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毒理学历史与发展展望

毒理学历史与发展展望

（一）毒理学的起源与发展

毒理学可以说是一门既古老而又年轻的学科。

说其古老是由于它的起源非常久远，在古代中国及古埃及、古希腊、古罗马和印度等国古代医药文献中都有对毒物和中毒的文献记载，毒物“toxic”一词就源于希腊文字“toxikon”。

说其年轻是由于毒理学（toxicology）作为一门学科发展才开始于20世纪初，属于新兴边缘学科。

毒理学的发展历程可简要概括如下。

公元前2735年，中国神农氏的“本草”中已记载了365种药用植物和265种毒药物以及一些毒物的相应解毒剂。

神农尝百草，一日而遇七十毒

公元前2650年，中国的《皇帝内经》被认为是大多数中医药著作的基础，有很多毒物及解毒的记载。

公元前1553-1500年，古埃及人的有关毒物与解毒的著作中记载了700多种毒物和药物。

公元前580-498年，Pathagoras研究了金属对机体的毒性效应，提出了中毒的因果关系，对早期毒理学作出了重要贡献。

公元前370-286年，Theophrastus所著的《理论植物学》和《植物学史》被视为是重要的医用植物学和毒理学教材。

公元前120-63年，Mithridates是系统研究毒物对人体作用的第一人，被认为是临床毒理学的创始人。

公元前40-90年，Dioscorides首先发现和研究了汞的毒性，并对毒物进行了分类，对毒理学作出了重要贡献。

公元1135-1204年，Mainodides的《毒物及解毒剂》是当时重要的毒理学著作。

公元1250-1316年，Petrus所著的“关于中毒”的书介绍了已知毒物的中毒与治疗方法，这本书在当时广为流传，在毒理学史上产生了重要影响。

公元1493-1541年，Paracelsus是中世纪文艺复兴时期医学史和毒理学史上的一个重要人物，他指出：

所有物质都是毒物，没有绝对的非毒物，剂量决定一种物质是不是毒物（thedosemakesthepoison），他还确立了剂量-反应关系这一重要的毒理学概念，被认为是毒理学发展史上的重要里程碑。

公元1538-1570年，Grevin在他1568年的经典著作中进一步发展了化学-生物学相互作用的概念，被誉为生物毒理学之父。

公元1633-1714年，意大利医生Ramazzini研究了岩石工硅沉着病、陶器工坐骨神经痛病、镀金工眼炎和铅中毒，被视为职业中毒病的创始人。

公元1775年，英国著名医生Pott研究了烟筒清扫工患阴囊癌的因果关系，揭示了多环芳香烃致癌作用的事实，由此提出毒物作用于靶器官的概念，被认为是现代毒理学研究的开端。

19世纪以后，有机化学的发展大大促进了现代毒理学的研究与发展。

Magendie（1738-1855）、Orfila（1787-1853）、Bernard（1813-1878）等人的工作被认为是真正开始了实验毒理学的创新研究工作，为药理学、治疗学、实验毒理学奠定了基础，Orfila被视为是现代毒理学的奠基人。

20世纪初，Schmiedeberg（1838-1920）、Lewin（1850-1929）、Kobert（1854-1918）等人的研究为现代毒理学和药理学发展进一步奠定了科学基础。

第二次世界大战时期，药品、农药、军需品、合成纤维及化学工业的发展大大刺激了毒理学的研究。

同时这一时期的基础学科如化学、物理学、生物学、医学、药理学及统计学的发展使毒理学研究如虎添翼，出现了快速发展。

19世纪末药品的大量使用造成中毒事件的频发引起了美国的重视，1906年美国通过了第一个《美国食品与药品法》。

1918年《JournalofIndustrialHygiene》的创刊，以及化学品生产商开始建立企业内部的毒理学研究室，这些都标志着毒理学的社会需求和学科地位的确立。

20世纪20～40年代，有机氯农药的广泛使用，雌激素的合成与应用，抗生素的大规模生产与应用，这些物质的使用在产生预期效果的同时也显现出了一些危害作用。

毒理学研究进一步受到关注。

1930年《ArchivesofToxicology》杂志的创刊，以及在40年代，对胆碱酯酶抑制剂的发现，有机磷中毒及解毒机制的研究，化学致癌作用的研究，对混合功能氧化酶及细胞色素P-450对毒物代谢转化作用的研究为毒理学研究写下了浓墨重彩的一笔。

20世纪50年代，美国的著名毒理学家Lehman（1900-1979）等人出版的《食品、药品和化妆品中化学物的安全性评价》首次通过FDA为毒理学研究提供的指南。

WHO还提出了ADI（Acceptabledailyintake）的概念，这一时期还创刊了《ToxicologyandAppliedPharmacology》，确立了食品毒理学的一些重要概念。

20世纪60年代，“反应停事件”震惊了世界，Carson的《寂静的春天》向世人敲响了警钟等等这一切催生了许多毒理学法规的相继诞生。

毒理学学术交流上的一个重要里程碑是1965年成立了国际毒理学会（InternationalSocietyofToxicology,IST）。

这一时期的化学分析已达到了超微量水平，细胞生物学、生物化学和分子生物学的长足发展促进了毒理学作用机制的研究。

20世纪70～80年代，分子生物学技术的迅速发展和在毒理学研究中的应用使毒理学研究步入分子水平。

这一时期毒理学重要出版物主要有《Casarett&Doull’sToxicology》（1975）、Hayes主编的《PrinciplesandMethodsToxicology》（1982），以及Sipes等主编的《ComprehensiveToxicology》，这些毒理学著作至今已多次再版，成为毒理学的经典著作。

80年代至今是毒理学发展的鼎盛时期，也是分子毒理学的形成和发展的重要时期。

1981年我国出版的《中国医学百科全书·毒理学》已有分子毒理学词条，1986年美国Vanderbilt大学医学院生化系的环境毒理学中心（CenterinEnvironmentalToxicology）更名为分子毒理学中心（CenterinMolecularToxicology），1987年出版了专门的分子毒理学杂志“MolecularToxicology”，1989年美国毒理学会（USSocietyofToxicology）设立了分子毒理学部，1993年Matshall在Science上发表了“Toxicologygoesmolecular”，1997年加拿大的Josephy出版了分子毒理学教科书《MolecularToxicology》，这些意味着分子毒理学作为一门独立学科的形成。

1989年中华预防医学会成立了卫生毒理学及生化毒理学组，1993年中国毒理学会成立（ChineseSocietyofToxicology，CST），随后成立了18个专业委员会，其中就有食品毒理学专业委员会（SectionofFoodToxicology，SFO）。

中国毒理学会自成立以来已举办了四届全国性毒理学学术研讨会，毒理学在中国的学术交流和研究进入了繁荣昌盛时期。

作为毒理学重要分支的食品毒理学起步较晚。

我国卫生部于1975年组织举办了第一期食品毒理学培训班，在培训班讲义的基础上于1978年修订出版了我国第一部食品毒理学著作。

80年代初，一些医学院校开始开设卫生毒理学课程，今天已经成为预防医学专业的必修课。

80年代中期以来，随着食品工业的快速发展，食品科学与工程专业如雨后春笋迅速成长起来，80年代末期一些院校开始开设食品毒理学。

进入21世纪以来，国内外食品安全出现了新的热潮，以食品毒理学理论和方法为基础的安全性评价越来越受到食品科学与工程学界的重视，开设食品毒理学课程的呼声越来越高。

（二）毒理学发展趋势展望

现代毒理学是在许多基础学科发展的基础上兴旺起来的，尤其是在当代化学、生物化学与分子生物学和医学快速发展的基础上成长起来的，属于新兴边缘学科，它高度集成和综合了这些学科的最新技术，对传统毒理学的研究领域、研究方法、安全评价和风险评估带来了革命性的变化，其主要表现在以下几个方面。

1．传统和现代毒理学研究方法相结合使毒理学研究出现新的局面

过去毒理学研究主要以整体动物试验和人体观察相结合，在相当一段时期内这仍然是重要和必要的手段。

随着分子生物学的理论和方法应用于毒理学的研究，将使外源性化学物的毒性评价发展到体外细胞、分子水平的毒性测试与人体志愿者试验相结合的新模式，传统的以动物为基础的毒理学研究将减少，出现整体动物替代法（alternatives）的新理念和发展动向，即“3R”趋势：

优化（refinement）试验方法和技术，减少（reduction）受试动物数量和痛苦，取代（replacement）整体动物试验模式。

具体的发展动向为：

某些复杂的整体试验将逐步为体外试验或构效关系数学模式所代替；目前用于有害因素的毒性试验系统将被基因工程的动物和细胞所代替；传统的发病率和死亡率终点将被生化指标所替代；现在需要数月给药和评价的毒性研究将在几小时内完成；转基因动物对外源性化学物的毒性反应将与人体极为一致，例如取分裂中的人组织培养细胞到体外减数分裂；现行毒性试验的解释和外推方式将发生改变。

1980年以来，体外毒性试验研究领域发展迅速，美国、欧洲、日本等国还成立了相应的动物试验替代研究机构。

传统的阈剂量（threshold）被基准剂量法（BMD）所取代。

在整体动物试验中，不可能获得准确的阈剂量和最大无作用剂量，但可以获得类似的参数“观察到损害的最低剂量（LOEL）”和“未观察到损害作用的剂量（NOAEL）”。

LOEL和NOAEL是试验中可获得的两个具体参数值，是计算参考剂量（RfD，ReferenceDose）和确定安全系数（SF）的关键参数，但因其常受样本量大小、剂量设计组数和组距等因素的影响，有一定的局限性。

为此，Grump（1984）和Kimmel&Gaylor（1988）提出了基准剂量法（BMD）来替代NOAEL和LOEL。

BMD是指ED1、ED5或ED10的95%可信限下值，由BMD推导RfD是依据剂量—反应关系曲线计算而得，大大提高了准确性。

BMD已成功用于生殖与发育毒性的危险度评价。

2．大量新技术和新方法的应用将使毒理学研究水平更加深入

体外细胞检测和转基因动物或基因删除动物模型已应用于毒理学研究，此外，其他一些新技术如DNA序列分析、DNA芯片或DNA微点阵分析等可同时测定数千个基因的表达。

基因代表性差异分析等将为研究化学物的致突变、致癌及致畸的分子机制提供可能。

应用基因分布图能区别特异性或非特异性的细胞损伤。

应用络合物形成作用介导的PCR研究DNA损伤和核苷酸水平上的修复；生物标记物在毒理学中的应用显得越来越重要，如特异的DNA和蛋白质加合物用于有效暴露的生物标记，用NMR分析尿中的代谢产物，可以确定作为毒性反应生物标记物的代谢变化模式。

又如外周血（血小板、白细胞、红细胞）中的生化标记物可用于测定外源性化学物对神经系统损伤的替代标志物。

在毒理学的研究中，重要的问题是如何把从动物所获得的资料用于人，把体外资料用于体内，把复杂的整体系统化为简单的并能人为控制的系统，以及如何提高检测的敏感性等。

转基因技术为解决这些问题提供了崭新的手段。

在代谢途径上，通过基因转移能人为控制某一化学物的代谢；在整体水平上，可以人为控制某一基因的表达水平，从而阐明该基因在化学物毒理过程中的作用。

可以预言，各种不同的转基因动物或基因删除动物的建立，将对阐明化学物的毒性作用机制，起到重大的作用。

3．采用多种方法结合起来评价化学物的毒性将是一个重要趋势

过去20多年应用常规的毒理学方法研究外源性化学物，对于大多数化学物是否获得足够的毒理学信息值得怀疑。

考虑到化学物质的暴露对人类健康的影响，这一问题就显得更为突出。

由于毒理学试验要消耗大量动物，因此在毒理学研究中尽量减少动物用量是每一个负责任的毒理学家应该考虑的问题。

显然，如果想对如此众多的外源性化学物有一个合理的改变，就应该建立新的、可供选择的、耗费动物少、试验周期较短、花费较少的毒理学研究方法。

这些方法应该根据以下标准来衡量：

①动物用量减少；②试验周期缩短；③研究化学物在环境中的实际浓度；④利用统计或数学模型；⑤预先进行有效的试验设计；⑥发展管理毒理学等。

例如，制药工业将采用啮齿类动物（主要是大鼠）的微核试验与2～4周的毒代动力学研究结合起来的方法来评价药物。

4．毒理学预测范畴及危险度评估的新进展

毒理学和流行病学，特别是与分子流行病学相结合应用于危险度的评价。

经典方法中对安全系数作了许多附加修正，以提高种属之内与之间推导预测的精确性，但其后果使毒理学家面临来自各种行政规定而缺乏科学依据的一连串修正系数。

近年来已提出了新的方法，以尽可能使实际数据而不是人为的假设来确定安全系数。

如对致癌物质的评定将使用一种定量的模型，它所重视的是从高剂量到低剂量的推导，而不是从动物到人的种属间的推导。

目前最常见的是线性多级LMS模型，它是将最大耐受量（MTD）的可信限上端延伸到原点，利用该直线的低剂量区域来估计外源性化学物的量效关系曲线或其毒性强度。

这种模型使用一个对应于小生物学单位，即分子的剂量值，而不是将零作为剂量轴的原点。

外源性化学物安全性评价策略的新进展还包括用毒性等效性因子或问答式的方法，构效关系的定量分析，以及药效和药代动力学模型来研究复杂化学物。

5．多学科的高度综合与更多分支学科形成的分化现象更为突出

毒理学借助许多基础学科的最新进展，在方法学上呈现了高度综合的趋势，同时，由于向许多应用领域的不断延伸，与相关学科的交叉形成了许多边缘分支学科。

可以预见，还将出现一些新的分支，毒理学分化将更为明显。

一方面管理毒理学仍将是毒理学的研究热点之一，这将从宏观上为化学毒物的管理提供科学依据；另一方面，研究水平越来越精细，从细胞、分子和基因水平研究毒理学问题将是普通的科学工作。

总之，毒理学是一个多学科交叉集成的新兴边缘学科，与人类日常生活和生产劳动关系日益密切，如环境污染、生态环境的恶化、药物的不良反应、食品的安全性、兽药及农药残留的危害，以及作业环境的有毒物质是世界范围内的严重问题。

可以预见，在21世纪毒理学将会获得更大的发展，为人类作出更大的贡献。

虽然近年来细胞、分子水平的研究取得了很大的进展，但仅从基因分子水平研究外源性化学物的毒性及其机制是不够的，因为机体还有宏观的一面，必须把微观研究与宏观研究紧密结合起来，也就是将整体试验与体外细胞、分子水平的研究结合起来才能更好地反映事物的本质，得出正确结论。