干货新药I期II期III期之临床试验设计路径样本.docx

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干货新药I期II期III期之临床试验设计路径样本

干货新药I期、II期、III期之临床实验设计途径

新药临床实验设计途径：

I期临床实验1背景知识临床实验，英文为clinicaltrial，而不是clinicalexperiment。

学药童鞋必定或多或少做过各种实验，不论是化学实验、生物实验还是制剂实验、药理实验，用都是“实验”二字。

所谓“实验”，《当代汉语词典》定义是为了检查某种科学理论或假设而进行某种操作或从事某种活动；而“实验”是为了察看某事成果或某物性能而从事某种活动。

而临床实验正是为了考察新药对目的患者效用而展开一系列实验，本系列文章就和人们讲讲新药临床实验。

新药研发过程重要涉及苗头分子发现、细胞活性评价、非临床药理毒理研究、临床实验和上市后安全性监督。

其中临床实验耗资/耗时基本占整个新药开发60%~80%，可谓是新药开发最耗钱耗时阶段。

FDA将临床研究分为三期，这三期临床研究普通按期依次实行，但也可以有重叠；此外针对新药批准上市后临床研究，FDA定义其为IV期临床实验。

ICHE8依照临床研究目将临床实验同样分为4期。

，FDA发布了《Guidanceforindustry，investigatorsandreviewersexploratoryINDstudies》，提出0期临床实验概念，其受试者更少（≤10例），研究周期更短（≤7天），用于摸索新药在人体药代动力学和药效学研究，为I期临床提供指引。

不论是0期临床实验概念，还是老式三分法临床实验，其分期目是基于风险控制哲学观。

I期临床普通采用少量（数十人）健康志愿者作为受试者，相较于采用较多患者作为受试者II期以及更大样本量III期临床实验而言，具备成本低（人少），时间短（可供健康受试者众多）和低风险（健康受试者身体抵抗力较强）等特点。

2I期临床实验全景2.1是什么（Who）I期临床实验是在动物药理毒理实验基本成功基本上，初次应用在人体上，用来初步评价新药人体耐受性和药代动力学实验。

2.2为什么（Why）I期临床实验重要目是观测随人体给药剂量增长而浮现副作用状况，新药在人体药代动力学性质以及收集有效性初期证据。

通过I期临床实验，观测人体对新药耐受限度、药代动力学和药效动力学，摸索药物最大耐受剂量（MaximalTolerableDose，MTD）、剂量限制性毒性（Dose-LimitingToxicity，DLT），为制定接下来II、III期临床实验设计和给药方案提供根据。

2.3做什么（What）I期临床重要回答如下两个问题：

①药物不良反映是什么；③药物是如何被吸取代谢。

为回答以上问题，I期临床至少需要完毕如下核心研究：

此外，I期临床也可以同步考察新药人体药效学、食物影响、药物间互相作用等。

2.4怎么做（How）实验顺序：

普通依次进行耐受性单剂量实验、药动学单剂量实验、多剂量耐受性和药动学实验。

对于采用患者进行I期临床实验，人体耐受性实验和药动学实验可同步进行。

设计原理：

I期临床实验常采用开放、自身对照实验。

但当重要不良反映缺少客观指标或不适当鉴定不良反映与药物关系时，常采用随机盲法、安慰剂对照实验。

受试者：

多选用健康年轻男性作为志愿者。

但类似细胞毒药物等（如抗肿瘤药物）应采用患者作为受试者。

样本量：

普通为20-80名受试者。

接下来重要简介I期临床实验设计途径。

3I期临床人体耐受性实验设计人体耐受性实验是考察人体对药物不同剂量耐受限度，通过实验发现浮现不良反映性质和剂量。

I期临床人体耐受性实验普通先进行单剂量摸索，在此基本上拟定与否进行多剂量实验。

实验可以是开放、基线对照，也可以采用随机化和盲法提高观测成果精确性。

I期临床人体耐受性实验总体设计理念：

从起始剂量到最大剂量之间设若干组，各个实验组剂量由小到大逐组进行，直至找到最大耐受剂量（MTD）或到达设计最大剂量。

3.1起始剂量起始剂量是指从动物实验过渡到人体实验时，初次应用于人体药物剂量。

为拟定Ⅰ期临床实验安全起始剂量，需要充分理解临床前动物药理学、毒理学及药动学数据。

拟定起始剂量办法重要有如下5种。

起始剂量选取应遵循两大原则：

①避免毒性反映；②可以迅速达到I期临床人体耐受性实验评估目的。

3.2最大剂量最大设计剂量普通有如下三种办法①同一药物、同类药物或构造相似药物单次最大剂量；②动物长期毒性实验中引起中毒症状或脏器浮现可逆性变化剂量1/10；③动物长期毒性实验中最大耐受量1/5～1/2。

最大剂量范畴内应涉及预期有效剂量。

如实验达到最大剂量受试者仍无不良反映时，实验即可结束。

剂量递增到浮现终结指标或其她较严重不良反映时，虽未达到最大剂量，也应终结实验。

3.3剂量递增设计（爬坡实验）在拟定了起始剂量和最大剂量后，需要设计剂量递增方案，以便开展剂量递增爬坡实验。

剂量递增方案拟定要考虑起始剂量与药效学有效剂量和毒性剂量之间距离、毒代和药代动力学特性等因素。

普通采用费氏递增法（改良Fibonacci法）设计剂量爬坡方案，即当时试剂量为n（g/m2）时，其后按顺序递增剂量分别是2n、3.3n、5n、7n，此后则依次递增前一剂量1/3。

其特点是开始递增速度快，后期增速较慢，在保证受试者安全状况下，以合理速度和梯度迅速达到耐受性临床实验终结目的。

此外剂量递增设计尚有固定比例递增法，即剂量按照固定比例递增，但临床实际应用较少。

对于剂量递增，也可依照详细药物自身特点，设计更具针对性剂量递增方案。

剂量递增基本原则：

初期递增幅度可较大，后期递增幅度应较小。

递增系数过小，会增长不必要受试者例数；递增系数过大，会增长受试者危险性。

安全性大或毒性小药物剂量递增幅度可大，有可成倍递增；安全性小或毒性较大药物剂量递增幅度应小。

3.4最大耐受剂量（MTD）实验设计I期临床人体耐受性实验目的是拟定人体最大耐受剂量。

在给定起始剂量、最大剂量和递增剂量前提下，咱们通过设计实验方案来拟定人体最大耐受剂量。

拟定最大耐受剂量办法普通有两大类：

基于规则实验设计（Rule-BasedDesigns）和基于模型设计（Model-BasedDesign）。

A：

基于规则实验设计（Rule-BasedDesigns）核心点：

未预先预计剂量-毒性曲线；剂量递增基于当前剂量水平毒性成果；涉及老式33、加速滴定、PGDE实验等。

B：

基于模型设计（Model-BasedDesign）核心点：

先于受试者入组前建立剂量-毒性曲线模型；实验过程中，运用受试者毒理数据实时修正剂量-毒性曲线；规定良好生物记录学支持建立和修正剂量-毒性曲线；基于模型设计涉及：

CRM、ModifiedCRM、EWOC、TITE-CRM、mTPI、Mixed-effectPOM、Fractionaldose-finding实验设计等4I期临床人体药代动力学实验设计I期临床人体药代动力学实验重要目是评价药物清除率、预测药物或其代谢物在人体也许积聚、潜在药物间互相作用等。

I期临床人体药代动力学实验普通在人体耐受性实验之后进行。

4.1实验设计I期临床人体药代动力学实验设计普通为随机交叉自身对照，以减少不同实验周期和个体差别对实验成果影响。

当前重要有两种实验设计：

2剂量双周期交叉实验设计、3剂量3周期3×3拉丁方交叉实验设计。

如下以3×3拉丁方交叉实验设计为例。

实验基本规定：

受试者：

9名健康男性。

分组：

随机分为三组，每组3人。

剂量：

低、中、高三剂量；高剂量必要接近或等于MTD，中剂量应与临床拟单次剂量接近或相似，三个剂量之间应呈等比或等差关系，以便观测不同剂量-血药浓度与否呈线性关系。

两次实验间隔周期：

≥7个半衰期

实验设计方案：

此外，药代动力学实验可考虑增长如下实验：

预实验：

在正式进行药代动力学实验前，可考虑进行2-4人预实验，以便发现也许浮现问题，并为后期实验条件、剂量大小、观测时间、取样频率等提供参照，以期精确反映药物在人体内药代动力学过程。

食物影响：

口服固体制剂药代动力学实验需考察餐前、餐后药动学差别，特别是食物对药物吸取限度影响。

5多剂量人体耐受性和药代动力学实验在单剂量人体耐受性和药代动力学实验后，需进行多次给药耐受性和药代动力学实验，以便考察新药多次给药人体耐受性以及与否存在药物蓄积作用等。

实验基本规定：

受试者：

普通选取8-12名健康受试者。

剂量：

基于II期临床实验拟定剂量范畴选取1-3个剂量。

给药周期：

基于单剂量药代动力学中半衰期。

6思考I期临床实验是新药初次应用于人体，I期临床重要目是考察健康受试者对新药耐受性和药代动力学性质，为接下来应用于患者II期临床实验提供治疗剂量和也许浮现副反映提供参照。

虽然I期临床实验在新药整个临床实验周期中占比较小，但所谓“欲事之无繁，则必劳于始而逸于终”，一种良好I期临床，可以尽量发现新药特性，为接下来II、III期临床实验设计提供夯实事实根据。

参照文献：

1、0期临床实验：

新药临床研究新模式2、AcceleratedTitrationDesignsforPhaseIClinical3、Phase1TrialDesignIs33theBest？

4、ICHE8.临床研究普通考虑5、关于Ⅰ期临床实验研究综述6、FDA：

人体首剂最大安全起始剂量估算7、抗肿瘤药物贝叶斯Ⅰ期临床实验设计办法比较研究8、药物临床实验研究1期9、创新药物I期临床实验方案设计探讨10、药物临床实验办法学11、临床实验设计与分析12、新药I期临床实验剂量摸索与拟定13、抗肿瘤药物Ⅰ期临床实验中剂量摸索设计办法概述新药临床实验设计途径：

II期临床实验1前言在I期临床实验明确了药物人体耐受性、安全性、药代动力学特点和推荐PR2D（RecommendedPhaseIIDose），即可以开始启动II期临床实验。

II期临床实验又称为摸索性临床实验，是新药初次在患者身上进行、以摸索有效性为目临床实验。

由于新药临床研究费用高昂、周期较长，作为承上启下II期临床实验设计至关重要。

申办者但愿通过II期临床实验，能尽快发现很有前景新药而不至于过早终结研究，同步又但愿能尽早终结无效新药进一步实验。

2II期临床实验全景图I期实验侧重于新药安全性和药代动力学，而II期实验重点则转移到药效学上。

II期临床实验重要目的是初步考察新药能否在目的患者人群中建立药效学相对比较一致、药物毒性可以接受水平。

2.1是什么（Who）II期临床实验重要用于评价新药在目的患者上初步有效性和安全性。

2.2为什么（Why）II期临床实验目与研究药物有效性关于，其谋求回答问题涉及：

①药物在I期临床确证安全剂量范畴内对某一特定适应症有效性如何？

②患者短期新药不良反映和风险是什么？

2.3做什么（What）II期临床实验涉及：

①拟定新药作用于目的患者最大和最小有效剂量范畴，为III期临床实验剂量提供参照；②新药产生疗效血药浓度与药效学参数关系，即药代动力学和药效学关系。

依照目不同，II期临床有时又分为IIa期和IIb期。

2.4怎么做（How）实验顺序：

普通按照IIa期、IIb期序贯实行；设计原理：

II期作为摸索性实验，可以采用各种设计办法，犹如期对照、自身对照、开放实验、三臂实验（阳性药、安慰剂、实验药）、剂量-效应关系等研究；受试者：

目的适应症患者样本量：

几十到数百人判断终点：

客观缓和率等接下来以肿瘤新药II期临床为例，简介常用II期临床实验设计。

3肿瘤新药II期临床设计Ⅱ期临床实验设计办法依照有无对照组设立，分为单臂实验和随机对照实验。

此外，还涉及随机撤药实验设计等。

3.1单臂临床实验设计单臂研究（SingleArmStudy）：

即单组临床实验，顾名思义，就是仅有一种组研究，没有为实验组设计相相应对照组；惯用于新药研发Ⅱa期。

肿瘤新药II期临床实验中，往往要对各种瘤种、各种剂量或用法进行探讨，目是裁减无效剂量、筛选敏感瘤种，以便进一步进一步研究。

单臂实验又分为单臂单阶段和单臂多阶段，最简朴实验设计即为单臂单阶段实验，其在筹划样本数量病人都接受治疗后，依照治疗效果最后得出实验结论。

单臂单阶段实验设计缺陷是：

如果在达到最后样本量之前，发现治疗无效，也不能终结实验，导致资源挥霍和伦理学困境。

单臂多阶段实验设计可以避免单阶段实验设计缺陷，其能在某实验组疗效未达到预期效果时，终结该实验组研究，避免更多受试者接受无效治疗。

上述单臂多阶段实验计算详细样本量时，又分为最佳设计（optimaldesign）和极大极小设计（min-maxdesign）。

单臂多阶段设计普通用于摸索性研究，其长处在于多阶段设计有明确初期终结研究准则，当实验药有效率较低时，可以在初期终结研究，避免更多受试者接受无效治疗；多阶段设计也可用来初期裁减不良反映高药物。

3.2随机对照II期临床设计由于II期临床实验属于摸索性人体实验，其样本量少，故大多数II期临床实验设计为单臂、非随机化，并且不设对照组，而是采用历史数据对照，这增长了对新药有效性判断不拟定性。

为了减少III期临床实验失败风险，作为前瞻哨所II期临床勉励采用随机对照设计，并且保证样本量具备一定记录学估算基本。

尽管II期随机对照临床设计没有足够记录把握度对新药和原则治疗间做出决定性评价，但这种设计可觉得有前景新药优先进入III期实验提供量化根据。

II期随机对照临床实验设计可应用于评价：

各种剂量、各种给药方案、实验治疗和原则治疗对比研究，为III期临床实验设计提供更加具备借鉴意义数据。

II期随机对照临床实验设计普通流程如下图所示。

II期随机化对照临床实验重要目是通过对所实验药物有效率进行评估，从而选取有效率最佳剂量、给药方案或候选药物进入III期临床实验。

II期随机化临床实验所需样本量局限性以对实验药提供明确优效性、非劣效性或等效性进行推断。

3.3随机撤药设计随机撤药研究是指通过接受一定期间受试药物治疗对象浮现疾病稳定性状态后，被随机分派继续使用受试药物治疗或使用安慰剂（即停用活性药物）治疗；继续接受药物治疗组和安慰剂组之间浮现任何差别都可以证明活性药物疗效。

随机撤药设计长处是：

病人通过安慰剂使用阶段比较短，伦理学风险被大大减少。

随机撤药办法适合于复发性疾病发作药物（例如抗抑郁药），抑制症状或体征（慢性疼痛、高血压、心绞痛）药物临床对照实验等。

4思考II期临床实验普通是新药初次应用于目的患者，以观测新药初步有效性、安全性数据。

由于III期临床实验普通为大规模确证性实验，其经常为多中心、大样本、长周期临床实验，是FDA评价、批准新药最核心证据，而作为先头部队II期临床实验对III期具备重大意义。

合理科学II期临床实验设计，不但可以在初期辨析新药进一步开发价值，同步还可觉得III期临床实验推荐合理临床定位、拟用于治疗适应症、适当纳入疾病人群选取、重要疗效指标、安全性指标、给药剂量、给药办法、疗程等，可谓责任重大。

迟发性毒性是II期临床实验中问题之一，建议II期临床实验注意同步检测反映和毒性变量。

此外，孤儿药或有重大突破性疗法新药在完毕II期临床实验后，申办者可向FDA申请上市，FDA在评估患者利益/风险比后，可“有条件批准”该类新药基于临床II期数据提前上市销售；在新药上市销售期间，申报者仍需继续进行临床III期实验，以便产品最后获批。

正所谓“秤砣虽小压千斤”，II期临床实验在整个新药临床实验中起到承上启下作用。

参照文献：

1.临床实验设计与分析2.药物临床实验办法学3.肿瘤新药Ⅱ期临床实验中多阶段设计4.抗肿瘤药物Ⅱ期临床研究设计考虑要点5.中药新药临床研究普通原则6.抗肿瘤药物ii期临床实验--靶向治疗时代常规设计和新方略简介

新药临床实验设计途径：

III期临床实验1前言III期临床实验是新药临床研究阶段核心性实验，是新药能否最后获批上市临床基本。

III期临床实验又称为确证性临床实验，其是为了进一步确证II期临床实验（摸索性临床实验）所得到关于新药有效性和安全性数据，为新药获得上市允许提供足够证据。

III期临床研究普通是关于更广泛人群、疾病不同阶段，或合并用药研究。

此外，对于预测长期服用药物，III期临床研究会进行药物延时暴露实验。

2III期临床实验全景2.1是什么（Who）III期临床实验属于临床实验治疗作用确证阶段，通过III期临床实验证明新药对目的适应症患者是安全有效，其受益/风险比是可以接受，为药物申报注册提供充分根据，同步还为药物阐明书和医生处方提供充分数据。

2.2为什么（Why）

II期临床实验受试者样本量较少，其获得新药关于有效性和安全性数据局限性以支持新药获得上市批准。

而III期临床实验可以通过足够多受试样本量，进一步确证II期临床关于新药疗效、长期安全性和受益/风险比，为新药最后获批上市提供确切证据。

2.3做什么（What）

III期临床重要用来回答一种问题：

新药受益/风险例如何？

为回答该问题，III期临床实验普通是具备足够受试者样本量随机盲法对照实验。

III期临床实验也可以进行量-效关系研究，同步也可以依照药物特点、目的患者详细状况，进行药物互相作用等研究。

III期临床实验结束时需提供有记录学意义结论，涉及：

新药目的适应症、所纳入疾病人群、重要疗效指标、给药途径、用法用量及疗程、足够支持注册申请安全性信息，并针对有效性安全性数据进行全面风险/效益评估等。

此外，依照不同适应症或联合用药，申办者会将III期临床进一步细分为IIIa和IIIb期，申报者完毕IIIa临床实验后即可申请上市批准，这样普通可以加快上市进度，提高市场收益；而通过IIIb临床实验可以进一步扩展新药适应症，加大市场收入。

2.4怎么做（How）实验原理：

普通通过新药与既有原则治疗比较，III期临床实验分为优效性实验和非劣效性实验。

实验过程常采用随机盲法、阳性对照实验；无市售阳性药物时，可选用安慰剂进行对照。

受试者：

目的适应症患者；样本量：

普通为数百至数千人；接下来重要简介常用III期临床实验设计。

3III期临床实验设计Ⅲ期临床实验普通采用随机、平行对照实验设计，确证新药在特定目的人群中有效性和安全性。

在详细临床实验设计方案中，实验设计类型选取至关重要，由于这决定了样本量预计、研究过程及其质量控制。

因而，研究者应依照实验目和实验条件不同，选取不同实验设计方案。

4启示一种新药通过初次数十人健康受试者人体实验（FirstInHuman，FIH），始终到5、6年后成千上百目的患者III期临床实验，新药历尽磨难，可谓九死毕生。

整个过程历经人体耐受性实验、药代动力学实验、初步药效学实验、大规模确证性实验；其中也许还涉及特定人群考察（老人、小朋友、功能缺陷等）、药物互相作用考察等等。

临床实验是新药与否批准上市决定性阶段，任何一种环节浮现问题，对于制药公司，特别是初创公司打击是巨大甚至毁灭性。

同步，临床研究费用又是昂贵，约占整个新药研发总费用三分之二，高达数亿美金。

正是由于临床研究重要性和成本高昂，FDA发布了《TargetProductProfile—AStrategicDevelopmentProcessTool》，即基于目的产品特性（TPP）产品开发方略。

TPP是一种始于头脑概念，即一方面是申办者基于药物前期研究，通过设定将来产品标签来定义新药开发目的，制定旨在支持产品标签（label）详细临床实验；以TPP为主线和目的来全程、有效地指引和规划创新药临床开发和研究，提高申办者与管理当局在临床开发各阶段（特别是技术审评和会议）交流过程中效率，最后提高新药临床开发效率。

参照文献：

1、Newapproachestoclinicaltrials：

Adaptivedesigns2、美国抗肿瘤药物III期临床设计和评价简介3、TargetProductProfile—AStrategicDevelopmentProcessTool4、美国FDA“目的产品特性（TPP）指引原则（草案）”简介5、ICHE86、中药新药临床研究普通原则7、药物临床实验办法学8、临床实验设计与分析9、临床实验-办法学探究10、药物临床实验普通考虑指引原则