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呼吸机相关性肺炎

呼吸机相关性肺炎

北京大学人民医院呼吸内科卢冰冰

　　多项研究表明经鼻胃管是VAP的独立危险因素之一，因为它可以增加食管反流和误吸的危险，并利于细菌在口咽部定植。

概述

　　呼吸机相关性肺炎（Ventilator-associatedpneumonia，简称VAP）属于院内获得性肺炎（Nosocomialpneumonia，简称NP）的一个特殊类型。

根据VAP发生时间的早晚，可将VAP划分为两类，即早发VAP和晚发VAP。

前者是指机械通气开始后5天内发生的VAP，而后者指机械通气5天后发生的VAP。

也有学者主张将机械通气第4天作为早发和晚发VAP的时间界值。

　　1、VAP的流行病学

　　发病率

　　VAP的发病率为8～28%。

随着机械通气时间延长，VAP的累积发病率显著增加。

意大利23个ICU联合进行的研究显示，724名接受机械通气治疗的重症患者中，VAP的发病率在机械通气的第一天为5%，而在第30天时上升至69%。

，VAP的日发病率在很大程度上受患者的基础疾病、抗菌药物的使用时机和使用种类等因素的影响。

　　死亡率

　　VAP的粗死亡率（crudemortality）为24～76%，远远高于皮肤感染、泌尿系统感染的死亡率（1～4%）。

重症监护病房（ICU）中的患者若合并VAP将使其粗死亡率升高至原来的2～10倍。

Fagon等的研究显示，VAP的归因死亡率超过25%，死亡的相对危险度为2.0；而由铜绿假单胞菌和不动杆菌导致的VAP，其归因死亡率为40%，死亡的相对危险度为2.5。

　　2、VAP的病原学

　　导致VAP的致病菌谱和若干因素有关，包括患者的基础疾病、住院/ICU时间长短、先前所使用的抗菌药物及所应用的诊断方法等。

综合以上资料，VAP的病原学分布有以下特点（表1）。

　　革兰氏阴性杆菌（Gram-negativebacilli，GNB）是导致VAP最主要的致病菌。

许多研究都表明，60%以上的VAP由需氧GNB引起。

常见的GNB依次为：

铜绿假单胞菌、不动杆菌、变形杆菌、埃希氏大肠杆菌、克雷白杆菌、流感嗜血杆菌等。

近年来，革兰氏阳性菌的比例有所上升。

其中以金黄色葡萄球菌多见。

欧洲的一项研究发现，836例VAP中31%由金黄色葡萄球菌导致。

　　多种病原菌导致的混合感染在VAP中占相当比例。

晚近一项研究显示124例VAP中，由单一病原菌致病的有65例（52%），另59例（48%）为混合感染。

在混合感染病例的致病菌中，42例（34%）有两种病原菌，10例（8%）有三种病原菌，7例（6%）有四种病原菌。

　　目前，厌氧菌感染在VAP发病中的地位并不明确。

如果患者发生了坏死性肺炎、肺脓疡、胸膜及肺的同时感染，应考虑到厌氧菌感染的可能。

但在一般情况下厌氧菌并非是VAP首先考虑的致病菌。

Marik等通过纤维支气管镜PSB或mini-BAL获取患者的下气道标本，并在标本处理和转送过程中严格遵循厌氧培养的原则。

研究结果显示，在63例VAP中未培养出厌氧菌。

总之，厌氧菌感染在老年、意识障碍、气道反射功能减退的患者中比较常见。

　　其他病原微生物如军团菌、真菌、卡氏肺囊虫（Pneumocystiscarinii）、病毒等是VAP的少见病原体。

虽然从机械通气患者的下气道标本中很容易培养出念珠菌（Candida），但其临床意义微乎其微。

实际上目前所使用的获取标本的方法，包括气管内吸引、经纤维支气管镜PSB或BAL，都不足以作为真菌性VAP的确诊依据。

诊断的金标准是肺活检标本中分离到真菌菌体或菌丝。

　　3、影响VAP病原菌分布的因素

　　基础疾病

　　慢性阻塞性肺病（COPD）患者易合并流感嗜血杆菌、卡他莫拉汉菌和肺炎双球菌所导致的VAP；肺囊性纤维化、支气管扩张症患者易合并由铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌导致的VAP；创伤和神经系统疾病患者易合并金黄色葡萄球菌所致的VAP。

　　早发/晚发VAP

　　早发和晚发VAP的核心致病菌有所不同（表2）。

早发VAP往往是由于在气管插管过程中或机械通气治疗早期，口咽部定植的细菌被误吸到远端气道和肺导致发病。

一项研究显示，100例患者中的68例（68%）在气管插管后24小时即可在气管内分离到金黄色葡萄球菌、流感嗜血杆菌和肺炎链球菌，三者均为早发VAP的常见致病菌。

晚发VAP的致病菌谱既与ICU内小环境病原菌的分布有关，又受先前所使用的广谱抗菌药物（如第三代头胞菌素、广谱β内酰胺类、亚胺培南）的选择压力的影响。

尤其对那些具有潜在多重耐药性的病原菌如：

耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（MRSA）、铜绿假单胞菌、不动杆菌和嗜麦芽窄食单胞菌，其耐药性出现和滥用广谱抗菌药物有直接关系。

　　小环境的病原分布情况

　　VAP的致病菌和近期本医院/ICU致病菌的流行和分布趋势有很强的相关性。

所以应动态监测医院内或ICU内细菌流行病学和药敏资料，这样可以帮助临床医生在获得病原菌培养和药敏结果之前预测VAP的致病菌，从而指导我们及时准确地应用抗菌药物。

　　4、VAP的发病机制

　　VAP发病涉及两个环节，即病原菌的定植和误吸。

Johanson等研究发现，微生物在口咽部的定植在气管插管患者中很普遍，并指出细菌的定植是VAP的"前奏"。

该研究显示，ICU内213例患者中有95（45%）人在住院一周内，从口咽部标本培养出需氧革兰氏阴性杆菌（GNB），其中22例（23%）后来发生VAP；而118例没有GNB定植的患者中仅4例（3.4%）发生肺炎。

下列因素如基础病情严重、住院/ICU时间长、先前用过广谱抗菌药、营养不良、气管插管、原有慢性肺部疾病等均增加了GNB定植的机会。

气管插管破坏了上下呼吸道之间的自然屏障，使在口咽部、副鼻窦、声门下区、牙菌斑、气管插管气囊周围的定植菌通过误吸进入远端气道和肺。

如果肺的防御机制不能抵抗细菌的侵袭力，终将发生肺炎（见表2）。

　　胃内的定植菌转移可能是另一个气道内GNB的来源。

分子生物学研究表明，84%的晚发VAP的病原菌在肺炎发生以前都可以在胃中找到。

无论病原菌从肠道上行至胃还是从口咽部下行至胃，在特定条件下胃可作为病原微生物繁殖和储备的场所。

而胃内环境酸性的碱化是细菌繁殖的先决条件。

因此抗酸治疗已被证实是院内获得性肺炎的危险因素之一。

　　5、VAP发生的危险因素

　　VAP的危险因素主要包括宿主因素和干预因素，概括见（见表3）

　　手术

　　术后患者是VAP的高危人群，占ICU内VAP的三分之一。

其中又以心胸外科和头部创伤的术后患者为主。

吸烟、营养状况差、手术时间长等因素将增加术后患者合并VAP的危险。

　　抗菌治疗

　　抗菌治疗对VAP的影响是双方面的。

一方面，Sirvent等的研究显示，开始机械通气治疗同时预防性应用一代头孢菌素，前8天内可降低早发VAP的发病率。

但随后的研究显示，抗菌药物对通气支持患者的这种保护作用在2-3周内即消失；持续应用抗菌药物尤其是广谱抗菌药物可诱导耐药菌株的出现和繁殖，增加发生难治性VAP的危险性。

一项研究将567例机械通气患者分为两组，一组在过去2周曾使用过广谱抗菌药物，另一组在过去2周内未使用过或仅使用过局部抗菌药。

结果显示，前一组患者中65%并发由铜绿假单胞菌或不动杆菌属所导致的VAP，后一组仅19%。

所以ICU中不宜滥用广谱抗菌药物预防VAP，否则发生多重耐药菌导致的难治性VAP的危险性将显著增加。

　　预防应激性溃疡

　　健康人胃内pH小于2，基本处于无菌状态。

当胃内pH大于4时，微生物即可大量繁殖。

研究表明，ICU患者应用质子泵抑制剂或H2受体拮抗剂（如西米替丁），GNB在胃内定植的机会显著增加，发生VAP的危险性也相应增加。

而使用不改变胃内pH同时又有胃黏膜保护作用的硫糖铝可减少GNB在胃内定植的机会和程度。

随机双盲对照临床试验已经证明，硫糖铝与质子泵抑制剂或H2受体拮抗剂相比，在预防应激性溃疡方面虽不具显著的优越性，但可以有效降低晚发VAP的发生率。

　　气管插管、重复插管和气管切开

　　气管插管本身即可破坏人体自身的免疫防御机制，造成插管部位局部损伤和炎症，增加致病菌定植和误吸。

气管插管的气囊周围被微生物、生物被膜或蛋白多糖包裹。

隐藏在生物被膜中的病原菌很难被抗菌药物彻底杀灭，成为潜在的VAP致病菌。

高容-低压气囊较低容-高压气囊而言，发生误吸的危险性小些。

但不论何种类型气囊，若气囊周围漏气则很容易使气囊以上部位聚集的分泌物沿着缝隙进入下气道，因此保证合适的气囊内压对防止误吸很重要。

短期内重复气管插管将使发生VAP的危险增加2倍。

至于早期进行气管切开是否能够降低VAP发生的危险性尚无定论，还需要进一步研究。

　　经鼻胃管、肠内营养、患者体位

　　几乎所有接受机械通气治疗的患者都需要通过经鼻胃管进行肠内营养支持、及时胃肠减压以防止胃扩张。

多项研究表明经鼻胃管是VAP的独立危险因素之一，因为它可以增加食管反流和误吸的危险，并利于细菌在口咽部定植。

由于肠内营养增加了微生物在胃内定植和胃肠反流的机会，同样增加了合并VAP的危险。

胃-食管反流和误吸与患者的体位也有明确的关系。

与平卧位相比，胃-食管反流在半卧位较少发生，故机械患者间断采取半卧位可在一定程度上防止胃内定植菌的误吸。

　　呼吸机装置

　　污染的呼吸机管路是VAP致病菌来源之一。

传统的加热湿化装置易在管路中凝水，其中常有微生物定植。

因此热湿交换器（HME）成为学者们关注的焦点。

这种交换器在管路中不易凝水，而且是一次性的，减少了微生物的污染。

但大多有关加热湿化装置和HME的比较研究并未显示后者能减少VAP的发生。

鉴于经常更换呼吸机管路也不能有助于减少VAP的发生，美国疾病控制中心（CDC）在相关指南中已经阐明：

患者在接受机械通气治疗期间，没有必要定期更换呼吸机管路。

　　鼻窦炎

　　研究证明，经鼻气管插管较经口气管插管更易导致鼻窦炎，而VAP在鼻窦炎患者中的发生率较高。

建议选择插管途径时，首选经口气管插管。

呼吸机相关性肺炎临床表现

　　1、症状

　　常见的症状包括发热和脓性的呼吸道分泌物。

但是，在创伤和术后的患者，需注意鉴别发热可能是非感染性的。

接受机械通气治疗的患者在没有VAP存在时，其呼吸道分泌物也可为脓性，但非脓性的气道分泌物往往可以排除VAP。

总之，在应用抗菌药物的情况下，原来正常的体温出现波动，气道分泌物性质发生变化，都应该怀疑VAP，并立即给予相应的检查。

　　2、体征

　　主要为听诊音的变化。

表现为病变部位新出现或程度加重的湿性罗音；若为肺实变可听到管状呼吸音及局部语音传导增强。

　　3、胸部X线检查

　　X线胸片对于VAP的诊断是必需的。

由于患者移动受限和技术设备原因，床旁X线胸片诊断VAP的敏感性和特异性均有限。

如果在胸片上出现了新的肺部浸润影，并排除了肺水肿、肺不张和肺梗死等其他疾病，结合其他临床表现，应该考虑VAP。

Beydon等研究显示，床旁胸片漏诊了26%的VAP病例，而胸部CT可弥补其不足。

　　4、其他实验室检查

　　外周血象

　　多数表现为白细胞计数增高，中性粒细胞比例增高。

若白细胞计数不高，往往显示预后不良。

　　病原学检查

　　　　方法：

（1）血培养

（2）气管内吸引

　　　　（3）盲法采样，包括盲法保护性标本刷（blindPSB），盲法支气管肺泡灌洗（blindBAL），盲法保护性支气管肺泡灌洗（blindPBAL）

　　　　（4）经纤维支气管镜方法采样，包括支气管肺泡灌洗（BAL），保护性支气管肺泡灌洗（PBAL），保护性标本刷（PSB）

　　　　（5）开胸肺活检（OLB）

　　　　临床意义：

（1）血培养：

尽管VAP患者中仅10%会发生菌血症，仍推荐凡怀疑VAP者均应留取至少两次血培养。

如果血培养阳性并排除了其他部位的感染，将有助于确定VAP的致病菌。

（2）气管内吸引：

最简单易行的方法是通过吸痰管接标本收集瓶，经气管插管或气管切开套管吸引获取标本，然后进行细菌培养。

吸引物如果仅作普通细菌培养，则敏感性和特异性均较差。

因为标本往往受到口咽部和上气道定植菌的污染，容易出现假阳性。

普通细菌培养如为阴性结果有助于排除VAP。

气管内吸引物若进行定量细菌培养则有助于区别感染（高菌落计数）和污染（低菌落计数）。

研究表明，如果以106cfu/ml作为感染和污染的分界点，则诊断VAP的敏感性为38%～91%，特异性为59%～92%，诊断价值接近PSB/BAL。

所以在纤维支气管镜技术人员或设备不完善的情况下，利用气管内吸引进行定量细菌培养是确定VAP致病菌的首选诊断方法。

但在解释检验结果时需注意：

如果以106cfu/ml作为诊断VAP界值，意味着近三分之一的VAP患者可能被漏诊；若代之以较低的标准如105cfu/ml，敏感性虽会提高，但特异性将显著降低，导致假阳性结果增多。

病原学检验的假阳性结果易误导临床广谱抗菌药物的过度应用和滥用，进而增加诱导耐药的危险。

　　　　（3）盲法保护性标本刷（blindPSB）和盲法支气管肺泡灌洗（blindBAL）、盲法保护性支气管肺泡灌洗（blindPBAL）：

发展这些方法是以无创的手段获取远端气道和肺部的分泌物，减少口咽部定植菌对标本的污染，提高诊断VAP的敏感性和特异性。

这些方法都是通过气管内导管（endobronchialcatheter）嵌在气管支气管树内进行的。

BlindPSB的具体操作方法是：

将顶端被聚乙二醇堵塞的双腔导管通过气管内导管插入远端气道后推去保护塞，伸出毛刷刷取分泌物，然后将毛刷撤回内导管，再一起拔出，卸下毛刷进行定量细菌培养。

BlindBAL的具体操作方法是：

气管内导管插入至楔入位，注入无菌生理盐水10～20ml，然后回收灌洗液后进行细菌定量培养。

BlindPBAL则是采用双腔导管，外导管顶端被聚乙二醇堵塞。

诊断界值：

BlindPSB为103cfu/ml，敏感性56%～100%，特异性86%～100%；Blind-BAL为104cfu/ml，敏感性56%～100%，特异性71%～100%。

　　　　（4）支气管肺泡灌洗（BAL）、保护性支气管肺泡灌洗（PBAL）和保护性标本刷（PSB）：

这三种方法都是通过纤维支气管镜进行的。

操作者可在直视条件下、根据胸片所显示的病变部位直接取样，故可提高诊断的准确性。

　　　　诊断VAP支气管镜检查操作流程

　　　　　　操作前的评估：

　　　　　　进行纤支镜前应充分评估患者的病情、耐受情况、可能出现的并发症及准备采取的对策。

纤支镜检查常见的并发症包括：

低氧血症、心律失常、发热、出血等。

其中发热更多见于BAL，与细胞因子局部释放有关；出血多见于PSB，与刷检造成的组织损伤有关，合并肾功能衰竭和凝血功能障碍者更易发生。

下述高危指标反映了患者可能发生并发症：

　　　　　　①FIO2＞70%时PaO2＜70mmHg，机械通气PEEP≥15mmHg，支气管痉挛；

　　　　　　②新近发生心肌梗死（＜48h＝，不稳定心律失常，使用升压药后平均血压＜65mmHg；

　　　　　　③外周血血小板计数低于2×109/L。

　　　　　　下述中危指标反映了患者可能发生并发症：

　　　　　　①机械通气PEEP＞10mmHg，autoPEEP≥15mmHg；

　　　　　　②凝血酶原时间（PT）或部分凝血酶原时间（APTT）延长，超过正常对照1.5倍以上；

　　　　　　③颅内压升高。

　　　　　　设备和技术参数：

　　　　　　①纤维支气管镜插入的接口要密封，防止漏气；

　　　　　　②气管插管的管径要大到放置纤支镜后保证足够的通气。

对成人而言，气管插管的管径应比纤支镜外径大1.5mm；

　　　　　　③呼吸机参数设置：

吸入氧浓度为100%，呼吸频率为15～20次/分，峰流速≤60L/min。

压力报警水平应能保证足够的通气量；

　　　　　　④监测：

呼吸机--呼出潮气量和吸气峰压；持续血氧饱和度监测；持续心电监测。

　　　　　　采样的部位：

　　　　　　①如果胸片上出现新的或仍在进展的浸润影，取材应在相应的部位；

　　　　　　②如果没拍胸片或胸片上未显示明确浸润影，操作者可根据镜下所见，取材于脓性分泌物较多的肺段；

　　　　　　③应避免在气管或支气管内取材，因标本受污染的机会较多，容易产生假阳性。

　　　　　　操作注意事项：

　　　　　　①操作前，先用吸痰管通过气管插管或气管切开套管充分吸引，减少检查过程中残存在近端气管内的分泌物对标本的污染；

　　　　　　②PSB应在BAL之前进行；

　　　　　　③PSB取材应在亚段水平，取材时毛刷应纵向滑动及转动数次；

　　　　　　④BAL时，首次可注入灌洗液20ml，回收后不宜作细菌培养用（避免污染）。

为保证阳性率，注入的灌洗液总量应≥140ml。

涂片镜检和细菌培养至少需要BALF5ml。

　　　　　　定量培养的诊断界值：

　　　　　　①PSB时，≥103cfu/ml考虑为致病菌；BAL时，≥104cfu/ml考虑为致病菌；

　　　　　　②当PSB结果为102～103cfu/ml或BAL结果为103～104cfu/ml时，应重复纤支镜病原学检查；

　　　　　　③病原学分析结果受抗菌药物的影响很大，故应尽量在更改抗菌治疗方案以前及时进行检查。

　　　　（5）开胸肺活检（OLB）：

OLB是具有确诊意义的检查手段，但临床应用不多。

诊断界值：

定量细菌培养＞104cfu/克肺组织。

呼吸机相关性肺炎诊断标准

　　1、VAP的临床诊断依据

　　　　①胸片上出现新的浸润影或原有浸润影持续进展；

　　　　②发热＞38.3℃；

　　　　③外周血白细胞计数增高＞10～12×109/mL；

　　　　④脓性呼吸道分泌物。

　　　　其中①为必须条件，结合②③④中的两到三条，可建立临床诊断。

该标准的敏感性为69%，特异性为75%。

　　2、定义VAP肯定存在或肯定不存在的标准

　　　　VAP肯定存在：

临床诊断依据中的①+④，联合以下任一项：

　　　　　　胸部X线检查，尤其CT证实肺脓肿，且脓肿针吸细菌培养阳性；

　　　　　　开胸肺活检或尸检证明肺脓肿或肺实变，定量细菌培养＞104cfu/克肺组织。

经支气管肺活检（TBLB）需在更换抗菌药物前3天进行。

　　　　VAP可能存在：

临床诊断依据中的①+④，联合以下任一项：

　　　　　　PSB、BAL或PBAL定量细菌培养阳性，即PSB，≥103cfu/ml，BAL或PBAL，≥104cfu/ml；

　　　　　　血培养与下气道分泌物细菌培养为同一致病菌，并排除其他部位感染；

　　　　　　胸水培养阳性，且与下气道分泌物细菌培养为同一致病微生物；

　　　　　　开胸肺活检或尸检证明肺脓肿或肺实变，定量细菌培养＜104cfu/克肺组织。

经支气管肺活检（TBLB）需在更换抗菌药物前3天进行。

　　　　VAP肯定不存在：

符合以下任何一项：

　　　　　　尸检未显示任何肺部感染的证据；

　　　　　　质控可靠的下气道标本细菌培养结果显示未见细菌生长；

　　　　　　质控可靠的下气道标本细胞学病理未见细菌生长。

呼吸机相关性肺炎鉴别诊断

　　1、引起发热的其他部位感染

　　Meduri等分析了临床疑似VAP病例的发热原因，结果显示除肺炎外，下列感染性疾病也可导致发热：

导管相关性感染、鼻窦炎、泌尿系统感染、腹膜炎、难辨梭状芽胞杆菌性肠炎、伤口感染、腹腔内脓肿、原发性菌血症。

　　2、引起发热的非感染因素

　　发热最常见的非感染因素见于ARDS患者，多由活动性的肺纤维化引起。

患者可表现为发热、外周血白细胞增高，胸片可显示浸润影，BALF中炎性介质水平显著升高。

目前，肺纤维化只能靠排除其他疾病而确诊。

对于那些机械通气时间超过2周，胸片无好转、血气分析无改善的发热患者应想到肺纤维化的可能。

另一些引起发热的非感染因素还有胰腺炎、下肢深静脉血栓（DVT）、药物热。

　　3、引起胸片异常的其他病因

　　一项研究分析了317例接受机械通气治疗的患者胸片浸润影的病因，结果如下：

肺炎110例（35%）、肺不张71例（22%）、充血性心力衰竭23例（7%）、ARDS14例（4%）、肺栓塞2例（0.6%）、肺纤维化2例（0.6%）、肺出血1例、肺癌1例、非细菌性肺炎4例（1.3%）。

其他研究也证实，除肺炎外，肺不张和充血性心力衰竭是导致肺部浸润影的最常见病因。

　　为确诊VAP并及时发现其他潜在病因，除仔细体检外，可选择以下客观检查协助诊断和鉴别诊断：

纤维支气管镜、腹部B超或CT、鼻窦CT或穿刺、导管尖端培养（下腔静脉插管、导尿管、引流管，等）、尿便培养、血培养，等。

呼吸机相关性肺炎抗菌治疗

　　1、VAP的经验性治疗（见表4）

　　在获得细菌培养和药敏试验结果以前，应尽早开始经验治疗VAP。

早发VAP用单一抗菌药物治疗即可取得良好效果。

而晚发VAP的病原菌中，铜绿假单胞菌和不动杆菌占很高比例，而且混合感染很常见，所以晚发VAP的一线治疗主张联合用药。

联合治疗方案以氨基糖甙类或氟喹诺酮类为基础，联合应用抗假单胞菌β内酰胺类（头孢他啶、头孢哌酮、哌拉西林、替卡西林、美洛西林）、广谱β内酰胺类/β内酰胺酶抑制剂（替卡西林/克拉维酸、头孢哌酮/舒巴坦钠、哌拉西林/他唑巴坦）或碳青霉烯类（亚胺培南）。

　　2、抗病原微生物治疗（参考我国院内获得性肺炎诊治指南）

（1）金黄色葡萄球菌（MSSA）

　　　　首选：

苯唑西林或氯唑西林单用或联合利福平；替代：

头孢唑啉或头孢呋辛、克林霉素、氟喹诺酮类。

MRSA首选：

（去甲）万古霉素单用或联合利福平或奈替米星；替代：

（须经替外药敏试验）：

氟喹诺酮类、碳青霉烯类或壁霉素。

（2）肠杆菌科（大肠杆菌、克雷白杆菌、变形杆菌、肠杆菌属等）

　　　　首选：

第二、三代头孢菌素联合氨基糖甙类（参考药敏试验可以单用）。

替代：

氟喹诺酮类、氨曲南、亚胺培南、β内酰胺类/β内酰胺酶抑制剂。

　　　　（3）流感嗜血杆菌

　　　　首选：

第二、三代头孢菌素、新大环内酯类、氟喹诺酮类。

替代：

β内酰胺类/β内酰胺酶抑制剂（阿莫西林/克拉维酸、氨苄西林/舒巴坦钠）。

　　　　（4）铜绿假单胞菌

　　　　首选：

氨基糖甙类、抗假单胞菌β内酰胺类（如哌拉西林/他唑巴坦、替卡西林/克拉维酸、美洛西林、头孢他啶、头孢哌酮/舒巴坦钠等）及氟喹诺酮类。

替代：

氨基糖甙类联合氨曲南、亚胺培南或美洛培南。

　　　　（5）不动杆菌

　　　　首选：

亚胺培南或氟喹诺酮类联合阿米卡星或头孢他啶、头孢哌酮/舒巴坦钠。

　　　　（6）厌氧菌

　　　　首选青霉素联合甲硝唑、克林霉素、β内酰胺类/β内酰胺酶抑制剂。

替代：

替硝唑、氨苄西林、阿莫西林、头孢西丁。

　　3、易产生耐药的病原菌和对策

（1）肠杆菌属细菌

　　　　第三代头孢菌素和其他广谱β内酰胺类抗生素可诱导肠杆菌属细菌产生染色体介导的1型β-内酰胺酶，导致对第三代头孢菌素耐药。

若细菌培养证实VAP的致病菌为肠杆菌属细菌，那么即使体外药敏试验显示其对β-内酰胺类敏感也不可靠。

抗菌治疗应加用氟喹诺酮类或氨基糖甙类抗菌药物。

（2）铜绿假单胞菌

　　　　该菌可通过多种机制产生对多种抗菌药的耐药性。

如通过产生染色体或质粒介导的β-内酰胺酶、改变青霉素结合蛋白结构而导致对β-内酰胺类耐药；通过产酶阻止氨基糖甙类与菌体的结合而使氨基糖甙类无效；通过编码DNA螺旋酶的基因突变逃逸氟喹诺酮的作用；此外，抗生素泵出作用、降低细胞膜通透性等也参与铜绿假单胞菌的耐药机制。

正因为铜绿假单胞菌具有潜在的多重耐药性，故成为临床