们极力推荐公司采用客观评价方法（如统计分析法），只要有利于获得充分的保证。
大多数情况下，PQ应有高水平的取样、额外的检验和对工艺进行更严格的考察。
监控和检测的水平应能充分保证在该过程中生产的所有批次产品的质量均一性。
如果可能的话，随着较高水平的取样而进行的更严格的审查，应该贯穿于工艺确认阶段的全过程。
其他的物料，如柱的填充树脂或分子过滤介质，只要不影响产品质量就可以重复使用，并且可以通过相关的实验室研究进行评估，其使用周期还应通过在商业化生产中的PQ方案进行确认。
使用PAT的生产工艺可以保证有一个不同的PQ办法。
这种工艺被设计成对中控物料的属性进行实时测定，从而及时控制回路来调整工艺，以便生产出来的物料质量符合设定的质量。
工艺设计与工艺确认阶段应该将重点放在测量系统和控制回路上。
其目的均相同：
建立科学的证据证明工艺的重现性，并能始终生产出合格的产品。
c.性能确认方案
一个规定了生产条件、控制、检测和设定的结果的书面方案在工艺验证的这个阶段是必不可少的，建议该方案应探讨：
•生产条件，包括操作参数、工艺限度和投料。
•收集的数据，以及何时和如何对其进行评估。
•每一个关键工艺步骤应做的检测（中间控制、放行和特性）以及验收标准。
•针对每一单元操作与产品属性的包括取样点、取样数量以及取样频率的取样计划。
样品数量应该为批内和批与批之间的质量提供充分的统计学可信度。
所选择的置信水平可以建立在与考察的特定属性相关的风险分析之上。
这个阶段的取样应该比典型的日常生产中的取样更集中。
•判定标准可以提供工艺是否能连续生产出合格产品的合理化结论。
这些判定标准应包括以下内容：
o分析所有已采集数据的统计方法的描述（如定义批内和批与批之间可变性的统计分析法）。
o提供偏离设定条件的偏差的注释以及对不符合的数据进行处理。
如果没有证明文件和科学的判断，就不应从PQ中除去这些数据，而应进行进一步的考察。
•厂房设计、公用系统和设备的确认、人员培训和资质以及物料（组分和容器/密闭系统）来源的确认，如果在之前没有完成这些。
•用于检测工艺、中控物料和产品所使用的分析方法的验证状态。
•由相关部门和质量部门审核和批准。
d.方案实施与报告
方案只有经过所有的相关部门，包括质量部门的审核和批准后方可实施。
既定方案的偏离必须按照方案中规定的程序或规定进行处理。
这种偏离也必须在方案实施前经过所有适当的部门和质量部门的判断和批准（§211.100）。
必须遵循商业化生产工艺和常用规程[§211.100（b）和211.110（a）]。
PQ批次的产品应当是在常规条件下生产，生产人员也应是工艺生产操作岗位人员。
常规的生产条件应包括公用设施系统（如空气处理系统和水纯化系统）、物料、人员、环境和生产规程。
方案实施完成后，应当按照书面方案执行情况的记录和评估及时完成报告，该报告应包括：
•讨论和参照方案的各个方面。
•按照方案的规定汇总所收集的数据并进行分析。
•评估未在方案中设定的结果和数据。
•总结和讨论所有生产中的不符合情况，如偏差、异常检测结果或其他与工艺有效性相关的资料。
•详细描述对现有规程和控制方法进行的整改行动或变更。
•应有明确的结论，所得的数据是否能证明工艺符合方案中设定的条件，以及工艺是否能被充分控制。
否则，该报告应阐明在能得出这样的结论前还应完成哪些工作。
该结论的基础是对批准的工艺进行判定的文件，用该工艺生产的销售批次的放行，并融入了来自从设计阶段到工艺确认阶段的所有知识和信息的汇编。
•包括所有适当的部门和质量部门的审核与批准。
第三阶段——进一步的工艺确认
这一阶段的目的是持续保证商业化生产中的工艺能保持在受控状态（经验证的状态）。
在完成该目标中，建立一个或多个系统，用来发现设计的工艺发生的非计划性的偏离是至关重要的。
根据cGMP要求，包括收集和评估与工艺有关的信息和数据（如下），能用于发现工艺漂移。
应评估确定是否必须采取措施以防止工艺漂移出控制范围[§211.180（e）]。
必须建立一个持续的收集和分析与产品质量相关的产品和工艺数据的程序[§211.180（e）]。
收集的数据应包括相关的工艺趋势和进厂物料/组分、中控物料及成品的质量数据。
这些数据应由经过培训的人员进行趋势统计及审核。
所收集的信息应该能够证明产品的关键质量属性在整个工艺过程中处于受控状态。
我们建议由统计学专家或经过统计学培训的人员来制定用于衡量和评价工艺稳定和工艺能力的数据收集方案、统计方法和规程。
规程中应说明如何进行趋势分析和计算，还应当包括防止单一事件的过度反应和防止工艺漂移不能被发现的情况发生。
应收集生产数据用以评估工艺的稳定性与工艺能力。
质量部门应当审核这些信息。
如果做法得当，这些努力就能确定工艺和/或产品的可变性，这些信息也能用来提醒生产企业对该工艺加以完善。
好的工艺设计和研发应该能预见可变性的重要来源，建立适当的发现、控制和/或减少问题的策略，以及适当的报警限和行动限。
当然，工艺可能会遇到以前未曾发现的或该工艺以前没有出现过的变化的情况。
许多工具和技术，一些是统计学的，还有其他更多的定性的方法，可用于发现变化，定性并确定其根本原因。
我们建议生产企业使用定量的、统计的方法。
我们也建议考察批内和批间的变化，作为一个全面的“后续的工艺确认”项目的一部分。
应在工艺确认阶段已经建立的水平上进行持续的监测和/或取样，直到获得足够的数据用以评估显著变化。
一旦发现了变化，就应调整取样和/或监控使其达到统计学上的适当的、有代表性的水平。
工艺变更应当进行定期评估，取样和/或监控也应作相应调整。
也可通过以下内容来发现变更：
投诉、OOS结果、工艺偏差报告、工艺收率变化、批记录、进厂物料记录和不良反应报告。
应鼓励生产一线操作人员和质量部门工作人员反馈工艺过程的信息。
对操作者的错误也应当进行追踪以便评估其培训计划的质量，确定操作者的行为；查看相关的批记录、程序和/或工艺改进，从而有助于减少操作者的错误。
我们建议质量部门的人员定期和生产人员会面以便评估数据，讨论工艺的可能趋势或漂移，并协调对生产操作的整改或后续行动。
本阶段收集到的数据可以为工艺改进和/或优化提供思路，可以通过改变工艺或产品的某些方面，如操作条件（范围与控制点）、工艺控制、组分或中控物料特性来改进和优化工艺。
计划变更的描述，变更的理由，计划的实施以及实施前质量部门的批准都必须记录（21CFR211.100）。
基于其对产品质量的重要性，可能需要实施额外的工艺设计与工艺确认活动来对其进行修改。
厂房设施、公用系统及设备的维护保养是确保工艺受控状态的另一个重要方面。
一旦建立，在确认阶段就必须通过常规的监控、维护保养和校验规程、计划表（21CFRpart211,subpartCandD）来进行维保。
应定期评估这些数据以确定是否需要再验证以及再验证涉及的范围。
应根据这些活动的反馈信息调整维护保养和校验的频率。
V.性能确认批次的同步放行
在大多数情况下，PQ方案需要在产品商业化销售之前完成。
在特殊情况下，PQ方案可以设计成在方案完成前放行PQ的批次用于销售。
生产工艺的结论应在方案完成并对数据进行全面评估后做出。
FDA希望同步放行的情况尽量少。
同步放行适用于以下情况：
因为产品的需求量小（如罕用药），因而该产品工艺的使用频率较低；每批的产量很低（例如放射性药物，包括正电子发射断层扫描药物）；生产医疗上必需的药物来缓解供应短缺的产品，但应与药政当局进行协调。
当必须使用时，同步放行应当伴有一个系统来认真监督所销售的批次，以迅速利用客户反馈的信息。
举例来说，应迅速评估客户投诉和缺陷报告，以确定其根本原因和工艺是否应改进或变更。
我们建议同步放行计划中的每个批次都应进行稳定性检测，并且这些检测数据
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