毒理学神经性与失能性毒剂.docx
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毒理学神经性与失能性毒剂
第十章神经性与失能性毒剂
神经性毒剂是以神经系统中毒为主的全身性毒剂，其主要特征是抑制神经系统功能，产生相应的中毒体征和症状，严重时可危机生命。
而失能剂是一类使人暂时丧失战斗能力的全身性毒剂，主要通过损伤中枢和周围神经系统功能，引起精神活动异常和躯体功能障碍，一般不会造成永久性伤害或死亡。
二者在中毒机理和诊治上有一定的联系,但在中毒症状上有一定差别。
第一节神经性毒剂概述
神经性毒剂是从民用有机磷农药杀虫剂发展而来，1935年德国学者成功地研制出速效有机磷农药杀虫剂--塔崩。
由于意外事故，研究者中毒而出现一系列胆碱能危象，这才意识到塔崩对人体有巨大的毒性，此时化学战正处于盛行时期，塔崩很快被用于军事战争并发挥了巨大的作用。
原本为农药杀虫剂在战争中使用后的便成为军用毒剂。
由于塔崩在军事上特殊用途，研究人员开始深入地研究塔崩的结构,在塔崩基本结构的基础上,相继合成了一系列神经性毒剂，最具代表性的四个神经性毒剂是塔崩（tabun）、沙林（sarin）、梭曼（soman）和维埃克斯（VX）。
这类毒剂对乙酰胆碱酯酶（acetylcholinesterase，AchE）活性有强烈的抑制作用，使乙酰胆碱（acetylcholine，Ach）在体内蓄积，从而引起中枢和外周胆碱能神经功能严重紊乱。
因其毒性强、作用快，能通过皮肤、呼吸道、粘膜、胃肠道及眼等吸收引起全身中毒，加之性质稳定、生产容易、使用性能良好，因此成为外军装备的主要化学战剂。
神经性毒剂与常见的有机磷农药属同一类化合物，其中毒原理、临床表现、防治原则和急救方法基本相似。
一、结构与分类
神经性毒剂属有机磷化合物（organophosphoruscompounds）或有机膦酸酯类化合物（organophosphates）,通式和分子结构见表10-1。
美军将含有P-CN健和P-F健，即毒剂X取代基为卤素或拟卤素的前三者称为G类毒剂，代号分别为GA、GB和GD；将含有P-SCH2CH2N（R）2键的化合物称为V类毒剂，如VX、VE、VG、VS及VR等，美军装备的V类毒剂是VX。
表10-1神经性毒剂主要代表及其分子结构
毒剂
代号
化学名称
R
X
活性基团（X）
塔崩
GA
二甲胺氰膦酸乙酯
（CH3）2N
C2H5
CN
沙林
GB
甲氟膦酸异丙酯
CH3
（CH3）2CH
F
梭曼
GD
甲氟膦酸特已酯
CH3
（CH3）3C-H-CH3
F
维埃克斯
VX
S-（2-异丙胺乙基）-
甲基硫赶膦酸乙酯
CH3
C2H5
S-CH2CH2N（iC3H7）2
二、理化性质
（一）物理性质
G类毒剂的纯品为无色水样液体，工业品呈淡黄或黄棕色，有水果香味；VX为无色、无味、油状液体，工业品呈微黄至棕黄色，有硫醇味。
有关物理参数见表10-2。
表10-2神经性毒剂主要物理性质
毒剂
沸点（℃）
凝固点（℃）
蒸气比重*
挥发度（mg/L,20℃）
脂溶性
水溶性
塔崩
220
-48
5.63
0.321
强
约10％（15℃）
沙林
151.5
-54
4.83
13.2
较强
与水及多种溶剂互溶
梭曼
167.7
-70
6.33
2.647
较强
约1％（0℃）
VX
300以上分解
-39
9.20
0.01
很强
1％～5％（25℃）
*以空气比重为1，表中各值为与空气比重的比值
四种毒剂蒸气分别比空气重约5～9倍；其中挥发度以沙林最大,VX最小。
前者很易形成战斗浓度，后者在野战条件下靠自然蒸发不易达到伤害浓度。
四种毒剂凝固点均较低，冬季施放不会影响使用效果。
除沙林可与水任意互溶外，其余三种的比重＞1，水溶性差。
施放后落入水中多沉入水底，能长期染毒水源。
（二）化学性质
毒剂纯品在常温下均较稳定，工业品因含杂质，稳定性受到影响，塔崩、沙林和梭曼在150℃以上会明显分解（沙林弹在爆炸时瞬间分解可达30％）。
1、水解反应G或V类毒剂在水中均可缓慢水解,水解产物无毒。
如沙林的水解产物则为甲膦酸异丙酯和HF，VX的水解产物是甲膦酸乙酯和二异丙胺乙硫醇。
反应如下：
水解速度依次为GA＞GB＞GD＞VX。
例如温度为20℃时，GA水溶液（2.2g/L），经24～25小时则完全水解；GB（0.1g/L）72小时水解39.2%;GD（0.1g/L）温度16-18℃时完全水解需76天。
VX最慢，25℃水解速度仅及GB的1/5000。
加热或加碱可加速毒剂水解。
如单纯用煮沸法即可消除G类毒剂，加热V类毒剂虽可使水解加速,但不完全。
对VX染毒的服装或其它物品采用煮沸法消毒时,加碱可促使VX水解作用完全。
酸也加速G类毒剂水解，VX为碱性物质，加酸成盐后水解则更难。
2、与碱反应G类毒剂与碱作用生成无毒产物，反应迅速（足量NaOH，一般3～5分钟反应即可完成）。
因此,可用NaOH和氨水等对G类毒剂进行消毒。
如空气中的G类毒剂可用氨水进行喷洒消毒。
碱也可以破坏V类毒剂，但作用较慢，常温下需数小时，消毒效果不佳。
实际工作中常用加碱、水洗法消除神经性毒剂的污染,有些物品遭V类毒剂污染,若耐热也可加
碱煮热法消毒，然后水洗。
3、与氧化氯化剂反应VX能被二氯胺、次氯酸盐、三合二、二氯三聚异氰酸钠等氧化氯化剂氧化，生成无毒的甲膦酸乙酯和二异丙胺基乙磺酸，可用于消毒。
三、生物活性
化学结构直接决定毒物理化性质和生物活性。
神经性毒剂与Ach（Ach）的结构相似，均有一个亲电中心，Ach的亲电中心为乙酰基中的羰基正碳原子（Cδ+），而神经性毒剂的亲电中心为膦酰基中的正磷原子（Pδ+）；而V类神经性毒剂与Ach的结构中均有一个相似的阳离子端。
由于二者结构的相似性,决定它们具有相似的生物活性,如与AchE、AchE受体（AchR）的作用。
由上述可知，神经性毒剂分子中含有亲电子的Pδ+，它与Ach分子中的正碳原子Cδ+同样具有亲电子性质，但神经性毒剂的亲电子能力比Ach强。
因为，在毒剂分子中，P=O和P-F键上的O、F原子相对电负性（吸电子性）比P原子大得多（相对电负性P=2.1，O=3.5，F=4.0，C&S=2.5）。
因此，相对电负性大的O、F原子吸引电子成为负极，使P成为低电子密度的正极，使P原子带有较多的正电荷和更强的亲电子能力。
所以神经性毒剂对AchE有更大的亲和力和抑制力，除与AchE、AchR的作用外,还可以与非胆碱能神经系统作用。
同时神经性毒剂除P-X键这个主活性位外，还有R'-O键次活性位。
神经性毒剂的化学结构含有多活性中心决定其有广泛生物活性。
第二节神经性毒剂的毒理
神经性毒剂对机体的毒理作用主要为有三个方面：
一是选择性抑制AchE活性，使Ach在体内蓄积，引起胆碱能神经系统功能紊乱，是神经性毒剂中毒的主要作用机理，此神经性毒剂对胆硷能受体的作用是通过AchE对受体的间接作用。
二是毒剂直接作用于胆碱能受体。
Ach受体分两类，即毒蕈碱样Ach受体（M-AchR，简称M受体）和烟碱样Ach受体（N-AchR，简称N受体）。
实验证明，阻断50％的胆碱能受体不会影响生理功能，阻断70％时，功能才会受到明显影响。
三是毒剂对非胆碱能神经系统的作用。
接近LD50剂量时，神经性毒剂能影响中枢非胆碱能系统的活动。
如神经性毒剂中毒引起的中枢性惊厥和小脑环磷酸鸟苷（cGMP）浓度的迅速升高，阿托品对之无效，而安定则可使惊厥消失以及cGMP浓度下降。
r-氨基丁酸（GABA）是一种与抑制惊厥发生有关的重要物质，对中枢神经元有普遍的效应。
实验表明梭曼引起的惊厥，原因是它能干扰GABA能受体对GABA的亲和力和利用率，而安定等苯并二氮杂艹卓类化合物则能增强受体对GABA的亲和力和利用率，故有抗惊作用。
此外，还观察到塔崩、沙林和梭曼作用于腺苷酸环化酶和磷酸二酯酶导致脑内环磷酸腺苷（cAMP）和cGMP含量的改变。
一、中毒机理
（一）AchE的正常生理功能
1、分类与分布
胆碱酯酶（ChE）根据其水解基质的专一性和速度不同分真性AchE和假性AchE，前者又称AchE，后者包括丁酰胆碱酯酶（BuchE）和丙酰胆碱酯酶（PrchE）。
真性AchE与胆碱能神经的生理功能极为密切，它主要存在于神经细胞突触、神经肌肉接头、红细胞等部位。
AchE在细胞膜上的分布可区分为细胞浆内酶（膜内酶）和细胞膜外表面酶（膜外酶），只有位于细胞（突触）膜外表面的AchE才能接触神经末梢释放的Ach和又接近Ach作用的受体，故这些部位的AchE也称功能性AchE。
而位于细胞浆内的AchE是合成后尚未运送到膜外面的膜内酶，故也称为贮存AchE。
假性AchE主要分布在神经胶质细胞、血浆、肝、肺和心肌等部位，其生理作用至今尚不清楚。
2、AchE的活性中性
AchE是一种糖蛋白，分子量为23-26万道尔顿。
它的活性部位（活性中心）包括相距0.5nm的两个部位，即负性部位（阴离子部位）和酯解部位。
活性部位只占酶蛋白分子的一部分。
负性部位可能是天门冬氨酸或谷氨酸侧链的羧基阴离子（COO-），并被一个疏水区包围着；酯解部位以丝氨酸的羟基为中性，附近还有一个碱基和一个酸基，分别是组氨酸的咪唑基和酪氨酸的羟基。
在负性部位和酯解部位附近还各有疏水区，疏水区是由氨基酸的碳氢侧链构成，它具有亲脂性，排斥亲水性基团（如图10-1,10-2）。
Ach（Ach）V类神经性毒剂
图10-1V类神经性毒剂和Ach（Ach）与AchE作用示意图
3、AchE催化作用原理
AchE的生理功能是，当神经冲动到达胆碱能神经末梢时，突触小泡内的Ach外排至突触间隙，作用于突触后膜的胆碱能受体，引起下一级神经元或效应器的激发。
在正常生理条件下,Ach完成传递冲动作用后，随即被突触后膜的AchE在数毫秒内水解，生成乙酸和胆碱。
其水解过程分两步进行：
当Ach靠近AchE的活性表面时,Ach的三甲铵阳离子（带正电）与AchE的负性部位（带负电）靠静电引力形成离子键而结合，使Ach固定在最有利与酯解部位水解Ach的位置，使之与Ach反应机率提高；AchE对Ach水解的催化过程主要在酯解部位进行，在酯解部位酸基和碱基协助下，Ach的乙酰基上的碳原子与AchE丝氨酸的氧原子形成共价键结合，同时酯键断裂，乙酰基与AchE结合形成乙酰酶。
然后乙酰酶脱乙酰基，使酶恢复原有活性。
乙酰AchE的活性状态是维持神经系统正常功能的重要条件，当AchE活性受到抑制时，就会导致一系列的神经功能紊乱（如图10-1）。
（二）毒剂对AchE的抑制作用
由于神经性毒剂与Ach结构相似，所以其与AchE的作用原理和Ach与AchE的结合方式基本相似。
当神经性毒剂靠近AchE的活性表面时，依靠亲脂性（疏水性）吸附或静电引力与AchE的疏水区或负性部位结合，使神经性毒剂固定在最有利与酯解部位发生作用的位置。
同样，在酯解部位的酸基和碱基协助下，神经性毒剂的膦酰基上的磷原子与AchE丝氨酸的氧原子形成共价键结合,同时酯键断裂,膦酰基与AchE结合形成稳定的膦酰酶（phosphorylatedenzyme），这一过程称酶的膦酰化（phosphorylation）。
如图10-1、10-2所示。
G类毒剂的离开基团是短链的酸性基团F或CN,无胆碱类似结构。
因此，G类毒剂与AchE的结合不涉及负性部位，主要靠疏水性固定
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