计算机在药物研究中的应用.docx
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计算机在药物研究中的应用
第六章计算机在药物研究中的应用
✧计算机在新药开发中的应用
✧计算机在中药方剂研究中的应用
✧药物信息数据库的建设
一、计算机在新药开发中的应用
近年，一方面随着世界技术革命的突飞猛进，分子生物学、细胞生物学、生物工程、组合化学、超微量分离分析技术和药物分子设计、计算机科学等学科的迅速发展，为寻找新药提供了新的作用靶点、新的作用机制、新的技术方法，使药物研究领域出现了崭新的面貌；另一方面，随着国际药品市场竞争的日趋激化，许多跨国制药集团加强国际合作，强强联合、重组联合，进一步强化了新药研究开发的力度，投入新药研究开发的费用增至销售额的15%～20%，组织庞大的科技队伍，不断扩大研究领域，将生物医学基础学科研究出现的新理论、新技术迅速运用到新药研究之中，如定向设计各种靶分子，研究成功了受体的阻滞剂和兴奋剂、酶的抑制剂与激活剂以及通道的阻滞剂等一系列新药，在当今发现新药越来越困难的情况下，使世界每年首次上市的新药仍能保持在40～50个左右，2002年上市新药25个。
我国虽在实施药品专利与行政保护后，重视与加强了创新药物的研制，但力度太小，投入太少，短期难见成效，90年代上市新药仅有2个，所占世界份额极低。
对大量化合物进行筛选，发现具有生物活性的先导化合物是研究开发新药的源头。
由于我国长期以仿制国外药品为主，不重视新药筛选及相关基础研究，筛选模型落后，技术方法旧，但近年，已建立了药物研究所和北大药物研究中心为核心的药物筛选中心。
近年虽开始加强药物筛选工作，研究建立了一些新的筛选模型，但因缺乏新化合物的累积，供筛样品太少，短期难见成效，这种矛盾还将会随时间的推移和研究水平的提高而更加突出，成为制约我国新药创制工作的“瓶颈”。
但不少单位应用计算机辅助设计技术设计出一批有开发前景的新结构化合物，如：
◇药物所现已具有用于分子模拟和药物设计的完整软、硬件，并已在抗菌药物氧氟沙星类似物、抗老年性痴呆药物石杉碱甲类似物、多巴胺受体阻滞剂及凝血酶抑制剂等药物的分子设计方面取得了重要阶段性成果。
◇中国医学科学院药物研究所国家药物筛选中心实现了高通量药物筛选活性数据的计算机处理，明确了处理药物筛选活性数据的着眼点及一般过程，为提高数据处理的效率、增加其科学性提供了一条切实可行的措施。
1、新药开发的途径
（1）临床发现
临床发现新药带有明显的时代色彩。
古代在我国有神农尝百草，其他国家或民族也有类似的传说。
民族传统药物学都是在临床使用中形成的。
即在临床治疗学中依靠经验积累发现新药，这一过程至今仍在持续，利用传统药物（包括中草药）治疗病症，即是临床治疗学的需要，也是新药发现的过程。
从临床上发现新药，虽然有很大的偶然性（serendipity），但对新药研究常常有很大的推动作用。
例如，能有效地控制精神分裂症患者症状的第一个抗精神病药－氯丙嗪的发现，不但极推动了现代抗精神病药的发展，而且翻开了现代精神药理学发展的新一页。
又如，抗焦虑剂丁螺环酮的临床发现，为选择性抗焦虑剂的发展提供了新的方向和领域。
（2）新药筛选
筛选虽然不是发现新药的唯一途径，但是对创新药物来讲，筛选是必不可少的手段和途径，特别是当代创新药研究竞争十分剧烈，其中竞争的焦点就在于新药筛选，低耗、高效率筛选出新药是问题的核心，其目标是缩短新药发现的过程。
一项统计数字表明，发现一个新药后，临床前药理、毒理学研究平均需要3.5年，临床试验平均需要６年，审批上市平均需要2.5年，三者相加平均12年。
企图从这几个发展阶段上缩短周期，加快新药上市的速度是很困难的。
这几个阶段周期幅度，不但受新药研究规律所制约，也受药品审批管理法规要求的限制。
因此，新药研制机构，特别是制药产业，纷纷将热情和注意力，倾注在新药发现过程上，在新药筛选上投入大量人力、财力，并大量使用现代新技术。
其结果不但促使新药筛选迅速成长为学术专业，也使其发展成为一种产业。
例如，国外已有专门从事药物筛选的公司进行合同或商业服务，还有专门公司研制生产和供应药物筛选用的装盒，包括受体、放射性配体和缓冲液等。
供筛选用的自动化、半自动化的仪器设备以及管理和数据处理用的计算机软件等均有商品供应。
从概念上讲，现代药物筛选是发现有活性的化学物质。
这点与传统的药物筛选概念有很大区别。
传统的或经典的药物筛选常常使用药效学指标，或者与药效学指标相混同，形成药物筛选就是药效学初步评价的模式，从其结果中以直接推测其治疗领域。
这种筛选概念和模式在历史上曾发挥巨大作用。
随着科学技术的发展，这种筛选越来越显示出其局限性，例如，它不适于高效率筛选大量化合物，尤其不适于微量化合物的筛选，像组合化学库根本无法用这种办法筛选。
又如很多疾病没有适合的动物模型，无法用药效学指标筛选，限制了新药发展研究的领域等。
具有如下的特点和规律：
（1）药物筛选自始至终是一个综合学科反复研究的过程，需要不同学科的人员，如化学家、药理学家、分子生物学家等协调共事。
（2）新药发现研究过程，大致可分为导向化合物发现、同系物评筛后的专利化合物和构效关系研究优化出候选化合物等三个发展阶段。
每一阶段筛选方法和指标也不尽相同，这种不同既体现在工作效率上，也体现在研究容上。
例如导向化合物筛选中的目的在于发现有活性物质，具体方法应适合大规模、高通量的筛选，绝大多数均采用体外试验指标；专利化合物研究阶段应更多考虑符合专利申报的要求；确定候选药物时，就要考虑药物的组织选择性、治疗领域等，应安排整体动物或疾病的动物模型的评价。
（3）药物筛先大量应用现代科学技术，如大分子结构测定技术、生物技术、组合化学技术、天然生物分离提纯技术、药物合理设计技术、生化及分子药理学技术以及电子计算机自动化技术等。
（4）为了提高新药发现的机率，根据化合物的来源和性质，综合应用不同的筛选手段，例如，从自然资源中或已有的化学库（包括组合化学库）筛选导向化合物，使用随机筛选法（randomscreening）;利用传统药物化学手段合成化合物进行构效优化评价，使用经验式重复筛选法（trialanderrorempiricalscreening）;靶标药物的评价则使用药物合理设计与筛选（rationaldesignandscreening）;从组合化学库中寻找有作用或有效化合物，则使用组合化学库的群集筛选（massscreeningofcombinatorialchemistry）等。
近年来，国际上创新药物研究发展迅速，并呈现出两个显著特点：
一是生命科学前沿技术如基因组学、蛋白质组学、生物芯片、转基因动物、生物信息学等与药物研究紧密结合，以发现和确证药物作用新靶点。
二是一些新兴学科越来越多地渗入到新药的发现和前期研究中。
化学、物理学、结构生物学、计算机和信息科学等学科与药物研究的交叉、渗透与结合日益加强，使得新药研究的面貌发生了重大变化，出现了一些新的研究领域和具有重大潜力的新技术。
这些研究进展和综合集成，将对创新药物的研究与开发产生长远的、决定性的影响。
创新药物研究的发展趋势主要表现在：
✧药物作用新靶标的发现
药物大多通过与人体“靶标”分子的相互作用而产生疗效，药物作用靶点的寻找，已成为当今创新药物研究激烈竞争的焦点。
新的药物作用靶点一旦被发现，往往成为一系列新药发现的突破口。
目前治疗药物的作用靶点共483个。
随着人类基因组、蛋白质组和生物芯片等研究的进展，大量与疾病相关基因将被发现，据预测，到2010年药物作用的靶标分子可能急剧增加到5000种，创新药物研究将具有广阔的前景。
✧新的筛选模型和筛选技术的研究
在新药研究过程中，通过化合物活性筛选而获得具有生物活性的先导化合物，是创新药物研究的基础。
近20年来，许多药物作用的受体已被分离、纯化，一些基因的功能及相关调控物质被相继阐明，这就使得许多在生命活动中发挥重要作用的生物大分子可以直接成为大规模药物筛选的新模型，使得药物筛选模型从传统的整体动物、器官和组织水平发展到细胞和分子水平。
筛选方法和技术发生了根本性的变化，出现了高通量筛选的新技术、综合应用自动控制的机器人，基于新的科学原理的检测手段和计算机信息系统等技术、以酶活性、受体结合及受体功能的变化作为检测指标，在极短时间即可完成庞大数量的化合物活性筛选，大大加速了新药的寻找和发现过程。
✧结构生物学、生物信息学和药物分子设计
结构生物学是从分子生物学和生物化学中分离出来的一门新兴学科，其主要方向是利用X射线衍射晶体学方法、多维核磁共振方法和电镜技术测定生物大分子的三维结构，为从原子和分子结构水平上研究生物大分子的结构与功能的关系、生物大分子-大分子和生物小分子-小分子间的相互作用奠定基础。
生物信息学是一门关于生物信息的获取、处理、存储、传播、分析和解释等方面的学科。
人类基因组计划和蛋白质计划的开展，为生物医药研究提供了丰富的生物学信息。
而从这些纷繁复杂的生物信息中寻找合适的药物作用靶标是生物信息学的重要目标之一。
生物信息学还可用于药物作用机制、药物代动力学以及药物毒性的研究。
计算机辅助药物设计包括：
基于配体的药物设计；基于受体的药物设计；基于机制的药物设计。
计算机辅助药物设计的另一种重要策略和方法是虚拟药物筛选。
它利用各种计算方法对化合物数据库进行“筛选”，可以大大减少工作量与成本，加快新药发现步伐。
✧组合化学和组合生物催化新技术
目前组合化学发展的一种趋势是和合理药物设计相结合，通过分子模拟和理论计算方法合理地设计化合物库，增加库中化合物的多样性。
目前研究的热点，是根据受体生物分子结合部位的”，这将大大提高组合化学库的质量和筛选效率。
组合生物催化是将生物催化和组合化学结合起来，即从某一先导化合物出发，用酶催化或微生物转化方法产生化合物库。
组合化学和组合生物催化新技术大大加快了新化合物的产生速度，经过良好设计的组合化学库还可大大提高化合物结构的多样性，从而提高寻找新药的速度和效率。
2、高通量药物筛选活性数据的计算机处理技术
传统的药物筛选方法是采用药理学的实验方法,通过体、体外的多种实验方法,评价药用样品的药理活性。
但是,由于传统的药理实验方法需要消耗大量样品,使用大量实验动物,参加实验的技术人员具有较熟练的操作技能,而且筛选样品量有限,劳动强度大,不能适应大量样品的同时筛选。
高通量药物筛选是在传统的筛选技术基础上,应用先进的分子生物学、细胞生物学、计算机、自动化控制等高新技术,建立的一套更适合于药物筛选的技术体系。
高通量药物筛选技术是将多种技术方法有机结合而形成的新的技术体系,它以分子水平和细胞水平的实验方法为基础,以微板形式作为实验工具载体,以自动化操作系统执行实验过程,以灵敏快速的检测仪器采集实验数据,以计算机对实验获得的数据进行分析处理,在同一时间对数以千、万计的样品进行检测,并以相应的数据库支持整个技术体系的正常运转。
分子水平和细胞水平的实验方法（或称筛选模型）是实现高通量药物筛选的技术基础。
由于高通量药物筛选要求同时处理大量样品,实验体系必须微量化。
这些微量化的实验方法有些是应用传统的实验方法加以改进建立的,更多的是根据新的科学研究成果建立的。
高通量药物筛选应用的实验方法总体积一般要求在2～250μＬ,常用的高通量药物筛选模型可以根据其生物学特点分为以下几类:
①受体结合分析法。
②酶活性测定法。
③细胞因子测定法。
④细胞活性测定法。
⑤代物质测定法。
⑥基因产物测定法等等。
以上这些方法都已经广泛应用于高通量药物筛选中。
自动化操作系统主要是指实验室自动化工作站,俗称药物筛选机器人,是由计算机控制的全自动实验室操作设备。
试验室自动化工作站的基本功能是可以自动连续地完成试验的基本操作,如加样:
即向每个反应单位（微板中的每一个孔）中加入各种不同成分、不同浓度、不同容积的溶液;稀释:
实际上就是加入一定容积的样品或试剂溶液后,再加入一定的溶媒;转移:
主要是完成某一试剂或样品的位置变化;混合:
将加入的不同溶液进行混合,混合的方式有震荡,也可以用加样器反复吹吸混合;洗板:
用适当的溶液清洗试验用的微板,或洗除不需要的反应液;温孵:
让反应体系在一定的温度条件下保持一定的时间,使之完成反应过程,自动化工作站可以严格控制温孵的温度和时间;检测:
试验室自动化工作站一般都可以与某一种或多种检测仪器连接,在试验操作完成后,可以自动进行必要的检测并自动采集储存数据,完成整个试验过程。
药物作用的靶分子结构明确后，借助计算机，通过有机化学、量子化学及立体化学计算，找出最佳的与靶分子结合的药物分子结构。
按照国际上普遍的情况来看，每100000个新化合物可能有5个进入临床研究，最终只有1个成为新药，但这些化合物均是经过多种模型和多靶点筛选，因而筛选量非常之大，中药提取物或单体由于有前人的经验，筛选的阳性率可能会高一些，但其工作量也十分可观。
国外各大药厂已普遍使用高通量筛选技术（HTS），国也开始引进这一技术。
这一方法可以做到大批量、快速筛选，目前一般已可达到每日筛选样品数万个。
●高通量药物筛选的数据处理特点
高通量药物筛选（highthroughputscreening）使用高度自动化的操作系统，采用分子、细胞水平的药物活性检测模型，借助高灵敏度的检测仪器对化合物的生物活性进行检测。
其主要特点是对药物活性的筛选在大规模的水平上进行的，筛选的化合物数以千万计；真正实现一药多筛。
同一化合物不同模型筛选的活性数据以及由同一模型不同化合物的活性数据归纳出的结构活性关系可以为药物的发现提供极有价值的信息。
在高通量药物筛选中，通过活性数据处理过程确定化合物的药物活性，并为基于信息的药物发现过程准备准确、丰富的资料。
●高通量药物筛选活性计算方法的选择
化合物生物活性的计算经过原始数据的调用、确定运算过程、批量处理化合物数据、调整计算数据最终获取每一样品的活性结果。
在商用软件中，Excel以常规计算和通过宏处理编辑计算过程见长，Statistica，SPSS，SAS，BMDP，Lotus1-2-3等多种数据分析统计软件可用于高通量药物筛选的数据分析中。
下面以Excel为例论述高通量药物筛选的数据处理方法。
（1） 原始数据调用 高通量药物筛选的原始数据以一个微孔板为一个数据单位，不同微孔板数据的分布格式和数量不同，最常见的是96孔板。
检测数据可以以DAT格式或TXT格式被其它应用程序调用，Excel调用TXT格式文件。
（2）计算过程的实现 在高通量药物筛选中，检测数据及中间数据具有相同的格式，处理过程及方式相同，Excel采用VisualBasic编辑宏过程可进行整批实验数据的处理。
（3）计算程序的调整 由于宏处理对所有微孔板的实验数据采用完全相同的方式进行处理，但是不同的实验板存在不同的差异，需要进行调整。
这种调整分为两种，一种不涉及中间计算，可直接对计算结果进行调整；另一种是涉及后续的处理过程，就需对每次处理作相应调整，使生物活性数据的处理更为准确。
最终处理结果以Excel表的形式存在，包括样品的序列号、原始数据、主要中间数据、抑制率（或IC50等）、效果评价、模型代号、异常数据说明等，并可按需要输出。
按此方法，日处理数据可达数万样品次。
例如，中国医学科学院药物研究所光诱导法筛选抗氧化剂活性计算中，将测定诱导前吸收值和诱导后吸收值数据转化为TXT格式，用Excel调用。
打开宏功能，录制化合物活性计算宏，定义快捷键。
宏过程包括：
光诱导净吸收值的计算，求阴性对照值光吸收净值平均值，求阳性对照值光吸收净值平均值，自由基消除率的计算。
计算公式为：
100×（阴性对照光吸收净值-光诱导净吸收值）÷（阴性对照光吸收净值-阳性对照光吸收净值）。
●化合物和筛选模型数据的调用
样品数据库、筛选模型数据库和生物活性数据库构成高通量药物筛选数据库管理系统的3个主要数据库。
生物活性数据库通过样品序列号与化合物库中的样品信息相关联，通过模型代号调用模型数据库中的筛选模型相关信息。
高通量药物筛选不仅在于检测生物样品的活性，它所贮存的化合物结构信息可以为化学合成工作者提供借鉴，以避免合成重复结构化合物，将有限的时间、精力、物力用到合成结构新颖的化合物，增加发现活性化合物的可能性。
将化合物的结构信息同生物活性信息结合起来，可以为药物的理性设计提供宝贵的资料。
将具有相同生物活性的化合物结构进行结构分析，找出它们的构效关系，建立结构与生物活性参数，经过不断优化与修正后，用于针对特定分子靶点的药物设计可以大幅度提高药物设计的有效性。
化合物结构与生物活性相关性分析不仅有利于药物的设计，还可直接用于药物的发现，成为化合物药物活性的计算机筛选的一个方法。
高通量药物筛选化合物结构与生物活性分析表明，具有相同作用原理且呈现出生物活性的化合物具有结构上的共同点，把具有这一共同点的化合物归为一簇，称为呈簇性分析（clusterassay）。
利用簇的特点筛选自有的化合物库或商用化合物库，可以发现具有更好活性的化合物，从而加快药物的发现过程。
目前超高通量筛选技术（UHTS）正逐步取代HTS。
UHTS技术从原来96孔板或384孔板检测改为1?
536孔板，筛选速度提高数倍，另外由于材料试剂消耗的下降，使总的筛选成本降为HTS的1/30，因而是一个大有前途的技术，这一技术在天然产物的研究及先导化合物的发现中也将起到重要作用。
3、计算机辅助药物设计（CADD）
随着计算机技术的飞速发展，药物的设计和发现也开始从主要靠"运气"和大量合成工作随机发现药物向利用计算机有目的的、合理的设计药物的方向发展。
CADD的主要目的是利用统计学和分子模型化技术来指导新的先导结构的设计或发现，减少把药物推向市场前所耗费的大量时间和资源。
传统的药物设计和合成方法都具有一定的随机性和盲目性，缺乏应有的合理性。
但是，随着功能基因组和结构基因组研究的快速进展以及人们对疾病发生、发展机理在分子水平上认识程度的不断深入，与重大疾病相关的生物靶标分子被不断发现；此外，越来越多的靶标分子的三维分子结构被测定并成为药物开发的新靶标。
生物学的这些最新进展为计算机辅助的定向、合理药物分子设计奠定了基础。
为了开展计算机药物分子设计，微芯生物已拥有大型SUN数据库服务器、SGI药物设计工作站和专用于计算机辅助药物设计的全套软件和数据库系统。
研发人员在药物分子设计方面具有较为丰富的实际经验。
计算化学（ComputationalChemistry）在药物研发中的作用显得日益重要，已成为国际上药物研发不可或缺的重要组成部分。
通过采用分子对接、构效关系、分子类药性和多样性、虚拟筛选等方法进行计算机辅助药物设计，可为化学家提供大量可合成的、可开发成药物的几率高的化合物结构。
一旦所设计的化合物的生物活性在筛选模型中得到确认，可以利用计算化学方法对此先导药物分子作进一步的结构优化和设计。
我们知道，药物分子的活性除了取决于其基本活性结构以外，还受到取代基的种类、位置、大小、电负性、亲脂性等因素的影响，有时，取代基直接影响药物的作用机制和临床毒副作用。
因此，在药物研发过程中，一旦找到行之有效的先导化合物以后，还必须花费大量的时间来对先导化合物进行结构优化，合成取代基种类和位置各异的许多类似化合物，以便找到药效最佳、副作用最小的目标药物分子，从而达到减少药物合成的盲目性、提高成功率、降低开发费用的目的。
通过计算机设计出的化合物结构可采用常规的化学合成方法合成或采用组合化学方法进行并行自动合成。
举例：
中国科学院药物所在成功地表达出SARS病毒的E蛋白、N蛋白和3CL蛋白水解酶后，利用InsightII分子模拟软件所提供的生物信息学方法，对SARS病毒的3CL蛋白水解酶的同源性进行了分析，进而利用InsightII软件对3CL蛋白水解酶的三维结构进行了成功的同源建模，并根据所模建的三维结构对3CL蛋白水解酶的活性位点进行分析，获得了作为抗SARS药物作用靶点的3CL蛋白水解酶的详细信息，为下一步进行抗SARS药物的虚拟筛选，尽快找到有效药物打下坚实的基础。
之后，药物所利用药物虚拟筛选技术发现的抗SARS活性的潜在药物，证明了利用InsightII所模建的3CL蛋白水解酶的三维结构的合理性及所预测活性位点的正确性。
在成功地锁定了抗SARS病毒药物的作用靶点并揭示了SARS病毒感染途径和作用机理之后，药物所药物发现与设计中心（DDDC）利用MDL公司提供的"药物数据报道数据库（MDDR）"、"综合医药数据库（CMC）"、由药物所和创腾科技合作开发"中国天然产物数据库（CNPD）"，以及药物所的自有数据库，组成了包括数十万个化合物的抗SARS药物虚拟筛选数据系统，并利用这一系统在拥有64个CPU的SGI超级计算服务器上，针对SARS病毒靶点和作用机理进行了大规模的抗SARS药物的虚拟筛选，找到了上百个具有潜在抗SARS活性的化合物。
经过DDDC专家的认真分析和实验验证，在不到一个月的时间里，发现了19个有抗SARS活性的潜在药物。
药物所药物发现与设计中心（DDDC）负责人华良教授在评价分子模拟软件和化学信息系统在研究抗SARS所起的作用时表示：
"InsighII分子模拟软件帮助我们在很短的时间里锁定了抗SARS药物的作用靶点。
InsightII分子模拟软件还帮助我们了解到人类CD13蛋白可能是SARS冠状病毒S蛋白的一个作用靶点，它们之间的相互作用可能是SARS病毒感染的途径之一。
在其后所进行的生物物理和分子生物学的实验，验证了我们利用分子模拟技术所预测的结果的正确性。
InsighII软件在抗SARS药物研究中的作用是显而易见的。
"
"MDL公司的MDDR和CMC数据库拥有大量的结构数据和丰富的生物活性数据，使得我们针对SARS这一突发事件，能够高效率地找出具有抗SARS活性的潜在药物。
一个有战斗力的集体，加上先进的软硬件设备和实验手段，使我们在一个月的时间里，走过了从基因到发现潜在药物的路程，其中MDL药物数据库系统所起的作用是关键的。
"
中国科学院药物研究所药物发现与设计中心（）是一个以基因信息和蛋白结构为基础，以药物设计、化学合成和现代生物技术为主要研究手段的创新药物研发中心。
DDDC成立于2001年，现任中心主任为中国青年科学家奖获得者、博士生导师华良研究员。
中国科学院药物研究所药物发现与设计中心（DDDC）除了拥有大量先进的用于分子生物学和药物研究的实验仪器设备，以及SGI（64个CPU）和国产"神威"高性能计算机之外，还拥有最先进的分子模拟和药物设计软件，如：
InsightII,Catalyst,TOPKAT,Sybyl和DOCK等。
此外，DDDC还利用MDL公司所提供的"药物数据报道数据库（MDDR）"、"综合药物化学数据库（CMC）"、"化合物筛选数据库（ACD-SC）"和自主开发的"中国天然产物数据库（CNPD）"等数据库建立了超过250万个化合物的大型药物虚拟筛选数据系统。
在抗SARS科研攻关中，DDDC参加了抗SARS药物研究，开展了探索SARS病毒的致病机理、药物设计、虚拟筛选和分子水平筛选的工作。
DDDC所拥有的先进的软硬件及实验仪器设备，保证了其在SARS的致病机理和抗SARS药物研究的领先地位。
二、计算机在中药方剂研究中的应用
1、聚类分析法分析中药成分
中成药成分分析是一件艰巨且复杂的工作,文献中多以薄层层析法作为分析手段,虽然此法有成本低和操作简单等优点,但在实际应用上仍有不少限制。
例如须要掌握不同药材的指标成分,并要取得有关对照品作分析之用;另外,提取过程及层析分析系统会因不同的指标成分而有所不同;再者,一般中成药都由好几种药材合制而成,令其成分提取和分析更加复杂。
因此,若要采用薄层层析法对4000种中成药进行成分分析,将会是一件非常花费人力和时间的工作。
聚类分析法本身是一种属于无监督学习系统的化学模式识别方法,在特征空间中直接寻找点群或其他可识别的数据结构,进行样本的归类。
此法亦曾应用于药材的鉴别和分类,应用于中成药成
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