06连翘提取物生产工艺规程.docx
《06连翘提取物生产工艺规程.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《06连翘提取物生产工艺规程.docx（19页珍藏版）》请在冰豆网上搜索。
06连翘提取物生产工艺规程
文件名：
连翘提取物生产工艺规程
制定人：
制定日期：
分发份数：
2
审核人：
审核日期：
颁发部门：
质量管理部
批准人：
批准日期：
生效日期：
分发至：
生产技术部、前处理提取车间
1、产品简介
2、处方和依据
3、生产工艺流程图和生产环境洁净区域划分
4、制备方法
5、生产操作过程及工艺条件及操作要点
6、工艺卫生管理
7、本产品工艺过程中所需的标准操作规程名称及要求
8、原辅材料、中间产品和成品的质量标准、检验方法、技术参数及贮存注意事项
9、工艺用水的制备、质量标准及质量控制
10、需要进行验证的关键工序及其工艺验证的具体要求
11、原辅材料消耗定额、技术经济指标、产品收率以及各项指标的计算方法
12、设备一览表、主要设备生产能力
13、技术安全、工艺卫生及劳动保护
14、劳动组织、岗位定员与产品周期
15、综合利用与三废处理
16、附页
1、产品简介
【中文名】连翘提取物
【汉语拼音】LianqiaoTiquwu
【性状】本品为棕褐色粉末；气香，味苦。
【有效期】12个月。
【贮藏】密封，置通风干燥处。
2.标准依据
2.1标准依据
《中国药典》2005年版一部275页。
2.2原材料质量标准
应符合《中国药典》2005年版一部117页“连翘”项下有关各项规定。
2.3生产批量处方
编号
原辅料名称
质量要求
单位
批量处方
理论产量
备注
1
连翘
《中国药典》2005年版一部117页
kg
500
≥25
3、生产工艺流程图（包括生产环境洁净区域划分）
三十万级
4、制备方法
取连翘，粉碎成粗粉，加水煎煮三次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液于60℃以下减压浓缩至相对密度为1.10～1.20（室温）的清膏，放冷，加入4倍量乙醇，搅匀，静置2小时，沉淀，滤过，滤液减压回收乙醇，浓缩液喷雾干燥，即得。
5、生产操作过程、工艺技术条件及操作要点
5.1中药材的前处理
5.1.1生产指令
由生产技术部下达批生产指令一式四份，质量管理部部长审核、签字，生产厂长批
准后执行。
批生产指令生产技术部留存一份，其余三份分发至质量管理部一份，作为质量监控与检验依据；物料部一份，作为物料发放依据；生产车间一份，作为生产和物料领取依据。
5.1.2称量配料
生产车间核算员按照批生产指令，填写领料单，交仓库保管员备料，并同领料员、车间质检员一起到仓库，按“称量配料岗位生产标准操作规程SC/SOP/QC/001-01”进行称量配料、领料，并及时填写生产记录，产品与下一生产工序净制进行交接。
要点：
重点核对物料名称、批号、数量、物料放行审核单、称量核对。
5.1.3前处理依据：
《中国药典》2005年版一部（炮制通则）及药材项下的规定、《药材炮制规范》（修订本）。
5.1.4中药材前处理的方法和要求
5.1.4.1净制
按“净制岗位生产标准操作规程SC/SOP/QC/002-01”进行操作。
在挑选工作台上手工净制生产，净制完毕及时填写生产记录，并检查中药材收率范围与规定的物料消耗定额核对，填写“物料周转单SC/R/TY/021-01”，产品与下一个生产工序切制进行交接。
要点：
（1）除杂、除尘；
（2）标志管理：
生产状态标志、清洁状态标志、设备状态标志、清场合格证等。
规定收率：
≥99%。
5.1.4.2洗、润
按“洗润岗位生产标准操作规程SC/SOP/QC/003-01”进行洗润操作，按“XT-720洗
药机使用与维保标准操作规程SB/SOP/SC/002-01”进行清洗。
按“RY1000-1型润药机使用与维保标准操作规程SB/SOP/SC/002-01”进行润药生产。
洗润完毕及时填写生产记录，
填写“物料周转单SC/R/TY/021-01”，产品与下一个生产工序切制进行交接。
要点：
（1）用流动水洗，洁净；
（2）润药时药透水尽；
（3）标志管理：
生产状态标志、清洁状态标志、设备状态标志、清场合格证等。
5.1.4.3切制
按“切制岗位生产标准操作规程SC/SOP/QC/004-01”进行操作。
将净制好的药材按“WQY240-1型往复式切药机使用与维保标准操作规程SB/SOP/SC/005-01”进行切制生产。
切制长度10-15mm，切好药材装入洁净塑料桶内，及时填写生产记录，产品与净料库进行交接。
要点：
（1）饮片长度；
（2）标志管理：
生产状态标志、清洁状态标志、设备状态标志、清场合格证等。
5.1.4.4干燥
按“干燥岗位生产标准操作规程SC/SOP/QC/006-01”进行操作。
将切制好的药材饮片按“DW-1.2-10A型网带式隧道烘箱使用与维保标准操作规程SB/SOP/SC/007-01”进行干燥生产。
干燥完毕填写请验单，测定水分等，并将干燥好药材装入洁净塑料袋内，及
时填写生产记录，产品与净料库进行交接。
要点：
（1）干燥温度、水分、及时干燥；
（2）标志管理：
生产状态标志、清洁状态标志、设备状态标志、清场合格证等。
5.1.4.5粉碎
按“粉碎岗位生产标准操作规程SC/SOP/TY/007-01”进行操作，将净药材按“SF320型高速万能粉碎机使用与维保标准操作规程SB/SOP/SC/009-01”或“FZ-400型粉碎机使用与维保标准操作规程SB/SOP/SC/012-01”进行粉碎生产，得连翘粗粉。
粉碎完毕，将药粉放入洁净塑料袋内密封，及时填写生产记录，产品与净料库进行交接。
要点：
（1）药粉细度；
（2）标志管理：
生产状态标志、清洁状态标志、设备状态标志、清场合格证等。
收率：
≥98%。
5.1.4.5连翘前处理要求：
净制、洗润、切薄片（1-2mm）、干燥、粉碎；
5.1.4.6前处理药材规定的分步收率及总收率参考下表：
编号
中药材名称
分步收率（%）
总收率%
备注
净制
洗润
切制
干燥
粉碎
1
连翘
99.0
99.0
98.0
96.0
5.2提取（成品制备方法）
5.2.1生产指令
提取批量：
连翘每批提取量为500kg。
由生产技术部按提取批量下达批生产指令一式四份，质量管理部部长审核、签字，生产厂长批准后执行。
批生产指令生产技术部留存一份，其余三份分发至质量管理部一份，作为质量监控与检验依据；物料部一份，作为物料发放依据；生产车间一份，作为生产和物料领取依据。
5.2.2称量配料
生产车间核算员按照批生产指令，填写领料单，交仓库保管员备料，并同领料员、车间质检员一起到仓库，按“称量配料岗位生产标准操作规程SC/SOP/TQ/001-01”进行称量配料、领料，并及时填写生产记录，与下一生产工序提取进行交接。
要点：
（1）重点核对物料名称、批号、数量、物料放行审核单、称量核对。
5.2.3提取
按“提取岗位生产标准操作规程SC/SOP/TQ/002-01”进行操作。
取连翘，投入6T提取罐或DNTH-3型双真空提取浓缩机组中（注意投料要松紧均匀，便于煎煮），封盖，加水适量，浸润30分钟，浸润后视水量进行适量添加，按“6T提取罐使用与维保标准操作规程SB/SOP/SC/020-01”和“DNTH-3型双真空提取浓缩机组使用与维保标准操作规程
SB/SOP/SC/013-01”进行生产操作。
自沸腾起开始记录时间，提取3次，每次1.5小时，
依法进行操作。
分次滤过，合并滤液，滤液置贮液罐中，标明品名、规格、批号、重量（或体积）等，取上清夜。
生产过程同步填写各种生产记录，产品与下一生产工序浓缩进行交接。
要点:
（1）投料核对。
（2）煎煮参数控制（温度、时间）。
（3）提取罐的投料量控制（药材和水的总体积不宜超过提取罐体积的三分之二）。
（4）固液分离效果（包括提取液药渣的含液量、提取液内含药渣量）。
（5）标志管理：
生产状态标志、清洁状态标志、设备状态标志、清场合格证等。
5.2.4浓缩
按照“浓缩岗位生产标准操作规程SC/SOP/TQ/004-01”进行操作。
将煎煮液置SJN-1型单效多能浓缩罐中，按“SJN-1型单效多能浓缩罐使用与维保标准操作规程SB/SOP/SC/017-01”进行生产操作，煎煮液随时添加，直至全部加入为止，浓缩至相对密度为1.10-1.20的清膏，放冷即可。
浓缩结束后，将浸膏放入洁净带盖的不锈钢容器内,同步填写生产记录，产品与下一生产工序精制进行交接。
要点：
（1）参数控制（温度、真空度）；
（2）浸膏量的控制；
（3）浸膏收膏与转运时防止污染；
（4）标志管理：
生产状态标志、清洁状态标志、设备状态标志、清场合格证等。
5.2.5精制
按“精制岗位生产标准操作规程SC/SOP/TQ/005-01”进行操作。
取连翘清膏置JC-1500B型醇沉罐中，加入4倍量乙醇，搅拌，静置2小时使沉淀，取上清液滤过，置贮液罐中，标明品名、规格、批号、重量（或体积）等，生产操作过程同步填写各种生产记录。
产品与下一生产工序乙醇回收浓缩进行交接。
要点：
（1）参数控制（PH值、醇度等）；
（2）标志管理：
生产状态标志、清洁状态标志、设备状态标志、清场合格证等。
5.2.6乙醇回收、浓缩
按“乙醇回收岗位生产标准操作规程SC/SOP/TQ/006-01”进行操作。
取上述乙醇液，加入到T-QA型提取罐或QN1000-GF型球型浓缩罐中，密封，按“T-QA型提取罐使用与维保标准操作规程SB/SOP/SC/015-01”或“QN1000-GF型球型浓缩罐使用与维保标准操作规程SB/SOP/SC/014-01”进行乙醇回收生产。
依法进行操作，边回收边添加乙醇液，直至全部添加完毕，至醇度达到15%时，停止回收乙醇，继续操作转浓缩阶段。
浓缩至密度1.20的浸膏即可。
浓缩结束后，将连翘浸膏放入洁净带盖的不锈钢容器内,密封，标明品名、规格、批号、重量等，生产过程同步填写各种生产记录，产品与低温喷雾干燥岗
位进行交接。
要点:
（1）乙醇回收参数控制（温度、真空度）。
（2）乙醇浓度，浸膏量。
（3）标志管理：
生产状态标志、清洁状态标志、设备状态标志、清场合格证等。
5.2.7喷雾干燥
按“喷雾干燥岗位生产标准操作规程SC/SOP/TQ/008-01”进行操作。
取连翘浸膏，置PG-26喷雾干燥器中，按“PG-26型喷雾干燥器使用与维保标准操作规程SB/SOP/SC/047-01”进行喷雾干燥生产，得连翘提取物，喷雾干燥结束，将连翘提取物装于洁净塑料袋内，密封，每袋外均应放有标签，写明品名、规格、批号、重量等，填写请验单，按质量标准进行检验。
生产过程同步填写各种生产记录，产品与仓库进行交接。
要点：
（1）参数控制（温度、喷速等）；
（2）标志管理：
生产状态标志、清洁状态标志、设备状态标志、清场合格证等。
规定收率：
≥5.0%。
6、工艺卫生管理
6.1工艺卫生包括：
生产车间卫生、生产区环境卫生、人员卫生与健康、工作服卫生，物料卫生以及设备卫生。
6.2生产车间卫生要求：
严格执行“一般生产区环境卫生管理规程WS/SMP/002-01”、“一般生产区工艺卫生管理规程WS/SMP/003-01”、“洁净区环境卫生管理规程WS/SMP/008-01”以及“洁净区工艺卫生管理规程WS/SMP/009-01”等卫生管理规程的有关卫生要求。
6.3生产区环境卫生要求：
严格执行“一般生产区环境卫生管理规程WS/SMP/002-01”
和“洁净区环境卫生管理规程WS/SMP/008-01”等卫生管理规程的有关卫生要求。
6.4人员卫生与健康要求：
严格执行“一般生产区个人卫生管理规程WS/SMP/004-01”、“洁净区个人卫生管理规程WS/SMP/010-01”、“员工卫生管理规程WS/SMP/025-01”以及“员工体检与健康档案管理规程JR/SMP/003-01”等卫生管理规程的有关卫生要求。
6.5工作服装卫生要求：
严格执行“更衣室、卫生间卫生管理规程WS/SMP/016-01”、“工作服管理规程WS/SMP/026-01”、“一般生产区工服清洗消毒与收发管理规程
WS/SMP/027-01”、“洁净区工作服清洗消毒与收发管理规程WS/SMP/028-01”等卫生管理规程的有关卫生要求。
6.6物料卫生：
严格执行“物料进入生产区卫生管理规程WS/SOP/031-01”、“生产
废弃物处理管理规程WS/SMP/034-01”等卫生管理规程的有关卫生要求。
6.7设备卫生：
严格执行“一般生产区清洁标准操作规程WS/SOP/CS/005-01”、“洁净区清洁消毒管理规程WS/SOP/011-01”、“卫生状态标志管理规程WS/SMP/024-01”等
卫生管理规程的有关卫生要求，以及各生产设备清洁标准操作规程。
7、本产品工艺过程中所需的主要标准操作规程名称及要求
序号
标准操作规程名称
编号
要求
1
生产指令流转标准操作规程
SC/SOP/TY/001-01
执行
2
领发料标准操作规程
SC/SOP/TY/002-01
执行
3
中间站物料周转标准操作规程
SC/SOP/TY/003-01
执行
4
车间结料退料标准操作规程
SC/SOP/TY/004-01
执行
5
一般生产区清洁消毒标准操作规程
WS/SOP/CS/002-01
执行
6
洁净区清洁消毒标准操作规程
WS/SOP/CS/005-01
执行
7
称量配料岗位生产标准操作规程
SC/SOP/QC/001-01
执行
8
净制岗位生产标准操作规程
SC/SOP/QC/002-01
执行
9
切制岗位生产标准操作规程
SC/SOP/QC/004-01
执行
10
称量配料岗位生产标准操作规程
SC/SOP/TQ/001-01
执行
11
提取岗位生产标准操作规程取
SC/SOP/TQ/002-01
执行
12
浓缩岗位生产标准操作规程
SC/SOP/TQ/004-01
执行
13
精制岗位生产标准操作规程
SC/SOP/TQ/005-01
执行
14
乙醇回收岗位生产标准操作规程
SC/SOP/TQ/006-01
执行
15
喷雾干燥岗位生产标准操作规程
SC/SOP/TY/008-01
执行
16
生产岗位清场标准操作规程
SC/SOP/TY/006-01
执行
17
WQY240-1型往复式切药机使用与维保标准操作规程
SB/SOP/SC/005-01
执行
18
DNTH双真空提取浓缩机组使用与维保标准操作规程
SB/SOP/SC/013-01
执行
19
6T提取罐使用与维保标准操作规程
SB/SOP/SC/020-01
执行
20
QN1000-GF球形浓缩罐使用与维保标准操作规程
SB/SOP/SC/014-01
执行
21
T-QA型提取罐使用与维保标准操作规程
SB/SOP/SC/015-01
执行
22
SJN-1型单效多能浓缩罐使用与维保标准操作规程
SB/SOP/SC/017-01
执行
23
8、原材料、中间产品和成品的质量标准、检验方法、技术参数及贮存注意事项
8.1原材料连翘质量标准、检验方法及贮存注意事项
8.1.1来源产地：
本品为木犀科植物连翘Forsythiasuspense（Thunb.）Vahl的干燥果实。
主要产地：
西南。
8.1.2质量标准与检验方法：
应符合《中国药典》2005年版一部117页连翘下的有关各项质量标准和检验要求。
详见“连翘质量标准ZL/TS/YF/046-02”。
8.1.3贮存注意事项：
置干燥处。
8.2辅料乙醇（yichun/Alcohol，C2H6O46.07）质量标准、检验方法及贮
存注意事项
【性状】本品为无色澄明液体；微有特臭，味灼烈；易挥发，易燃烧，燃烧时显淡蓝色火焰；热至约78℃即沸腾。
本品与水、甘油、氯仿或乙醚能任意混溶。
相对密度本品的相对密度（《中国药典》2005年版二部附录ⅥA）不大于0.8129，相当于含C2H6O不少于95.0%（ml/ml）。
【鉴别】取本品1ml，加水5ml与氢氧化钠试液1ml后，缓缓滴加碘试液2ml，即发生碘仿的臭气，并生成黄色沉淀。
【检查】酸度：
取本品10ml，加水25ml及酚酞指示液2滴，摇匀，滴加氢氧化钠滴
定液（0.02mol/L）至显淡红色，再加本品25ml，摇匀，加氢氧化钠滴定液（0.02mol/L）0.50ml应显淡红色。
水不溶性物质：
取本品，与同体积的水混合后，溶液应澄清；在10℃放置30分钟，溶液仍应澄清。
杂醇油：
取本品10ml，加水5ml与甘油1ml，摇匀后，分次滴加在无臭的滤纸上，使乙醇自然挥散，始终不得发生异臭。
甲醇：
取本品5ml，用水稀释至100ml，摇匀；分取1.0ml，加磷酸溶液（1→10）0.2ml与5%高锰酸钾溶液0.25ml，在30～35℃保温15分钟，滴加10%焦亚硫酸钠溶液至无色，缓缓加入在冰浴中冷却的硫酸溶液（3→4）5ml，在加入时应保持混合物冷却；再加新制的1%变色酸溶液0.1ml，置水浴中加热20分钟，如显色，与标准甲醇溶液（精密称取甲
醇20mg，加水使成200ml）1.0ml用同一方法制成的对照液比较，不得更深（0.20%）。
易氧化物：
取50ml具塞量筒，依次用盐酸、水与本品洗净后，加入本品20ml，放冷至15℃，加高锰酸钾滴定液（0.02mol/L）0.10ml，密塞摇匀后，在15℃静置10分钟，粉红色不得完全消失。
丙酮和异丙醇：
取本品1.0ml，加水1.0ml、磷酸氢二钠的饱和溶液1.0ml与高锰酸钾的饱和溶液3.0ml，混匀后，置45～50℃水浴中，待高锰酸钾褪色后，加10%氢氧化钠溶液3.0ml，摇匀，用垂熔玻璃漏斗滤过，滤液中加新制的1%糠醛溶液1.0ml，放置10分钟后，取出1.0ml，加盐酸3.0ml，在3分钟内观察；如显粉红色，与对照液（取磷酸氢二钠的饱和溶液1.0ml、10%氢氧化钠溶液3.0ml与0.001%丙酮溶液0.8ml，加1%糠醛
溶液1.0ml，用水稀释成10ml，放置10分钟后，取出1.0ml，加盐酸3.0ml）比较，不得更深（0.0008%）。
戊醇或不挥发的易炭化物：
取本品25ml，置蒸发皿中，于水浴上蒸发至器皿表面微显湿润（约剩0.05ml），加95%硫酸数滴，不得染成红色或棕色。
不挥发物：
取本品40ml，置105℃恒重的蒸发皿中于水浴上蒸干后，在105℃干燥2小时，遗留残渣不得过1mg。
【类别】消毒防腐药、溶剂。
【贮藏】遮光，密封保存。
8.3中间产品质量标准、检验方法及贮存注意事项
8.3.1前处理后连翘质量标准、检验方法及贮存注意事项
8.3.1.1性状：
本品为不规则1-2mm的薄片,洁净、干燥（目检）。
8.3.1.2水分：
≦10.0%（《中国药典》2005年版一部附录IXH水分测定法）。
8.3.1.3贮存注意事项：
置阴凉干燥处，防潮。
8.3.1.4其他：
应符合《中国药典》2005年版一部117页连翘项下的有关各项质量标准和检验要求。
详见“连翘质量标准ZL/TS/YF/046-02”。
8.4成品连翘提取物质量标准、检验方法及贮存注意事项
连翘提取物
LianqiaoTiquwu
EXTRACTUMFORSYTHIAESICCUS
本品为连翘经加工制成的提取物。
【制法】取连翘，粉碎成粗粉，加水煎煮三次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液于60℃以下减压浓缩至相对密度为1.10～1.20（室温）的清膏，放冷，加入4倍量乙醇，搅匀，静置2小时，沉淀，滤过，滤液减压回收乙醇，浓缩液喷雾干燥，即得。
【性状】本品为棕褐色粉末；气香，味苦。
【鉴别】取本品粉末0.1g，加甲醇10ml，超声处理20分钟，滤过，滤液作为供试品溶液。
另取连翘对照药材1g，同法制成对照药材溶液。
照薄层色谱法（附录ⅥΒ）试验，吸取上述两种溶液各10µl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以三氯甲烷-甲醇（5：
1）为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10%硫酸乙醇溶液，在105℃加热至斑点显色清晰。
供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
【检查】水分照水分测定法（附录ⅨΗ第一法）测定，不得过5.0%。
重金属取本品1g，依法检查（附录ⅨΕ第二法），不得过百万分之二十。
砷盐取本品5g，置坩埚中，取氧化镁1g覆盖其上，加入硝酸镁溶液（取硝酸镁15g，溶于100ml水中）10ml，浸泡4小时，置水浴上蒸干，缓缓炽灼至完全炭化，逐渐
升高温度至500～600℃，使完全灰化，放冷，加水5ml使润湿，加6mol/L盐酸溶液10ml，转移至50ml量瓶中，坩埚用6mol/L盐酸溶液洗涤3次，每次5ml，再用水洗涤3次，每次5ml，洗液并入同一量瓶中，加水至刻度，摇匀，取10ml，加盐酸3.5ml与水12.5ml，依法检查（附录ⅨF第一法），不得过百万分之二。
微生物限度照微生物限度检查法（《中国药典》2005年版一部附录ⅩⅢC）检查，
细菌数应≤1000个／g；
霉菌、酵母菌数应≤100个／g；
大肠埃希菌每1g不得检出。
【含量测定】照高效液相色谱法（附录ⅥD）测定。
色谱条件与系统适用性试验以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-水（25：
75）为流动相；检测波长为277nm。
理论板数按连翘苷峰计算应不低于3000。
对照品溶液的制备精密称取连翘苷对照品适量，加甲醇制成每1ml含0.2mg的溶液，即得。
供试品溶液的制备取本品约1g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入甲醇15ml，称定重量，浸渍过夜，超声处理（功率100W，频率40kHz）25分钟，放冷，再称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，精密量取续滤液5ml，蒸至近干，加中性氧化铝1.5g，拌匀，加置中性氧化铝柱（100～200目，3g，内经1～1.5cm）上，用70%乙醇240ml洗脱，收集洗脱液，浓缩至干，残渣用50%甲醇溶解并转移至10ml量瓶中，加50%甲醇至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，即得。
测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10µl，注入液相色谱仪，测定，即得。
本品按干燥品计算，含连翘苷（C29H36O15）不得少于0.50%。
【性味与归经】苦，微寒。
归肺、心、小肠经。
【功能与主治】清热解毒，消肿散结。
用于痈疽，瘰疠，乳痈，丹毒，风热感冒，温病初起，温热入营，高热烦渴，神昏发斑，热淋尿闭。
【用法与用量】按各处方量。
【贮藏】密封，在通风干燥处保存。
8.5技术参数
8.5.1.温度：
常用的温度计有华氏（F）和摄氏（C）。
本工艺以摄氏为标准，摄氏温
度计以0℃为冰点，100℃为沸点。
本工艺要求干燥温度控制在60—80℃之间；生产操作
间温度为18—26℃；贮藏温度：
常温10-30℃，阴凉处指≦20℃。
8.5.2湿度：
以相对湿度为准，要求生产操作间相对湿度为45%—65%之间。
8.5.3蒸汽压力：
蒸汽压力以MPa/c㎡达到的温度表示。
扣除管道损耗以蒸汽压力0.1—0.3MPa之间为宜。
8.5.4动力电压：
以动力电压表计，360V—390V为正常电压，低于或高于正常电压设备不得起动。
8.5.5真空度
升级会员 