新版GMP重点讲解.docx

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新版GMP重点讲解

章节

98修订版共14章88条

2010版共14章313条

第一章

总则

总则

第二章

机构与人员

质量管理

第三章

厂房与设施

机构与人员

第四章

设备

厂房与设施

第五章

物料

设备

第六章

卫生

物料与产品

第七章

验证

确认与验证

第八章

文件

文件管理

第九章

生产管理

生产管理

第十章

质量管理

质量控制与质量保证

第十一章

产品销售与回收

委托生产与委托检验

第十二章

投诉与不良反应

产品发运与召回

第十三章

自检

自检

第十四章

附则

术语

2010版药品生产质量管理规范正文（共313条）

第一章　总　则

2010版

需要掌握内容

第一条　为规范药品生产质量管理，根据《中华人民共和国药品管理法》、《中华人民共和国药品管理法实施条例》，制定本规范。

制定依据

第二条　企业应当建立药品质量管理体系。

该体系应当涵盖影响药品质量的所有因素，包括确保药品质量符合预定用途的有组织、有计划的全部活动。

建立质量管理体系，包括影响药品质量的所有因素

第三条　本规范作为质量管理体系的一部分，是药品生产管理和质量控制的基本要求，旨在最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。

1、GMP作为质量管理体系的一部分

第8条：

质量保证是质量管理体系的一部分

2、是药品生产管理和质量控制的基本要求

3、实施目的

第四条　企业应当严格执行本规范，坚持诚实守信，禁止任何虚假、欺骗行为。

道德规范：

诚实守信，禁止任何虚假、欺骗行为

第二章　质量管理　　　　　　第一节　原　则

第五条　企业应当建立符合药品质量管理要求的质量目标，将药品注册的有关安全、有效和质量可控的所有要求，系统地贯彻到药品生产、控制及产品放行、贮存、发运的全过程中，确保所生产的药品符合预定用途和注册要求。

1、质量方针：

确保所生产的药品符合预定用途和注册要求。

2、质量目标：

将药品注册的有关安全、有效和质量可控的所有要求，系统地贯彻到药品生产、控制及产品放行、贮存、发运的全过程中

第六条　企业高层管理人员应当确保实现既定的质量目标，不同层次的人员以及供应商、经销商应当共同参与并承担各自的责任。

1、质量责任

2、高层管理人员：

在企业内部最高层指挥和控制企业、具有调动资源的权力和职责的人或一组人。

如：

董事会等。

第七条　企业应当配备足够的、符合要求的人员、厂房、设施和设备，为实现质量目标提供必要的条件。

实现质量目标提供必要的条件

第二节　质量保证

第八条　质量保证是质量管理体系的一部分。

企业必须建立质量保证系统，同时建立完整的文件体系，以保证系统有效运行。

质量保证系统建立

第九条　质量保证系统应当确保：

（一）药品的设计与研发体现本规范的要求；

（二）生产管理和质量控制活动符合本规范的要求；

（三）管理职责明确；（四）采购和使用的原辅料和包装材料正确无误；

（五）中间产品得到有效控制；（六）确认、验证的实施；（七）严格按照规程进行生产、检查、检验和复核；

（八）每批产品经质量受权人批准后方可放行；（九）在贮存、发运和随后的各种操作过程中有保证药品质量的适当措施；

（十）按照自检操作规程，定期检查评估质量保证系统的有效性和适用性。

第十条　药品生产质量管理的基本要求：

（一）制定生产工艺，系统地回顾并证明其可持续稳定地生产出符合要求的产品；　　

（二）生产工艺及其重大变更均经过验证；　　（三）配备所需的资源，至少包括：

1.具有适当的资质并经培训合格的人员；　2.足够的厂房和空间；　　3.适用的设备和维修保障；　4.正确的原辅料、包装材料和标签；　　

5.经批准的工艺规程和操作规程；　　6.适当的贮运条件。

（四）应当使用准确、易懂的语言制定操作规程；（五）操作人员经过培训，能够按照操作规程正确操作；

（六）生产全过程应当有记录，偏差均经过调查并记录；（七）批记录和发运记录应当能够追溯批产品的完整历史，并妥善保存、便于查阅；

（八）降低药品发运过程中的质量风险；（九）建立药品召回系统，确保能够召回任何一批已发运销售的产品；

（十）调查导致药品投诉和质量缺陷的原因，并采取措施，防止类似质量缺陷再次发生。

第三节　质量控制

第十一条　质量控制包括相应的组织机构、文件系统以及取样、检验等，确保物料或产品在放行前完成必要的检验，确认其质量符合要求。

第十二条　质量控制的基本要求：

（一）应当配备适当的设施、设备、仪器和经过培训的人员，有效、可靠地完成所有质量控制的相关活动；

（二）应当有批准的操作规程，用于原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品的取样、检查、检验以及产品的稳定性考察，必要时进行环境监测，以确保符合本规范的要求；

（三）由经授权的人员按照规定的方法对原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品取样；

（四）检验方法应当经过验证或确认；

（五）取样、检查、检验应当有记录，偏差应当经过调查并记录；

（六）物料、中间产品、待包装产品和成品必须按照质量标准进行检查和检验，并有记录；

（七）物料和最终包装的成品应当有足够的留样，以备必要的检查或检验；除最终包装容器过大的成品外，成品的留样包装应当与最终包装相同。

第四节　质量风险管理

第十三条　质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。

第十四条　应当根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量。

第十五条　质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应当与存在风险的级别相适应。

第三章　机构与人员　第一节　原　则

第十六条　企业应当建立与药品生产相适应的管理机构，并有组织机构图。

　　企业应当设立独立的质量管理部门，履行质量保证和质量控制的职责。

质量管理部门可以分别设立质量保证部门和质量控制部门。

第十七条质量管理部门应当参与所有与质量有关的活动，负责审核所有与本规范有关的文件。

质量管理部门人员不得将职责委托给其他部门的人员。

第十八条　企业应当配备足够数量并具有适当资质（含学历、培训和实践经验）的管理和操作人员，应当明确规定每个部门和每个岗位的职责。

岗位职责不得遗漏，交叉的职责应当有明确规定。

每个人所承担的职责不应当过多。

　　所有人员应当明确并理解自己的职责，熟悉与其职责相关的要求，并接受必要的培训，包括上岗前培训和继续培训。

第十九条　职责通常不得委托给他人。

确需委托的，其职责可委托给具有相当资质的指定人员。

第二节　关键人员

第二十条　关键人员应当为企业的全职人员，至少应当包括企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人和质量受权人。

　　质量管理负责人和生产管理负责人不得互相兼任。

质量管理负责人和质量受权人可以兼任。

应当制定操作规程确保质量受权人独立履行职责，不受企业负责人和其他人员的干扰。

1、全职

2、企业负责人---总经理或执行总经理，生产许可证上载明的企业负责人

生产管理负责人—企业生产、生产部门负责人

质量管理负责人—企业质量、质量部门负责人

3、质量管理负责人和生产管理负责人不得互相兼任

不可兼任：

生产副总-----质量副总（工程师）

生产一部/二部经理-----QA/QC经理

可兼任：

生产副总-----生产一部/二部经理-

生产一部/二部经理----车间主任、工艺员

工程师---QA/QC经理QA经理---QA主任QC经理---QC主任

4、质量管理负责人和质量受权人可以兼任

5、质量受权人定义：

是指药品生产企业内，具有专业技术知识和充分实践经验，经企业法定代表人授权，全面负责药品生产质量的药品质量管理人员。

6、企业受权人数量应与生产规模及品种相适应。

第二十一条　企业负责人

企业负责人是药品质量的主要责任人，全面负责企业日常管理。

为确保企业实现质量目标并按照本规范要求生产药品，企业负责人应当负责提供必要的资源，合理计划、组织和协调，保证质量管理部门独立履行其职责。

备注：

药品的质量责任由企业法定代表人负责

第二十二条　生产管理负责人

（一）资质：

生产管理负责人应当至少具有药学或相关专业本科学历（或中级专业技术职称或执业药师资格），具有至少三年从事药品生产和质量管理的实践经验，其中至少有一年的药品生产管理经验，接受过与所生产产品相关的专业知识培训。

（二）主要职责：

　　1.确保药品按照批准的工艺规程生产、贮存，以保证药品质量；　　2.确保严格执行与生产操作相关的各种操作规程；

　　3.确保批生产记录和批包装记录经过指定人员审核并送交质量管理部门；　　4.确保厂房和设备的维护保养，以保持其良好的运行状态；

　　5.确保完成各种必要的验证工作；　　6.确保生产相关人员经过必要的上岗前培训和继续培训，并根据实际需要调整培训内容。

第二十三条　质量管理负责人

（一）资质：

质量管理负责人应当至少具有药学或相关专业本科学历（或中级专业技术职称或执业药师资格），具有至少五年从事药品生产和质量管理的实践经验，其中至少一年的药品质量管理经验，接受过与所生产产品相关的专业知识培训。

（二）主要职责：

1.确保原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品符合经注册批准的要求和质量标准；

2.确保在产品放行前完成对批记录的审核；　3.确保完成所有必要的检验；

4.批准质量标准、取样方法、检验方法和其他质量管理的操作规程；5.审核和批准所有与质量有关的变更；

6.确保所有重大偏差和检验结果超标已经过调查并得到及时处理；7.批准并监督委托检验；

8.监督厂房和设备的维护，以保持其良好的运行状态；9.确保完成各种必要的确认或验证工作，审核和批准确认或验证方案和报告；

10.确保完成自检；　　11.评估和批准物料供应商；

12.确保所有与产品质量有关的投诉已经过调查，并得到及时、正确的处理；

13.确保完成产品的持续稳定性考察计划，提供稳定性考察的数据；

14.确保完成产品质量回顾分析；

15.确保质量控制和质量保证人员都已经过必要的上岗前培训和继续培训，并根据实际需要调整培训内容。

第二十四条　生产管理负责人和质量管理负责人通常有下列共同的职责：

（一）审核和批准产品的工艺规程、操作规程等文件；　

（二）监督厂区卫生状况；　　（三）确保关键设备经过确认；　　

（四）确保完成生产工艺验证；　　（五）确保企业所有相关人员都已经过必要的上岗前培训和继续培训，并根据实际需要调整培训内容；

　（六）批准并监督委托生产；　（七）确定和监控物料和产品的贮存条件；　　（八）保存记录；　　（九）监督本规范执行状况；　　

（十）监控影响产品质量的因素。

第二十五条　质量受权人

（一）资质：

质量受权人应当至少具有药学或相关专业本科学历（或中级专业技术职称或执业药师资格），具有至少五年从事药品生产和质量管理的实践经验，从事过药品生产过程控制和质量检验工作。

质量受权人应当具有必要的专业理论知识，并经过与产品放行有关的培训，方能独立履行其职责。

（二）主要职责：

1.参与企业质量体系建立、内部自检、外部质量审计、验证以及药品不良反应报告、产品召回等质量管理活动；　　2.承担产品放行的职责，确保每批已放行产品的生产、检验均符合相关法规、药品注册要求和质量标准；　　3.在产品放行前，质量受权人必须按照上述第2项的要求出具产品放行审核记录，并纳入批记录。

学历

专业

岗位

经验

本科学历（或中级专业技术职称或执业药师资格）

药学或相关专业

质量负责人

至少5年从事药品生产和质量管理的实践经验，其中至少一年的药品质量管理经验

药学或相关专业

质量受权人

至少5年从事药品生产和质量管理的实践经验，从事过药品生产过程控制和质量检验工作

药学或相关专业

生产负责人

至少3年从事药品生产和质量管理的实践经验，其中至少一年的药品生产管理经验

生产、质量负责人：

（1）设置有类似于生产副总、质量副总岗位的企业，其生产、质量负责人指企业级，部门级生产、质量负责人参照执行。

四川省生产、质量负责人备案制指部门级

（2）未设置有类似于生产副总、质量副总岗位的企业，其生产、质量负责人指部门级。

第三节　培　训

第二十六条　企业应当指定部门或专人负责培训管理工作，应当有经生产管理负责人或质量管理负责人审核或批准的培训方案或计划，培训记录应当予以保存。

计划批准人：

生产或质量管理负责人

第二十七条　与药品生产、质量有关的所有人员都应当经过培训，培训的内容应当与岗位的要求相适应。

除进行本规范理论和实践的培训外，还应当有相关法规、相应岗位的职责、技能的培训，并定期评估培训的实际效果。

培训内容

第二十八条　高风险操作区（如：

高活性、高毒性、传染性、高致敏性物料的生产区）的工作人员应当接受专门的培训。

高风险操作，如：

剧毒品、微生物阳性菌操作人员

第四节　人员卫生

第二十九条　所有人员都应当接受卫生要求的培训，企业应当建立人员卫生操作规程，最大限度地降低人员对药品生产造成污染的风险。

1、卫生培训对象：

所有人员

2、卫生管理程序应包括：

（1）健康体检要求、身体不适报告

（2）工作着装和防护要求、洗手要求

（3）卫生要求和洁净作业、工作区人员限制

第三十条　人员卫生操作规程应当包括与健康、卫生习惯及人员着装相关的内容。

生产区和质量控制区的人员应当正确理解相关的人员卫生操作规程。

企业应当采取措施确保人员卫生操作规程的执行。

第三十一条　企业应当对人员健康进行管理，并建立健康档案。

直接接触药品的生产人员上岗前应当接受健康检查，以后每年至少进行一次健康检查。

直接接触药品的生产人员

第三十二条　企业应当采取适当措施，避免体表有伤口、患有传染病或其他可能污染药品疾病的人员从事直接接触药品的生产。

《传染病防治法》传染病分为甲类、乙类和丙类，共37种：

1、甲类传染病2种：

鼠疫、霍乱。

2、乙类传染病25种

传染性非典型肺炎、艾滋病、病毒性肝炎、脊髓灰质炎、麻疹、人感染高致病性禽流感、流行性出血热、狂犬病、流行性乙型脑炎、登革热、炭疽、细菌性痢疾、阿米巴性痢疾、肺结核、伤寒和副伤寒、流行性脑脊髓膜炎、百日咳、白喉、新生儿破伤风、猩红热、布鲁氏菌病、淋病、梅毒、钩端螺旋体病、血吸虫病、疟疾。

3、丙类传染病10种：

指流行性感冒、流行性腮腺炎、风疹、急性出血性结膜炎、麻风病、流行性和地方性斑疹伤寒、黑热病、包虫病、丝虫病、除霍乱、细菌性和阿米巴性痢疾、伤寒和副伤寒以外的感染性腹泻病。

第三十三条　参观人员和未经培训的人员不得进入生产区和质量控制区，特殊情况确需进入的，应当事先对个人卫生、更衣等事项进行指导。

未经批准不得进入的区域：

1、生产区：

一般生产区、洁净生产区（第33条）

2、质量控制区：

QC实验室（第33条）

3、印刷性包装材料库（第124条）

4、库房单独隔离区域（第61条）：

不合格品、退货、召回品等区域

第三十四条　任何进入生产区的人员均应当按照规定更衣。

工作服的选材、式样及穿戴方式应当与所从事的工作和空气洁净度级别要求相适应。

选材、式样、穿戴方式

第三十五条　进入洁净生产区的人员不得化妆和佩带饰物。

洁净生产区

第三十六条　生产区、仓储区应当禁止吸烟和饮食，禁止存放食品、饮料、香烟和个人用药品等非生产用物品。

生产区、仓储区

第三十七条　操作人员应当避免裸手直接接触药品、与药品直接接触的包装材料和设备表面。

1、药品

2、内包材

3、设备内表面

第四章　厂房与设施　　　　第一节　原　则

第三十八条　厂房的选址、设计、布局、建造、改造和维护必须符合药品生产要求，应当能够最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差错，便于清洁、操作和维护。

1、选址—---地址，从防护措施（厂房、生产）考虑

2、设计—---图纸设计布局—---工艺布局

3、建造—---修建改造—---改建

4、维护

第三十九条　应当根据厂房及生产防护措施综合考虑选址，厂房所处的环境应当能够最大限度地降低物料或产品遭受污染的风险。

1、厂房防护措施、生产防护措施

第四十条　企业应当有整洁的生产环境；厂区的地面、路面及运输等不应当对药品的生产造成污染；生产、行政、生活和辅助区的总体布局应当合理，不得互相妨碍；厂区和厂房内的人、物流走向应当合理。

1、地面、路面及运输等

2、生产、行政、生活和辅助区布局

3、厂区和厂房内的人、物流走向

第四十一条　应当对厂房进行适当维护，并确保维修活动不影响药品的质量。

应当按照详细的书面操作规程对厂房进行清洁或必要的消毒。

第四十二条　厂房应当有适当的照明、温度、湿度和通风，确保生产和贮存的产品质量以及相关设备性能不会直接或间接地受到影响。

1、照明、温度、湿度、通风

2、生产的产品质量、贮存的产品质量、相关设备性能

第四十三条　厂房、设施的设计和安装应当能够有效防止昆虫或其它动物进入。

应当采取必要的措施，避免所使用的灭鼠药、杀虫剂、烟熏剂等对设备、物料、产品造成污染。

1、设计、安装

2、昆虫或其它动物

第四十四条　应当采取适当措施，防止未经批准人员的进入。

生产、贮存和质量控制区不应当作为非本区工作人员的直接通道。

1、生产区、贮存区

2、质量控制区

第四十五条　应当保存厂房、公用设施、固定管道建造或改造后的竣工图纸。

1、竣工图纸

第二节　生产区

第四十六条　为降低污染和交叉污染的风险，厂房、生产设施和设备应当根据所生产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用，并符合下列要求：

（一）应当综合考虑药品的特性、工艺和预定用途等因素，确定厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性，并有相应评估报告；

（二）生产特殊性质的药品，如高致敏性药品（如青霉素类）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制备而成的药品），必须采用专用和独立的厂房、生产设施和设备。

青霉素类药品产尘量大的操作区域应当保持相对负压，排至室外的废气应当经过净化处理并符合要求，排风口应当远离其他空气净化系统的进风口；

（三）生产β-内酰胺结构类药品、性激素类避孕药品必须使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备，并与其他药品生产区严格分开；

（四）生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品应当使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备；特殊情况下，如采取特别防护措施并经过必要的验证，上述药品制剂则可通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备；

（五）用于上述第

（二）、（三）、（四）项的空气净化系统，其排风应当经过净化处理；

（六）药品生产厂房不得用于生产对药品质量有不利影响的非药用产品。

1、设计、布局、使用依据

（1）生产药品的特性

（2）工艺流程

（3）相应洁净度级别

2、共用可行性

（1）厂房共用（房间）

（2）生产设施共用（空调、水等）

（3）设备共用（生产设备）

第四十七条　生产区和贮存区应当有足够的空间，确保有序地存放设备、物料、中间产品、待包装产品和成品，避免不同产品或物料的混淆、交叉污染，避免生产或质量控制操作发生遗漏或差错。

1、足够的空间

2、有序地存放

第四十八条　应当根据药品品种、生产操作要求及外部环境状况等配置空调净化系统，使生产区有效通风，并有温度、湿度控制和空气净化过滤，保证药品的生产环境符合要求。

　　洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应当不低于10帕斯卡。

必要时，相同洁净度级别的不同功能区域（操作间）之间也应当保持适当的压差梯度。

　　口服液体和固体制剂、腔道用药（含直肠用药）、表皮外用药品等非无菌制剂生产的暴露工序区域及其直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序区域，应当参照“无菌药品”附录中D级洁净区的要求设置，企业可根据产品的标准和特性对该区域采取适当的微生物监控措施。

1、空调系统配置依据（风量、温度、湿度、过滤器）

药品品种、生产操作要求、外部环境状况

2、洁净度标准

（1）压差：

≥10Pa温度：

18～26℃

（2）相对湿度：

45～65%

（3）照度：

主操作间应≥300lx，辅助房间应≥150lx

（4）尘埃粒子：

以D级0.5μm为例

纠偏限：

≤350万个/m3，警戒限≤150万个/m3

（5）沉降菌：

纠偏限≤100cfu/4h，警戒限≤50cfu/4h

（6）表面微生物

纠偏限：

擦拭法≤50cfu/25cm2，冲洗法≤50cfu/ml

警戒限：

擦拭法≤20cfu/25cm2，冲洗法≤20cfu/ml

第四十九条　洁净区的内表面（墙壁、地面、天棚）应当平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，避免积尘，便于有效清洁，必要时应当进行消毒。

1、内表面：

墙壁、地面、天棚

2、表面（平整光滑、无颗粒物脱落）----彩钢板

接口（严密、无裂缝）

第五十条　各种管道、照明设施、风口和其他公用设施的设计和安装应当避免出现不易清洁的部位，应当尽可能在生产区外部对其进行维护。

1、辅助设施设计和安装

各种管道、照明设施、风口和其他公用设施

第五十一条　排水设施应当大小适宜，并安装防止倒灌的装置。

应当尽可能避免明沟排水；不可避免时，明沟宜浅，以方便清洁和消毒。

排水设施：

防止倒灌

第五十二条　制剂的原辅料称量通常应当在专门设计的称量室内进行。

称量室：

1、制剂：

有专门的称量室

2、原料药：

适宜条件下

第五十三条　产尘操作间（如干燥物料或产品的取样、称量、混合、包装等操作间）应当保持相对负压或采取专门的措施，防止粉尘扩散、避免交叉污染并便于清洁。

第五十四条　用于药品包装的厂房或区域应当合理设计和布局，以避免混淆或交叉污染。

如同一区域内有数条包装线，应当有隔离措施。

1、包装线：

内包装、外包装

2、有隔离措施：

可采用软隔

第五十五条生产区应当有适度的照明，目视操作区域的照明应当满足操作要求。

见第48条

第五十六条　生产区内可设中间控制区域，但中间控制操作不得给药品带来质量风险。

第三节　仓储区

第五十七条　仓储区应当有足够的空间，确保有序存放待验、合格、不合格、退货或召回的原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品等各类物料和产品。

第五十八条　仓储区的设计和建造应当确保良好的仓储条件，并有通风和照明设施。

仓储区应当能够满足物料或产品的贮存条件（如温湿度、避光）和安全贮存的要求，并进行检查和监控。

1、通风、照明

2、贮存条件（如温湿度、避光）、安全贮存

第五十九条　高活性的物料或产品以及印刷包装材料应当贮存于安全的区域。

　第六十条　接收、发放和发运区域应当能够保护物料、产品免受外界天气（如雨、雪）的影响。

接收区的布局和设施应当能够确保到货物料在进入仓储区前可对外包装进行必要的清洁。

第六十一条　如采用单独的隔离区域贮存待验物料，待验区应当有醒目的标识，且只限于经批准的人员出入。

　　不合格、退货或召回的物料或产品应当隔离存放。

如果采用其他方法替代物理隔离，则该方法应当具有同等的安全性。

　第六十二条　通常应当有单独的物料取样区。

取样区的空气洁净度级别应当与生产要求一致。

如在其他区域或采用其他方式取样，应当能够防止污染或交叉污染。

第四节　质量控制区

第六十三条　质量控制实验室通常应当与生产区分开。

生物检定、微生物和放射性同位素的实验室还应当彼此分开。

第六十四条　实验室的设计应当确保其适用于