1、06连翘提取物生产工艺规程文件名:连翘提取物生产工艺规程 制定人:制定日期:分发份数:2审核人:审核日期:颁发部门:质量管理部 批准人:批准日期:生效日期:分发至:生产技术部、前处理提取车间1、产品简介2、处方和依据3、生产工艺流程图和生产环境洁净区域划分4、制备方法5、生产操作过程及工艺条件及操作要点6、工艺卫生管理7、本产品工艺过程中所需的标准操作规程名称及要求8、原辅材料、中间产品和成品的质量标准、检验方法、技术参数及贮存注意事项9、工艺用水的制备、质量标准及质量控制10、需要进行验证的关键工序及其工艺验证的具体要求 11、原辅材料消耗定额、技术经济指标、产品收率以及各项指标的计算方法
2、12、设备一览表、主要设备生产能力13、技术安全、工艺卫生及劳动保护 14、劳动组织、岗位定员与产品周期 15、综合利用与三废处理 16、附页1、产品简介 【中文名】连翘提取物【汉语拼音】Lianqiao Tiquwu【性状】本品为棕褐色粉末;气香,味苦。【有效期】12个月。【贮藏】密封,置通风干燥处。2. 标准依据 2.1 标准依据中国药典2005年版一部275页。2.2 原材料质量标准应符合中国药典2005年版一部117页“连翘”项下有关各项规定。2.3 生产批量处方编号原辅料名称质量要求单位批量处方理论产量 备 注1连翘中国药典2005年版一部117页kg50025 3、生产工艺流程图(
3、包括生产环境洁净区域划分) 三十万级 4、制备方法 取连翘,粉碎成粗粉,加水煎煮三次,每次1.5小时,合并煎液,滤过,滤液于60以下减压浓缩至相对密度为1.101.20(室温)的清膏,放冷,加入4倍量乙醇,搅匀,静置2小时,沉淀,滤过,滤液减压回收乙醇,浓缩液喷雾干燥,即得。5、生产操作过程、工艺技术条件及操作要点5.1 中药材的前处理5.1.1 生产指令由生产技术部下达批生产指令一式四份,质量管理部部长审核、签字,生产厂长批准后执行。批生产指令生产技术部留存一份,其余三份分发至质量管理部一份,作为质量监控与检验依据;物料部一份,作为物料发放依据;生产车间一份,作为生产和物料领取依据。5.1.
4、2 称量配料生产车间核算员按照批生产指令,填写领料单,交仓库保管员备料,并同领料员、车间质检员一起到仓库,按“称量配料岗位生产标准操作规程SC/SOP/QC/001-01”进行称量配料、领料,并及时填写生产记录,产品与下一生产工序净制进行交接。要点:重点核对物料名称、批号、数量、物料放行审核单、称量核对。5.1.3 前处理依据:中国药典2005年版一部(炮制通则)及药材项下的规定、药材炮制规范(修订本)。5.1.4中药材前处理的方法和要求 5.1.4.1净制按“净制岗位生产标准操作规程SC/SOP/QC/002-01”进行操作。在挑选工作台上手工净制生产,净制完毕及时填写生产记录,并检查中药材
5、收率范围与规定的物料消耗定额核对,填写“物料周转单SC/R/TY/021-01”,产品与下一个生产工序切制进行交接。要点:(1)除杂、除尘;(2)标志管理:生产状态标志、清洁状态标志、设备状态标志、清场合格证等。规定收率:99%。5.1.4.2 洗、润 按“洗润岗位生产标准操作规程SC/SOP/QC/003-01”进行洗润操作,按“XT-720洗药机使用与维保标准操作规程SB/SOP/SC/002-01”进行清洗。按“RY1000-1型润药机使用与维保标准操作规程SB/SOP/SC/002-01” 进行润药生产。洗润完毕及时填写生产记录,填写“物料周转单SC/R/TY/021-01”,产品与下
6、一个生产工序切制进行交接。要点:(1)用流动水洗,洁净;(2)润药时药透水尽;(3)标志管理:生产状态标志、清洁状态标志、设备状态标志、清场合格证等。5.1.4.3 切制按“切制岗位生产标准操作规程SC/SOP/QC/004-01”进行操作。将净制好的药材按“WQY240-1型往复式切药机使用与维保标准操作规程SB/SOP/SC/005-01”进行切制生产。切制长度10-15mm,切好药材装入洁净塑料桶内,及时填写生产记录,产品与净料库进行交接。要点:(1)饮片长度;(2)标志管理:生产状态标志、清洁状态标志、设备状态标志、清场合格证等。5.1.4.4干燥按“干燥岗位生产标准操作规程SC/SO
7、P/QC/006-01”进行操作。将切制好的药材饮片按“DW-1.2-10A型网带式隧道烘箱使用与维保标准操作规程SB/SOP/SC/007-01”进行干燥生产。干燥完毕填写请验单,测定水分等,并将干燥好药材装入洁净塑料袋内,及时填写生产记录,产品与净料库进行交接。要点:(1)干燥温度、水分、及时干燥;(2)标志管理:生产状态标志、清洁状态标志、设备状态标志、清场合格证等。5.1.4.5粉碎 按“粉碎岗位生产标准操作规程SC/SOP/TY/007-01”进行操作,将净药材按“SF320型高速万能粉碎机使用与维保标准操作规程SB/SOP/SC/009-01”或“FZ-400型粉碎机使用与维保标准
8、操作规程SB/SOP/SC/012-01”进行粉碎生产,得连翘粗粉。粉碎完毕,将药粉放入洁净塑料袋内密封,及时填写生产记录,产品与净料库进行交接。要点:(1)药粉细度;(2)标志管理:生产状态标志、清洁状态标志、设备状态标志、清场合格证等。收率:98%。5.1.4.5连翘前处理要求:净制、洗润、切薄片(1-2mm)、干燥、粉碎;5.1.4.6前处理药材规定的分步收率及总收率参考下表:编号中药材名称分步收率(%)总收率 %备注净制洗润切制干燥粉碎1连翘99.0 99.0 98.096.05.2 提取(成品制备方法)5.2.1 生产指令提取批量:连翘每批提取量为500kg。由生产技术部按提取批量下
9、达批生产指令一式四份,质量管理部部长审核、签字,生产厂长批准后执行。批生产指令生产技术部留存一份,其余三份分发至质量管理部一份,作为质量监控与检验依据;物料部一份,作为物料发放依据;生产车间一份,作为生产和物料领取依据。5.2.2 称量配料生产车间核算员按照批生产指令,填写领料单,交仓库保管员备料,并同领料员、车间质检员一起到仓库,按“称量配料岗位生产标准操作规程SC/SOP/TQ/001-01”进行称量配料、领料,并及时填写生产记录,与下一生产工序提取进行交接。要点:(1)重点核对物料名称、批号、数量、物料放行审核单、称量核对。5.2.3 提取按“提取岗位生产标准操作规程SC/SOP/TQ/
10、002-01”进行操作。取连翘,投入6T提取罐或DNTH-3型双真空提取浓缩机组中(注意投料要松紧均匀,便于煎煮),封盖,加水适量,浸润30分钟,浸润后视水量进行适量添加,按“6T提取罐使用与维保标准操作规程SB/SOP/SC/020-01”和“DNTH-3型双真空提取浓缩机组使用与维保标准操作规程SB/SOP/SC/013-01”进行生产操作。自沸腾起开始记录时间,提取3次,每次1.5小时,依法进行操作。分次滤过,合并滤液,滤液置贮液罐中,标明品名、规格、批号、重量(或体积)等,取上清夜。生产过程同步填写各种生产记录,产品与下一生产工序浓缩进行交接。 要点:(1)投料核对。(2)煎煮参数控制
11、(温度、时间)。(3)提取罐的投料量控制(药材和水的总体积不宜超过提取罐体积的三分之二)。(4)固液分离效果(包括提取液药渣的含液量、提取液内含药渣量)。(5)标志管理:生产状态标志、清洁状态标志、设备状态标志、清场合格证等。5.2.4 浓缩按照“浓缩岗位生产标准操作规程SC/SOP/TQ/004-01”进行操作。将煎煮液置SJN-1型单效多能浓缩罐中,按“SJN-1型单效多能浓缩罐使用与维保标准操作规程SB/SOP/SC/017-01”进行生产操作,煎煮液随时添加,直至全部加入为止,浓缩至相对密度为1.10-1.20的清膏,放冷即可。浓缩结束后,将浸膏放入洁净带盖的不锈钢容器内,同步填写生产
12、记录,产品与下一生产工序精制进行交接。要点:(1)参数控制(温度、真空度);(2)浸膏量的控制;(3)浸膏收膏与转运时防止污染;(4)标志管理:生产状态标志、清洁状态标志、设备状态标志、清场合格证等。5.2.5精制按“精制岗位生产标准操作规程SC/SOP/TQ/005-01”进行操作。取连翘清膏置JC-1500B型醇沉罐中,加入4倍量乙醇,搅拌,静置2小时使沉淀,取上清液滤过,置贮液罐中,标明品名、规格、批号、重量(或体积)等,生产操作过程同步填写各种生产记录。产品与下一生产工序乙醇回收浓缩进行交接。要点:(1)参数控制(PH值、醇度等);(2)标志管理:生产状态标志、清洁状态标志、设备状态标
13、志、清场合格证等。5.2.6乙醇回收、浓缩按“乙醇回收岗位生产标准操作规程SC/SOP/TQ/006-01”进行操作。取上述乙醇液,加入到T-QA型提取罐或QN1000-GF型球型浓缩罐中,密封,按“T-QA型提取罐使用与维保标准操作规程SB/SOP/SC/015-01”或“QN1000-GF型球型浓缩罐使用与维保标准操作规程SB/SOP/SC/014-01”进行乙醇回收生产。依法进行操作,边回收边添加乙醇液,直至全部添加完毕,至醇度达到15%时,停止回收乙醇,继续操作转浓缩阶段。浓缩至密度1.20的浸膏即可。浓缩结束后,将连翘浸膏放入洁净带盖的不锈钢容器内, 密封,标明品名、规格、批号、重量
14、等,生产过程同步填写各种生产记录,产品与低温喷雾干燥岗位进行交接。 要点:(1)乙醇回收参数控制(温度、真空度)。(2)乙醇浓度,浸膏量。(3)标志管理:生产状态标志、清洁状态标志、设备状态标志、清场合格证等。5.2.7喷雾干燥按“喷雾干燥岗位生产标准操作规程SC/SOP/TQ/008-01”进行操作。取连翘浸膏,置PG-26喷雾干燥器中,按“PG-26型喷雾干燥器使用与维保标准操作规程SB/SOP/SC/047-01”进行喷雾干燥生产,得连翘提取物,喷雾干燥结束,将连翘提取物装于洁净塑料袋内,密封,每袋外均应放有标签,写明品名、规格、批号、重量等,填写请验单,按质量标准进行检验。生产过程同步
15、填写各种生产记录,产品与仓库进行交接。 要点:(1)参数控制(温度、喷速等);(2)标志管理:生产状态标志、清洁状态标志、设备状态标志、清场合格证等。规定收率:5.0%。6、工艺卫生管理6.1工艺卫生包括:生产车间卫生、生产区环境卫生、人员卫生与健康、工作服卫生,物料卫生以及设备卫生。6.2生产车间卫生要求:严格执行“一般生产区环境卫生管理规程WS/SMP/002-01” 、“一般生产区工艺卫生管理规程WS/SMP/003-01”、“洁净区环境卫生管理规程WS/SMP/008-01”以及“洁净区工艺卫生管理规程WS/SMP/009-01”等卫生管理规程的有关卫生要求。6.3生产区环境卫生要求:
16、严格执行“一般生产区环境卫生管理规程WS/SMP/002-01” 和“洁净区环境卫生管理规程WS/SMP/008-01”等卫生管理规程的有关卫生要求。6.4人员卫生与健康要求:严格执行“一般生产区个人卫生管理规程WS/SMP/004-01”、“洁净区个人卫生管理规程WS/SMP/010-01”、“员工卫生管理规程WS/SMP/025-01”以及“员工体检与健康档案管理规程JR/SMP/003-01”等卫生管理规程的有关卫生要求。6.5工作服装卫生要求:严格执行“更衣室、卫生间卫生管理规程WS/SMP/016-01”、 “工作服管理规程WS/SMP/026-01”、“一般生产区工服清洗消毒与收发
17、管理规程WS/SMP/027-01”、“洁净区工作服清洗消毒与收发管理规程WS/SMP/028-01”等卫生管理规程的有关卫生要求。6.6物料卫生:严格执行“物料进入生产区卫生管理规程WS/SOP/031-01”、“生产废弃物处理管理规程WS/SMP/034-01” 等卫生管理规程的有关卫生要求。6.7设备卫生:严格执行“一般生产区清洁标准操作规程WS/SOP/CS/005-01”、“洁净区清洁消毒管理规程WS/SOP/011-01”、“卫生状态标志管理规程WS/SMP/024-01” 等卫生管理规程的有关卫生要求,以及各生产设备清洁标准操作规程。7、本产品工艺过程中所需的主要标准操作规程名称
18、及要求序号标准操作规程名称编号要求1生产指令流转标准操作规程SC/SOP/TY/001-01执行2领发料标准操作规程SC/SOP/TY/002-01执行3中间站物料周转标准操作规程SC/SOP/TY/003-01执行4车间结料退料标准操作规程SC/SOP/TY/004-01执行5一般生产区清洁消毒标准操作规程WS/SOP/CS/002-01执行6洁净区清洁消毒标准操作规程WS/SOP/CS/005-01执行7称量配料岗位生产标准操作规程SC/SOP/QC/001-01执行8净制岗位生产标准操作规程SC/SOP/QC/002-01执行9切制岗位生产标准操作规程SC/SOP/QC/004-01执行
19、10称量配料岗位生产标准操作规程SC/SOP/TQ/001-01执行11提取岗位生产标准操作规程取SC/SOP/TQ/002-01执行12浓缩岗位生产标准操作规程SC/SOP/TQ/004-01执行13精制岗位生产标准操作规程SC/SOP/TQ/005-01执行14乙醇回收岗位生产标准操作规程SC/SOP/TQ/006-01执行15喷雾干燥岗位生产标准操作规程SC/SOP/TY/008-01执行16生产岗位清场标准操作规程SC/SOP/TY/006-01执行17WQY240-1型往复式切药机使用与维保标准操作规程SB/SOP/SC/005-01执行18DNTH双真空提取浓缩机组使用与维保标准操
20、作规程SB/SOP/SC/013-01执行196T提取罐使用与维保标准操作规程SB/SOP/SC/020-01执行20QN1000-GF球形浓缩罐使用与维保标准操作规程SB/SOP/SC/014-01执行21T-QA型提取罐使用与维保标准操作规程SB/SOP/SC/015-01执行22SJN-1型单效多能浓缩罐使用与维保标准操作规程SB/SOP/SC/017-01执行238、原材料、中间产品和成品的质量标准、检验方法、技术参数及贮存注意事项8.1原材料连翘质量标准、检验方法及贮存注意事项8.1.1来源产地:本品为木犀科植物连翘Forsythia suspense(Thunb.)Vahl的干燥果
21、实。主要产地:西南。8.1.2质量标准与检验方法:应符合中国药典2005年版一部117页连翘下的有关各项质量标准和检验要求。详见“连翘质量标准ZL/TS/YF/046-02”。8.1.3贮存注意事项:置干燥处。8.2辅料乙 醇(yi chun /Alcohol, C2H6O 46.07)质量标准、检验方法及贮存注意事项【性状】本品为无色澄明液体;微有特臭,味灼烈;易挥发,易燃烧,燃烧时显淡蓝色火焰;热至约78即沸腾。本品与水、甘油、氯仿或乙醚能任意混溶。相对密度 本品的相对密度(中国药典2005年版二部附录 A)不大于0.8129,相当于含C2H6O不少于95.0%(ml/ml)。【鉴别】取本
22、品1ml,加水5ml与氢氧化钠试液1ml后,缓缓滴加碘试液2ml,即发生碘仿的臭气,并生成黄色沉淀。【检查】酸度:取本品10ml,加水25ml及酚酞指示液2滴,摇匀,滴加氢氧化钠滴定液(0.02mol/L)至显淡红色,再加本品25ml,摇匀,加氢氧化钠滴定液(0.02mol/L)0.50ml应显淡红色。水不溶性物质:取本品,与同体积的水混合后,溶液应澄清;在10放置30分钟,溶液仍应澄清。杂醇油:取本品10ml,加水5ml与甘油1ml,摇匀后,分次滴加在无臭的滤纸上,使乙醇自然挥散,始终不得发生异臭。甲醇:取本品5ml,用水稀释至100ml,摇匀;分取1.0ml,加磷酸溶液(110)0.2ml
23、与5%高锰酸钾溶液0.25ml,在3035保温15分钟,滴加10%焦亚硫酸钠溶液至无色,缓缓加入在冰浴中冷却的硫酸溶液(34)5ml,在加入时应保持混合物冷却;再加新制的1%变色酸溶液0.1ml,置水浴中加热20分钟,如显色,与标准甲醇溶液(精密称取甲醇20mg,加水使成200ml)1.0ml用同一方法制成的对照液比较,不得更深(0.20%)。易氧化物:取50ml具塞量筒,依次用盐酸、水与本品洗净后,加入本品20ml,放冷至15,加高锰酸钾滴定液(0.02mol/L)0.10ml,密塞摇匀后,在15静置10分钟,粉红色不得完全消失。丙酮和异丙醇:取本品1.0ml,加水1.0ml、磷酸氢二钠的饱
24、和溶液1.0ml与高锰酸钾的饱和溶液3.0ml,混匀后,置4550水浴中,待高锰酸钾褪色后,加10%氢氧化钠溶液3.0ml,摇匀,用垂熔玻璃漏斗滤过,滤液中加新制的1%糠醛溶液1.0ml,放置10分钟后,取出1.0ml,加盐酸3.0ml,在3分钟内观察;如显粉红色,与对照液(取磷酸氢二钠的饱和溶液1.0ml、10%氢氧化钠溶液3.0ml与0.001%丙酮溶液0.8ml,加1%糠醛溶液1.0ml,用水稀释成10ml,放置10分钟后,取出1.0ml,加盐酸3.0ml)比较,不得更深(0.0008%)。戊醇或不挥发的易炭化物:取本品25ml,置蒸发皿中,于水浴上蒸发至器皿表面微显湿润(约剩0.05m
25、l),加95%硫酸数滴,不得染成红色或棕色。不挥发物:取本品40ml,置105恒重的蒸发皿中于水浴上蒸干后,在105干燥2小时,遗留残渣不得过1mg。【类别】消毒防腐药、溶剂。【贮藏】遮光,密封保存。8.3中间产品质量标准、检验方法及贮存注意事项8.3.1前处理后连翘质量标准、检验方法及贮存注意事项8.3.1.1性状:本品为不规则1-2mm的薄片 ,洁净、干燥(目检)。 8.3.1.2水分:10.0%(中国药典2005年版一部附录IX H水分测定法)。8.3.1.3贮存注意事项:置阴凉干燥处,防潮。8.3.1.4其他:应符合中国药典2005年版一部117页连翘项下的有关各项质量标准和检验要求。
26、详见“连翘质量标准ZL/TS/YF/046-02”。8.4成品连翘提取物质量标准、检验方法及贮存注意事项连翘提取物Lianqiao TiquwuEXTRACTUM FORSYTHIAE SICCUS本品为连翘经加工制成的提取物。【制法】 取连翘,粉碎成粗粉,加水煎煮三次,每次1.5小时,合并煎液,滤过,滤液于60以下减压浓缩至相对密度为1.101.20(室温)的清膏,放冷,加入4倍量乙醇,搅匀,静置2小时,沉淀,滤过,滤液减压回收乙醇,浓缩液喷雾干燥,即得。【性状】 本品为棕褐色粉末;气香,味苦。【鉴别】 取本品粉末0.1g,加甲醇10ml,超声处理20分钟,滤过,滤液作为供试品溶液。另取连翘
27、对照药材1g,同法制成对照药材溶液。照薄层色谱法(附录)试验,吸取上述两种溶液各10l,分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上,以三氯甲烷-甲醇(5:1)为展开剂,展开,取出,晾干,喷以10%硫酸乙醇溶液,在105加热至斑点显色清晰。供试品色谱中,在与对照药材色谱相应的位置上,显相同颜色的斑点。【检查】 水分 照水分测定法(附录第一法)测定,不得过5.0%。重金属 取本品1g,依法检查(附录第二法),不得过百万分之二十。砷盐 取本品5g,置坩埚中,取氧化镁1g覆盖其上,加入硝酸镁溶液(取硝酸镁15g,溶于100ml水中)10ml,浸泡4小时,置水浴上蒸干,缓缓炽灼至完全炭化,逐渐
28、升高温度至500600,使完全灰化,放冷,加水5ml使润湿,加6mol/L盐酸溶液10ml,转移至50ml量瓶中,坩埚用6mol/L盐酸溶液洗涤3次,每次5ml,再用水洗涤3次,每次5ml,洗液并入同一量瓶中,加水至刻度,摇匀,取10ml,加盐酸3.5ml与水12.5ml,依法检查(附录 F第一法),不得过百万分之二。微生物限度 照微生物限度检查法(中国药典2005年版一部附录 C)检查, 细菌数应 1000个g;霉菌、酵母菌数应 100个g;大肠埃希菌 每1g不得检出。【含量测定】 照高效液相色谱法(附录 D)测定。色谱条件与系统适用性试验 以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;以乙腈-水(25:
29、75)为流动相;检测波长为277nm。理论板数按连翘苷峰计算应不低于3000。对照品溶液的制备 精密称取连翘苷对照品适量,加甲醇制成每1ml含0.2mg的溶液,即得。供试品溶液的制备 取本品约1g,精密称定,置具塞锥形瓶中,精密加入甲醇15ml,称定重量,浸渍过夜,超声处理(功率100W,频率40kHz)25分钟,放冷,再称定重量,用甲醇补足减失的重量,摇匀,滤过,精密量取续滤液5ml,蒸至近干,加中性氧化铝1.5g,拌匀,加置中性氧化铝柱(100200目,3g,内经11.5cm)上,用70%乙醇240ml洗脱,收集洗脱液,浓缩至干,残渣用50%甲醇溶解并转移至10ml量瓶中,加50%甲醇至刻
30、度,摇匀,滤过,取续滤液,即得。测定法 分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10l,注入液相色谱仪,测定,即得。本品按干燥品计算,含连翘苷(C29H36O15)不得少于0.50%。【性味与归经】 苦,微寒。归肺、心、小肠经。【功能与主治】 清热解毒,消肿散结。用于痈疽,瘰疠,乳痈,丹毒,风热感冒,温病初起,温热入营,高热烦渴,神昏发斑,热淋尿闭。【用法与用量】 按各处方量。【贮藏】 密封,在通风干燥处保存。8.5技术参数8.5.1.温度:常用的温度计有华氏(F)和摄氏(C)。本工艺以摄氏为标准,摄氏温度计以0为冰点,100为沸点。本工艺要求干燥温度控制在6080之间;生产操作间温度为1826;贮藏温度:常温10-30,阴凉处指20。8.5.2湿度:以相对湿度为准,要求生产操作间相对湿度为45%65%之间。8.5.3蒸汽压力:蒸汽压力以MPa/c达到的温度表示。扣除管道损耗以蒸汽压力0.10.3MPa之间为宜。8.5.4动力电压:以动力电压表计,360V390V为正常电压,低于或高于正常电压设备不得起动。8.5.5真空度
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