第三十六章β内酰胺类抗生素.docx

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第三十六章β内酰胺类抗生素

药理学教案首页：

第三十六章

课程名称

药理学

年级

03级

专业、层次

药学本科

教员

俞腾飞

专业技术

职务

教授

授课方式

（大、小班）

大班

学时

2

授课题目（章、节）

第三十六章β-内酰胺类抗生素

基本教材或主要参考书

1.李端.《药理学》（人民卫生出版社，２００3年）

2.库宝善.《药理学》（北京大学医学出版社，２００4年）

3.金有豫《药理学》（人民卫生出版社，２００1年）

4.杨宝峰娄建石M《药理学》（北京大学医学出版社，２００3年）

5.GoodmanandGilman，s《ThePharmacologicalBasisofTherapeutics》（10thed，2000）

6.KatzungBGed《Basic&ClinicalPharmacology》（8thed2001）

7.RangHP，etal.ed《Pharmacology》（4thed，2001）

教学目的与要求：

目的：

掌握青霉素、先锋霉素的抗菌作用机理、抗菌谱、适应症不良反应及防治。

要求：

青霉素类及头孢类药物的作用机制及各代表药物的特点。

大体内容与时间安排：

青霉素来源与化学、药动学、抗菌谱及临床应用、抗菌作用机理、抗药性、不良反应及防治，半合成青霉素的作用特点。

头孢菌素类的化构、药动学、抗菌作用及作用机理、抗药性、临床应用、不良反应。

新型内酰胺类药的作用特点。

教学重点、难点：

重点：

青霉素和头孢菌素类药物的抗菌谱及临床应用、抗菌作用机理、抗药性、不良反应及防治。

难点：

青霉素和头孢菌素类药物的临床应用、抗菌作用机理、不良反应及防治。

教研室审阅意见：

同意实施

俞腾飞（教学组长签名）

常福厚（教研室主任签名）

2006年5月30日

第27次课授课时间：

2006-5-30教案完成时：

2005-10-13

第三十六章β-内酰胺类抗生素

β-内酰胺类抗生素（β-lactmantibiotics）系指化学结构中含有β-内酰胺环的一大类抗生

素。

其抗菌活性强，毒性低，构效关系明确，品种多，抗菌范围广，临床疗效好。

这类抗生

素共分三大类:

青霉素类、头孢菌素类及非典型β-内酰胺类。

其抗菌机制均系抑制细菌细胞

壁的合成。

第一节青霉素类

青霉素类（penicillins）自40年代投入使用以来，一直是应用广泛和重要的一类抗生素。

青

霉素类的基本结构是由母核6-氨基青霉烷酸（6-amino-penicillanicacid,6-APA）及侧链R~

C~组成，6-APA是由一个噻唑环（A）连结β-内酰胺环（B）组成，β-内酰胺环为维持抗菌活性

的最基本结构。

侧链上的R经化学结构改造接上不同基团，形成各种半合成青霉素类。

见图3

5-1，表35-1。

这类半合成青霉素类由于具有不同的侧链结构，因而在抗菌活性、药理学特

性以及对灭活青霉素的酶（库内酰胺酶）的敏感性都有很大的差别。

一、天然青霉素

青霉素pemicillinG，又名苄青霉素benzylpenicillin

是从青霉菌培养液中提得。

青霉素G钾或钠盐的干燥粉末性状稳定，可在室温中保持数年而

仍保留抗菌活性。

但溶于水后则极不稳定，易被酸、碱、醇、氧化剂、金属离子等分解破坏

，且不耐热，在室温中放置24h，大部分降解失效，故应在临用前配成水溶液，并立即用完

。

【药动学】口服易被胃酸破坏，吸收少而不规则，肌内注射吸收迅速而完全，0.5h达血药

浓度峰值，主要分布于细胞外液，并能广泛分布于全身各处，但在各部位、组织中的浓度有

较大差别。

青霉素G约60%与血浆白蛋白结合，肝、胆、肾、肠道、精液;关节液及淋巴液中

均有大量分布。

青霉素脂溶性低，进入细胞内较少。

房水与脑脊液中含量也较低，但脑膜炎

症时较易进入，一般可达相当于血浆5%的浓度，因此对于敏感菌株有显著效果、青霉素主要

以原形迅速经肾排泄，其中10%经肾小球滤过排出，90%经肾小管分泌排出，为0.5h，无尿

患者可延长达10h。

丙磺舒可与青霉素竞争从肾小管分泌，从而阻碍青霉素及酸性代谢物等

自肾排出。

两药合用时能提高青霉素的血药浓度，延长维持时间。

为了延长青霉素的作用时间还可采用复合混悬剂如普鲁卡因青霉素（ProcainepenicillinG

），苄星青霉素（benzathinepenicillinG;长效西林bicillin），它们肌注后在注射部位缓慢

溶解吸收，前者一次肌注40万u可维持24h，后者一次肌注120万u可维持15天，但二者血药浓

度低，只用于轻症病人或风湿病患者预防细菌感染。

【抗菌谱及临床应用】青霉素主要作用于革兰氏阳性细菌、阴性球菌及螺旋体。

大多数革

兰氏阴性杆菌对青霉素G不敏感。

青霉素对阿米巴原虫、立克次体、真菌及病毒完全无效。

青霉素为治疗溶血性链球菌感染，敏感葡萄球菌感染，草绿色链球菌感染，肺炎球菌感染，

革兰氏阳性杆菌引起的白喉、破伤风、炭疽、气性坏疽、鼠咬热、螺旋体病如钩端螺旋体，

梅毒螺旋体;回归热螺旋体及放线菌病等的首选药。

革兰氏阴性球菌中，青霉素G对脑膜炎双

球菌有效，但青霉素G不能根除脑膜炎球菌的带菌状态，因此不宜用于流行性脑膜炎的预防

。

在已知流行株对磺胺类敏感时，可采用SD或SMZ。

如为耐SD菌株则宜用利福平。

而越来越

多的淋球菌对青霉素产生耐药。

此外，还可用于预防感染性心内膜炎的发生。

在治疗白喉及

破伤风时，因青霉素对其所产生的外毒素无效，应合用相应的抗毒素。

【抗菌作用机制】青霉素与其他β-内酰胺类作用机制均相似。

其作用的靶分子是一系列

存在于细菌细胞膜上的青霉素结合蛋白（penicillinbindingproteins,PBPs），系为分子量

4~12万的胰蛋白，高分子量PBPs（6万以上）是球菌的主要PBPs，低分子量（6万以下）是杆菌

的主要PBPs。

不同细菌PBPs种类及数量有很大差异。

例如，金黄色葡萄球菌有4种PBPs，而

大肠杆菌至少有7种PBPs，尽管结合是共价的，但各种PBPs与不同β-内酰胺类的亲和力有所

不同。

大肠杆菌E的高分子量PBPs（PBPla和1b）包含有与肤多糖合成有关的转肽酶，而其它

的PBPs对维持细菌杆状形态和菌体分裂间隔形成是必需的。

转肽酶的抑制导致球形细胞形成

，并迅速溶解。

然而其他的PBPs活性的抑制可能使溶解延迟（PBP2），或产生长线状细菌（PBP

3）。

青霉素内酰胺环中的酰胺键在使转肽酶乙酰化失活阻碍细胞壁粘肽合成，使细菌细胞壁

缺损的同时，还使细菌细胞壁自溶酶活化，从而导致菌体细胞裂解。

细菌细胞壁具保护和维持细菌正常形态的功能。

主要成分为胞壁粘肽，由两股改变氨基糖的

线性多糖链（N-乙酰葡萄糖胺，GNAC和N-乙酰胞壁酸，MNAC）通过肽链交取而成。

革兰氏阳性

细菌细胞壁是50~100个分子厚，而革兰氏阴性细菌仅1~2个分子厚。

其生物合成可分为三

个阶段:

胞浆内粘肽前体的形成;胞浆膜上为乙酰胞壁五肽与乙酰葡萄糖胺联结;最后阶段在

细胞膜外，通过转肽作用而完成交叉联接过程。

青霉素含有高活性β-内酰胺环，与连接MNA

C的五肽的最后二肽即-丙氨酰-D丙氨酸结构相似，转肽酶与β-内酰胺环的酌胺键共价结合

，形成乙酰化转肽酶，使转肽作用不能进行，交叉联结受阻，致细胞壁缺损，而失去保护屏

障。

由于菌体内渗透压高，在等渗环境中水分不断渗入，致细胞肿胀、变形，在自溶酶影响

下，细菌破裂溶解而死亡。

见图35-2，图35-3。

青霉素对处于繁殖期正大量合成细胞壁的细菌作用强，而对己合成细胞壁，处于静止期者作

用弱、故称繁殖期杀菌剂。

哺乳动物和真菌无细胞壁结构，故对人类毒性小，对真菌感染无

效。

【耐药性】可由于药物靶位PBPs结构的差异而天然耐药;而且敏感株也可能通过发育和在

不同菌株间的PBP基因间对等重组，产生可降低抗生素亲和力的高分子量PBPs而获得耐药。

其他系由药物不能穿透到作用部位而引起。

如革兰氏阴性细菌细胞壁虽较薄，但壁外面还在

有一层称为外膜的脂质双层膜，可阻止大分子抗生素的穿入。

革兰氏阴性细菌外膜上有一些

蛋白质构成的微孔（porins），一些小分子和亲水性抗生素如氨苄西林，阿莫西林及大部分头

孢菌素均可进入这层外膜。

不同菌种外膜上此种微孔的数量及大小不同，也影响到β-内酰

胺类的敏感性。

细菌通过产生β-内酰胺酶而水解失活β-内酰胺类。

β-内酰胺酶分为窄谱（底物专一性强）

如青霉素酶、头孢菌素酶及广谱两类。

广谱类对底物选择性差，可水解多种斗β-内酰胺类

。

革兰氏阳性细菌能产生大量β-内酰胺酶，并分泌到细胞外，其中大部分是青霉素酶。

革

兰氏阴性细菌合成的β-内酰胺酶量相对较少，存在于内、外膜之间的腔隙中，多属广谱型

，对青霉素类、头孢菌素类均有水解作用。

【不良反应】青霉素对人体毒性极低，除肌注引起局部刺激疼痛，钾盐大量静注易致高钾

血症，普鲁卡因青霉素G大剂量因快速释出普鲁卡因可致头晕、头痛等外，最主要的为过敏

反应。

常见药疹、荨麻疹、药热、支气管哮喘、脉管炎、血清病样反应、甚至剥脱性皮炎及

过敏性休克等。

过敏性休克发生率约为0.4/万~4/万，死亡率约为01/万，表现为立即出

现低血压，支气管痉挛性哮喘，腹痛、恶心、呕吐及紫癜样皮疹等，抢救不及时可迅速死亡

。

一旦发生，除一般急救措施外，应立即皮下或肌内注射肾上腺素05~1mg。

严重者应稀

释后缓慢静注或滴注，必要时加入糖皮质激素和抗组胺药。

青霉素制剂中降解产物青霉噻唑

蛋白及青霉烯酸，青霉素或6-APA高分子聚合物均可能成为致敏原。

为防止各种过敏反应，

应:

1．详细询问病人的过敏史，凡对青霉素类过敏者禁用。

2．应用前应作皮试，应特别警惕个别人皮试中亦可发生过敏性休克，反应阳性者禁用。

3注射青霉素及皮试时，均应事先做好急救准备，以防不测。

二、半合成青霉素

青霉素G具有对敏感细菌杀菌力强，毒性低，价廉，使用方便等优点，至今仍是治疗敏感菌

所致各种感染的首选药物。

但青霉素G不耐酸，不耐青霉素酶，抗菌谱窄和容易引起过敏反

应。

自1959年以来，人们利用青霉素母核6-APA为耗料，在R位连接不同侧链从而合成了一系

列衍生物。

它们分别具有耐酸、耐酶、广谱，包括抗革兰氏阴性细菌，特别是抗绿脓杆菌特

点，但与青霉素这间仍有交叉过敏性。

其化学结构及特点见表35-1。

这些半合成青霉素类药理学特性虽各不相同，口服吸收后均广泛分布于全身，组织和关节液

、胸膜液、心包液、胆汁等分泌液中，很易达治疗浓度。

但在前列腺液、脑组织液、眼组织

液中浓度很低。

脑脊液中浓度不到血浆浓度的1%，当脑膜炎时可达5%。

青霉素类均由肾小球过滤及肾小管分泌而排出体外，体内半衰期短，仅为05~1h，尿药浓

度高。

1．耐酸青霉素

青霉素V，penicillinV

抗菌谱与青霉素G相同，但抗菌活性不及青霉素G。

耐酸、口服吸收好，易被青霉素酶水解，

故对大多数金葡菌无效、不宜用于严重感染。

2．耐酶青霉素类对青霉素G敏感株的抗菌活性低于青霉素G，但耐酶，对产生青霉素酶的

金葡菌有效，主要用于耐青霉素的金葡菌感染。

主要有苯唑西林（oxacillin，新青霉素Ⅱ）

，氯唑西林（cloxacMn）及双点西林（dicloxacillin），耐酸、可口服。

应注意，耐酸青霉素

对所谓甲氰西林（methicillin）耐药葡萄球菌感染无效。

这种甲氧西林耐药金葡茵（methicil

linresistantstaphylococcusaureus,MRSA）不仅对耐酶青霉素类耐药，而且对头孢菌素

类、氨基甙类、四环素、红霉素及克林霉素也耐药，其机制不清。

甲氧西林耐药金葡菌含有

一额外的高分子量、低亲和力的PBP。

表皮葡萄球菌中40%~60%也同样为这种耐药菌，对于

此类耐药菌引起的感染可选用万古霉素或万古霉素+利福平合用。

各药吸收及对耐药金葡菌的作用强弱依次为，双氯西林最好，氯挫西林次之，苯唑西林最差

。

对严重金葡菌感染宜注射给药。

3．广谱青霉素，主要包括氨基青霉素类。

对革兰氏阴性细菌也有效，耐酸、可口服，但不

耐酶，故不能用于葡萄球菌感染。

对青霉素G敏感的金葡菌等的效力不及青霉素，但对肠球

菌作用优于青霉素G。

初问世时对革兰氏阴性杆菌敏感，但对绿脓杆菌无效。

现在几乎所有

肠杆菌科都耐药，大多数志贺菌、假单孢菌、沙雷菌属、克雷伯菌、不动杆菌属，叫噪阳性

变形杆菌均对氨苄西林、阿莫西林耐药;然而，合并使用β-内酰胺酶抑制剂如克拉维酸或舒

巴坦可显著扩大其抗菌谱。

氨苄西林ampicillin

食物会干扰吸收，故应空腹口服。

主要用于上呼吸道，泌尿道感染及单核细胞增多性李斯特

菌引起的脑膜炎。

阿莫西林mmxicillin

在酸性环境中稳定，胃肠道吸收较氨卡西林良好，除志贺菌痢疾效果较氨卡西林差外，其余

均与氨卡西林相似。

匹氨西林pivampicilhn

为氨卡西林的双酯，口服吸收后在体内转变为氨苄西林，口服吸收情况与阿莫西林相似。

其

他并无特别优点。

4．抗绿脓杆菌广谱青霉素类这类青霉素包括竣基青霉素类（羧苄西林、替卡西林及其同系

物）及脲基青霉素类（呋苄西林、美洛西林、哌拉西林），前者主要用于绿脓杆菌，变形杆菌

和某些吲哚阳性变形杆菌等对氨基青霉素耐药的细菌引起的感染。

脲基青霉素类除对绿脓杆

菌有效外，还对克雷伯菌有较好疗效。

此二类均不耐酶。

羧节西林carbenicillin

为第一个具有抗绿脓杆菌和抗某些对氨节西林耐药的变形杆菌活性，但现在其大多数用途已

被替卡西林和派拉西林所取代。

羧苄西林茚满酯carbenicillinindanyl

耐酸，故可口服。

吸收后酯键水解，释出羧苄西林，然后约一半以活性形式迅速在尿中排泄

，因而仅用于除奇异变形杆菌外的变形杆菌和绿脓杆菌引起的泌尿道感染。

替卡西林ticarcillin

对绿脓杆菌作用较羧苄西林强2~4倍，所用剂量低，毒性发生率也降低，已取代羧苄西林用

于绿脓杆菌所致严重感染。

呋苄西林furbenicillin

抗绿脓杆菌较羧苄西林强6~10倍，对金葡菌、链球菌、痢疾杆菌等也有强大抗菌作用。

主

要用于绿脓杆菌感染。

因局部刺激性强，不宜肌注。

美洛西林mezlocillin

对克雷伯菌较羧苄西林强，体外抗绿脓杆菌活性与替卡西林相似，但抗粪肠杆菌属较替卡西

林强。

哌拉西林piperacillin

抗克雷伯菌与美洛西林相似。

抗绿脓杆菌活性增强。

本节重点：

青霉素的抗菌作用机制及不良反应

问题：

如何防止青霉素的过敏反应？

β-内酰胺类抗生素的概念是什么？

第二节头孢菌素类

头孢菌素类（cephalosporins）系由支顶头孢子菌培养液中的一种有效成份头孢菌素C，分离

到活性母核7-氨基头孢烯酸（7-ACA），经加上各种侧链结构而制成的一系列半合成抗生素。

与青霉素一样均具有β-内酰胺环。

头孢菌素类具有:

抗菌谱广、杀菌力强、过敏反应少、与

青霉素仅有部分交叉过敏性及对β-内酰胺酶有不同程度的稳定性等优点。

头孢菌素类发展

极快，家族众多。

尽管可以按其化学结构、临床药理、对β-内酰胺酶耐受性或抗菌谱来分

类，然而，现用分类系统是基于抗微生物活力的“代”而分大四代头孢菌素。

其化学结构、

分类及特点见表35-2。

【药动学】头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢克洛，罗拉碳头孢、头孢呋辛酯、头孢泊污酯可

经肠道吸收，能口服。

头孢噬吩因肌注引起剧烈局部疼痛只宜静注外，其他各类头孢菌素均

可肌注或静注。

头孢菌素类吸收后分布良好，能透入各种组织中，且易透过胎盘、在滑膜液、心包积液中均

可达高浓度。

一些头孢菌素如头孢呋辛、拉氧头孢、头孢曲松、头孢吡肟、头孢唑肟均能进

入脑脊液达足够浓度，可用于脑膜炎的治疗。

第三代头孢菌素全身给药后还可透入眼房水。

胆汁中浓度通常较高，其中以头孢哌酮最高。

除头孢哌酮主要经胆汁排泄外，头孢菌素类主

要经肾排泄，肾功能不全者应调整剂量。

头孢噻吩、头孢噻肟在体内去乙酰化代谢而经肾排

出，代谢物活性亦下降，其它一般以原形排出。

【抗菌特点及临床应用】第一代头孢菌素如头孢唑啉、头孢噻吩、头孢氨卡等对革兰氏阳

性细菌抗菌作用较二、三代强，如对链球菌（某些青霉素耐药株除外），金黄色葡萄球菌（甲

氧西林耐药株除外）有效，对肠球菌或李斯特杆菌无活性。

而对革兰氏阴性细菌较差。

对青

霉素酶稳定，但仍可为革兰氏阴性细菌的β-内酰胺酶所破坏。

对肾有一定毒性。

主要用于

耐药金葡菌感染，口服品种主要用于轻、中度感染和尿路感染。

第二代头孢菌素如头孢呋辛、头孢克洛等，对革兰氏阳性细菌作用类似于第一代或稍差，对

革兰氏阴性细菌有明显作用，如对大肠杆菌、克雷伯菌、变形杆菌、流感嗜血杆菌、卡他菌

属有效。

头孢西丁除上述外另加对脆弱类杆菌属有效。

可治疗上述敏感菌所致肺炎、胆道感

染、菌血症、尿路感染等。

第二代头孢菌素对绿脓杆菌无效。

对多种β-内酰胺酶较稳定，

肾毒性较第一代有所降低。

第三代头孢菌素如头孢噻肟、头孢曲松、头孢他啶等，对革兰氏阳性细菌有抗菌活性，但不

及第一、三代。

在第三代中，头孢噻肟对金葡菌、化脓性链球菌作用最强，可与第一代相比

拟。

对革兰氏阴性细菌包括肠杆菌属、沙雷菌属、淋球菌有效。

其中头孢他啶、头孢哌酮还

有抗绿脓杆菌活性，头孢他陡为目前抗绿脓杆菌最强者。

第三代头孢菌素可用于治疗尿路感

染以及危及生命的败血症、脑膜炎、肺炎等严重感染。

第三代头孢菌素对β-内酰胺酶有较

高稳定性，对肾基本无毒。

第四代头孢菌素如头孢吡肟，可跟三代头孢菌素相比拟，但对某些β-内酰胺酶更为稳定。

头孢吡肟对革兰氏阳性细菌、阴性细菌均有高效。

对耐第三代头孢菌素的革兰氏阴性杆菌仍

有效。

可用于金葡菌、链球菌、绿脓杆菌、克雷伯菌、流感嗜血杆菌引起的肺炎、菌血症，

败血症等。

【抗菌作用机制及耐药性】头孢菌素为杀菌药、抗菌机制跟青霉素类相似，抑制细菌细胞

壁合成。

其与青霉素类、氨基甙类之间有协同抗菌功效。

细菌对头孢菌素类与青霉素类之间

有部分交叉耐药现象。

【不良反应】常见过敏反应与对青霉素过敏的反应相似，偶可见过敏性休克，支气管痉挛

及荨麻疹等。

第一代头孢菌素大剂量使用时，可致肾毒性。

与氨基甙类合用有肾毒性协同，

尤其是60岁以上患者应特别警惕。

头孢孟多、头孢哌酮、拉氧头孢等可出现不耐乙醇（双硫

仑样反应）现象。

使用某些β-内酰胺类还可能出现凝血酸原减少或血小板减少和（或）血小板

功能不良，而导致严重出血，特别是使用拉氧头孢的老年人、营养不良，或肾功能不全者。

本节重点：

头孢菌素类的抗菌作用及临床应用

问题：

头孢菌素类的概念是什么？

第三节其他β-内酰胺类

这一类药物为化学结构改造后发展的一类既非青霉素类，也非头孢菌素类的非典型类，但都

为具有β-内酰胺环结构的药物。

一、碳青霉烯类

亚胺培南imipenem又名亚胺硫霉素。

具有高效、抗菌谱广、耐酶等特点。

在体内迅速被肾小管内的二肽酶水解失活，一般均与二

肽酶抑制剂西拉司汀（cilastatin）等量混合成注射剂称为泰能（tienam），供静脉注射。

常见

不良反应为恶心、呕吐。

二、单环β-内酰胺类

氨曲南aztreonam

对革兰氏阴性细菌产生的许多β-内酰胺酶有耐受性。

抗菌活力不同于其他β-内酰胺类，而

与氨基甙类相似。

对革兰氏阳性细菌和厌氧菌耐药，但对肠杆菌科、绿脓杆菌、流感嗜血杆

菌及淋球菌作用极好。

尽管一直成功地被用于各种感染的治疗，其他位仍有待确定。

可作为

氨基甙类替代药选用。

低毒，与青霉素类及头孢菌素类似无交叉地敏。

三、β-内酰胺抑制剂

克拉维酸clavulanicacid

为氧青霉烷类。

抗菌活性极低，但是一种由广泛的革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌所产生的β

-内酰胺酶的“自杀”抑制剂（不可逆结合者）。

口服吸收好，也可注射。

与多种β-内酰胺类

合用时，抗菌作用明显增强。

与阿莫西林合用的口服制剂即奥格门汀（augmentin，氨菌灵）

，与替卡西林合用的注射剂称替门汀（timentin）。

舒巴坦sulbactml

为化学结构与克拉维酸相似的另一种β-内酰胺酶抑制剂，属青霉烷砜类。

与β-内酰胺类合

用有明显抗菌协同作用，可口服也可注射。

舒巴坦与氨苄西林（1∶2）合用供注射制剂称舒他

西林（suhamicillin，优立新，unasyn）。

舒巴坦与头孢哌酮（1∶1）混合物可供静脉滴注用。

四、氧头孢烯类

拉氢头孢（latamoxef），又名羟羧氧酰胺菌素（moxalactam）。

为头孢烯核中1位硫被氧取代，7位碳上有甲氧基的衍生物。

抗菌谱广，抗菌活性与第三代头

孢菌素中共孢噻肟相似。

对多种革兰氏阴性细菌及厌氧菌有较强作用，耐β-内酰胺酶。

由

于用药后可致明显的出血（有时是致命的），预防使用维生素K每周10mg可防止凝血酶原减少

。

由于这种毒性，临床上宁可选用其他的第三代头孢菌素。

本节重点：

舒巴坦的临床应用

问题：

氧头孢烯类的作用机制是什么？