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关于复方丹参缓释片中冰片包合工艺的研究
【编者按】医药论文是科技论文的一种是用来进行医药科学研究和描述研究成果
的论说性文章。
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关于复方丹参缓释片中冰片包合工艺的研究
作者：
李苑新，蔡旭玲，霍务贞，朱盛山
【摘要】目的为提高复方丹参缓释片中冰片的稳定性，改善其体外释放度，对冰
片进行?
环糊精包合工艺的研究。
方法采用饱和水溶液法、气质联用法和正交试验，
以冰片与?
环糊精的比例、包合时间、静置时间和干燥方法为因素，以冰片的包合
率、包合物收率为评价指标，优选冰片包合工艺技术参数，考察冰片包合前后的体外
释放度。
结果最佳工艺参数：
冰片与?
环糊精的质量比为1∶6，包合时间为0.5h，
静置时间为1.5h，常压50℃干燥;所制得的冰片包合率为96.16%，包合物收率为
98.95%。
结论该包合工艺简单，可操作性强，包合率与包合物收率高，适用于研制复
1
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方丹参缓释片。
【关键词】冰片;?
环糊精;正交试验;工艺参数;体外释放度
Abstract:
ObjectiveToenhancethestabilityofborneolincompounddanshen
sustained?
releasetabletsandimprovetheirinvitroreleasewiththeclathrationtechnologyof
borneolwith?
cyclodextrin.MethodsSaturationwater?
solution,GC?
MSandorthogonal
experimentwiththeratiobetweenbemeoland?
cyclodextrin,clathrationtime,standingtime
anddryingmethodastechnologyparameterswereapplied.Invitroreleaseofborneol,the
clathrationrateandyieldwereobserved.ResultsTheoptimizedclathrationtechnology
parameterswereasfollows:
theratiobetweenBemeoland?
cyclodextrinwas1∶6（g∶g）,
inclusiontimewas0.5h,standingtimewas1.5handdriedat50℃NP.Theborneol
clathrationratiowas96.16%,andtheclathrationyieldwas98.95%.ConclusionThe
clathrationtechnologyparametersofborneolarereasonable,easyandsuitableforcompound
danshensustained?
releasetablets.
Keywords:
borneol;?
cyclodextrin;orthogonalexperiment;techniqueparamete;invitro
release
复方丹参缓释片是以丹参、三七提取物、冰片包合物和缓释辅料制成。
冰片味辛、
苦，易挥发，具有开窍醒神、清热止痛之功效[1]。
由于冰片几乎不溶于水，具挥发
2
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性，磨粉直接加入研制缓释片，存在释放度差和储存过程中极易挥发损失的情况，影
响制剂的质量。
为提高复方丹参缓释片中冰片的稳定性，改善其体外释放度，采用饱
和水溶液法、气质联用法和正交试验，以冰片与?
环糊精的比例、包合时间、静置时
间和干燥方法为因素，以冰片的包合率、包合物收率为评价指标，遴选冰片包合最佳
工艺技术参数，制备冰片?
环糊精包合物，考察复方丹参缓释片中冰片包合前后的体
外释放度，为研制复方丹参缓释片提供技术支撑。
1试剂与仪器
气质联用仪（6890N/GC?
5973/MS，Agilent公司）;BP211D电子分析天平（德国Sartorius
公司）;DZF6050型真空干燥箱（上海博讯实业有限公司）;DHG?
9203型电热恒温鼓风干燥
箱（上海一恒科技有限公司）;HSG?
ⅡB恒温水浴锅（上海仪表集团供销公司）。
冰片（购自
广州市药材公司）;冰片对照品（批号110743-200302）、水杨酸甲酯内标物（批号
110703?
220020）均由中国药品生物制品检定所提供;?
环糊精（广东省郁南县永光环状糊
精有限公司）;无水乙醇（广州化学试剂厂，批号20060301?
2）;95%乙醇（广州化学试剂
厂，批号20060403?
2）。
2冰片的含量测定方法
广东药学院学报第26卷第1期李苑新,等.复方丹参缓释片中冰片包合工艺的研究
2.1MS色谱条件HP?
5色谱柱（0.25mm30m，0.25采用程序升温:
60℃恒温3.00
3
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min，10℃/min上升到110℃，1℃/min上升到114℃;载气为高纯He（99.99%）;总流
量20.4mL/min;分流比：
1∶20.4;流量：
1.0mL/min;MS检测器。
2.2内标液制备精密称取水杨酸甲酯，加无水乙醇制成1.0mg/mL的溶液，为内标
溶液。
2.3对照品溶液制备精密称取冰片对照品7.15mg，置25mL容量瓶中，移取无水
乙醇20mL，超声溶解后用无水乙醇定容，摇匀，得对照品溶液。
吸取冰片对照品溶
液3.0mL，置5mL量瓶中，加入内标液1.0mL，用无水乙醇定容至刻度，摇匀，以
0.22m微孔滤膜过滤，在上述色谱条件下，取1L进样，MS色谱图见图1a。
tips:
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知母提取物对地塞米松致大小鼠胃肠机能紊乱影响
作者：
杨威，赵伟杰孙玉明，曾琳玲，肖百全，黄远铿
【摘要】目的探讨知母提取物对地塞米松致大小鼠胃肠机能紊乱的影响。
方法通
过建立地塞米松诱发的大小鼠胃肠道机能紊乱动物模型，检测大鼠胃液量、胃液pH
值、胃蛋白酶活力及胃壁结合黏液量和小鼠肠推进率及胃内色素残留率等指标考察知
母提取物的药理作用。
结果知母提取物能显著减轻地塞米松所致小鼠胃排空运动减
缓，使给予地塞米松造模的大鼠胃液pH值显著增加，胃蛋白酶活力明显降低，胃壁结
合黏液量也有明显增加趋势。
结论知母提取物具有改善地塞米松致大小鼠胃肠机能紊
乱的作用。
【关键词】知母提取物;地塞米松;胃肠机能紊乱
Abstract:
ObjectiveToinvestigatetheprotectiveeffectofRhizomaAnemarrhenaeextract
onthegastrointestinaldysfunctioninducedbydexamethasone（DXM）inratsandmice.
MethodsThepathologicmodelsofgastrointestinaldysfunctioninducedbyDXMwere
establishedinratsandmice.ThevolumeandpHvalueofgastricjuice,theactivityof
pepsin,thevolumeofgastricbarriermucusweredetectedtoevaluatethepharmacological
effectsofAnemarrhenaeextractinratsandmice.ResultsDXMat1.2mg/kgfor8dayscould
increasetheleve1ofpepsin,anddecreasethepHvalueofthegastricjuiceandthevolumeof
5
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gastricbarriermucusinrats.Andtherateofintestinalpropulsionandgastricemptyingin
micecouldbereducedbyadministrationofDXMat1.0mg/kgfor5days.Anemarrhenae
extractcouldsignificantlyimprovethepathologicmanifestationofratandmousemodels
accordingly.ConclusionsThereproduciblemodelofgastrointestinaldysfunctioninducedby
DXMcouldbemadesuccessfully.Anemarrhenaeextractcouldobviouslyimprovethe
gastrointestinaldysfunctioninducedbyDXMinratsandmice.
Keywords:
RhizomaAnemarrhenaeextract;dexamethasone;gastrointestinaldysfunction
糖皮质激素是治疗内科许多疾病的常用药物之一，但长期、大剂量使用糖皮质激素
可引起各种不良反应和并发症。
糖皮质激素常见的不良反应，如在消化系统方面可致
患者出现恶心、嗳气、腹胀、上腹疼痛等消化系统机能紊乱症状，严重者可出现溃疡
[1]。
中药知母在减轻糖皮质激素致胃肠机能紊乱的副作用方面的实验研究尚未见报
道，本研究通过建立地塞米松致大小鼠胃肠机能紊乱模型（模型的建立另文发表），探讨
知母提取物对地塞米松致大小鼠胃肠机能紊乱的改善作用。
1材料和仪器
1.1药物与试剂
6
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知母提取物,自制。
地塞米松片,广东华南药业有限公司，批号：
051201，规格：
0.75
mg/片。
阿利新蓝,Serva产品，广州市博理生物科技有限公司分装。
胃蛋白酶试剂盒,南
京建成生物工程研究所。
葡聚糖蓝2000,批号：
17?
0360?
01，规格：
10g/瓶，
AmershamBiosciences公司。
1.2动物
SPF级SD大鼠、SPF级昆明种小鼠均购自广东省医学实验动物中心，生产许可
证：
SCXK（粤）2003?
0002。
1.3主要仪器
BS400S?
WEI电子天平，北京赛多利斯仪器系统有限公司;TU?
1901可见-紫外分光光
度计，北京普析通用公司;BS224S电子天平，北京赛多利斯仪器系统有限公司;3?
18K
高速冷冻离心机，美国Sigma公司;PHS?
2F数字pH计，上海精密学仪器有限公司。
2方法
2.1知母提取物对地塞米松抑制小鼠胃肠道运动的影响[2]
7
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72只SPF级昆明种小鼠，雌雄各半，体质量20～22g。
随机分为6组：
（1）空白对照
组;
（2）地塞米松模型组;（3）知柏地黄丸组（3.75gkg-1）;（4）知母提取物低剂量组（0.77gkg-
1）;（5）知母提取物中剂量组（2.31gkg-1）;（6）知母提取物高剂量组（6.93gkg-1）。
给药组每
天按设定剂量ig给药1次，给药容积20mLkg-1;空白对照组、模型组均给予等量蒸馏
水，连续5d。
从第1天给受试药后0.5h灌胃地塞米松混悬液，空白对照组给予等量
的1.0%CMC?
Na，连续给5d，末次给药前将动物禁食24h。
末次给药及给予地塞米松
1h（空白组除外）后每鼠灌胃给予2%葡聚糖蓝0.4mL/只，20min后处死动物，迅速剖
腹取胃，沿胃大弯侧剪开，用4mL去离子水将胃内容物充分洗出，离心取上清液，用
紫外分光光度计在波长620nm测吸光度A，测算胃内色素（葡聚糖蓝2000）残留量（以空
白对照组均值为100%，其余各组均值与空白对照组均值之百分比为相对胃内色素残留
率）。
胃内色素相对残留率（%）=胃洗液A值/正常对照组A值100%。
同时迅速剪取小
肠，自然拉直，量取幽门括约肌至色素最前沿的距离作为色素在小肠内推进距离;从幽
门括约肌至回盲部的总长度作为小肠总长度，计算小肠推进率（%）。
肠推进率（%）=幽门
至色素距离（cm）/幽门至回盲部距离（cm）100%。
2.2知母提取物抑制地塞米松对大鼠胃液、胃蛋白酶、胃酸、胃壁结合黏液量的影响
SD大鼠84只，雌雄各半，体质量150～180g，随机分为6组：
（1）空白对照组;
（2）地
塞米松模型组;（3）知柏地黄丸组（2.40gkg-1）;（4）知母提取物低剂量组（0.54gkg-1）;（5）知
母提取物中剂量组（1.62gkg-1）;（6）知母提取物高剂量组（4.86gkg-1）。
给药组每天按设
定剂量ig给药1次，给药容积10mLkg-1;空白对照组、模型组均给予等量蒸馏水，连
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续8d。
从第1天给受试药后0.5h灌胃地塞米松混悬液（用1.0%CMC?
Na配制），给药
容积10mLkg-1，正常组给予等量的1.0%CMC?
Na，连续8d，于末次给药前动物禁食
24h后麻醉动物，开腹结扎幽门后[5]，立即由十二指肠再给药1次，然后缝合腹壁。
术后6h，处死动物，开腹结扎贲门，摘取全胃，量取胃液体积。
用数字pH计测胃内
容物pH值后，离心取上清胃液，检测胃蛋白酶活力[4]，方法参照胃蛋白酶活力测试
盒说明书。
另取出鼠胃，滤纸吸干表面水分，沿胃大弯剪开鼠胃，将胃黏膜外翻，用
生理盐水清洗2次，再将胃浸泡于30mL阿利新蓝溶液中，于25℃温化孵育2h后取
出鼠胃，反应液离心后取上清液于分光光度计615nm波长处比色测定吸光度，按下式
计算：
胃壁黏液结合黏液量[3]=6（1-实测吸光度/标准管吸光度）。
2.3统计方法
tips:
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2.4供试品溶液制备精密称取冰片包合物100mg，置50mL容量瓶中，加入无水乙
醇30mL，密封超声15min，放至室温，用无水乙醇定容，摇匀。
以0.22m微孔滤膜
过滤，得供试品溶液。
9
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2.5线性关系考察及校正因子的测定[2]移取2.3项冰片对照品溶液4.0、3.0、2.0、
1.0、0.5mL，分别置5mL量瓶中，各加入内标溶液1.0mL，用无水乙醇定容至刻
度，摇匀，用0.22m微孔滤膜过滤。
在上述色谱条件下，分别取1L进样，以被测组
分与内标的峰面积比对被测组分与内标的质量比进行回归，得线性方程：
y=0.9846x-
0.0341，r=0.9999。
结果表明对照品冰片在28.6～228.8g/mL范围内与峰面积呈良好
的线性关系。
冰片（以异龙脑与龙脑峰面积的和计算）的相对校正因子为1.0503，
RSD=0.5%（n=5）。
2.6加样回收试验[3]移取2.4项供试品溶液1.5mL和2.3项冰片对照品溶液1.5
mL置5mL量瓶中，加入内标溶液1.0mL，以无水乙醇定容至刻度，摇匀，用0.22m
微孔滤膜过滤。
在上述色谱条件下，取1L进样，测定含量，计算平均回收率为
99.43%，RSD=0.55%（n=6）。
2.7含量测定方法移取2.4项供试品溶液3.0mL置5mL量瓶中，移取内标溶液
1.0mL，以无水乙醇定容，摇匀,用0.22m微孔滤膜过滤。
在上述色谱条件下，取1L
进样，冰片包合物MS色谱图见图1b。
3冰片?
环糊精包合工艺筛选
3.1正交试验
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在预试验的基础上以冰片与?
环糊精的比例、包合时间、静置时间和干燥方法为因
素，采用L9（34）正交试验设计，以冰片包合率、包合物收率为评价指标进行综合评
分，优选冰片包合最佳工艺技术参数。
冰片包合率（%）=（包合物中冰片量/冰片加入量）
100%;包合物收率（%）=[包合物量/（?
环糊精量+冰片加入量）]100%;综合评分=[（冰片包合
率+包合物收率）/2]100[4]。
试验结果见表1、2、3。
表1正交试验因素水平表
3.2冰片?
环糊精包合物的制备
准确称取?
环糊精60g加入750mL纯水中，80℃水浴加热，搅拌使溶解完全。
准
确称取规定量冰片以两倍量体积分数为95%乙醇溶解，搅拌下加入?
环糊精溶液中，
继续搅拌至规定时间，静置规定时间，抽滤，用10mL乙酸乙酯冲洗滤饼，按干燥方
法干燥，冰片包合物含水量控制在4%～5%。
表2正交试验结果表3方差分析
由表2、表3结果可以看出：
A、B因素对冰片的包合具有显著性影响，各因素对冰
片包合的影响顺序为ABDC，冰片包合最佳工艺技术参数为A2B1C2D2，即冰片∶?
环糊精=1∶6（g∶g），包合时间为0.5h，静置时间1.5h，常压50℃干燥。
3.3冰片包合放大实验
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按冰片包合最佳工艺条件A2B1C2D2，准确称取?
环糊精600g加入7500mL纯水
中，80℃加热，搅拌使溶解完全。
准确称取冰片100g以两倍量体积分数95%乙醇溶
解，在搅拌条件下加入?
环糊精溶液中，继续搅拌0.5h，静置1.5h，抽滤，用100
mL乙酸乙酯冲洗滤饼，常压50℃干燥，含水量控制在4%～5%，粉碎过120目筛，
测定含量，计算冰片包合率、包合物收得率，实验结果见表4。
表4冰片包合放大实
验结果
4冰片包合前后体外释放度试验
冰片直接粉碎过120目筛、冰片?
环糊精包合物分别与丹参、三七提取物、缓释辅
料制成复方丹参缓释片。
取冰片包合前后制成的复方丹参缓释片（约0.5g/片），分别准
确称重，按照《中国药典》2005年版二部，附录ⅩD释放度测定（第一法）[5]，以1000
mL水为溶出介质，转速100r/min，温度（37.00.5）℃;转篮进入释放池计时，于1、2、
4、6、8、10、12h分别取样10mL（取样时吹起杯底沉淀物，同时补充相同温度体积的
水），置60mL犁形分液漏斗中，每次加入5mL三氯甲烷萃取4次，合并萃取液，用
三氯甲烷定容至25mL。
移取冰片萃取液3.0mL置5mL量瓶中，加入内标液1.0
mL，以三氯甲烷定容至刻度，摇匀。
取1L进样，对各组分进行内标校正，计算各取
样点的累积释放度，绘制冰片包合前后的体外累积释放度曲线，结果见图2。
图2结果表明，用未包合冰片制备复方丹参缓释片，冰片在水中的初始释放较快，8
h释放完全。
释放度试验中冰片在释放介质中的释放与挥发损失同时进行，释放出来的
冰片在释放介质中的含量因为冰片的挥发损失而逐渐减少，致使冰片的体外累积释放
12
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度结果偏低。
冰片释放完全后,挥发损失仍在继续，造成未包合冰片的体外累积释放度
曲线在8h释放完全后呈现快速下降的趋势。
tips:
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用冰片?
环糊精包合物制备复方丹参缓释片，冰片在水中释放比较匀速，10h释放
完全。
释放介质中的冰片由于受到?
环糊精的镶嵌作用，挥发损失减少，包合冰片的
体外累积释放度结果明显高于未包合冰片，包合冰片的体外累积释放度曲线在10h释
放完全后呈现缓慢下降的趋势。
5讨论
5.1冰片是难溶于水的挥发性成分，以?
环糊精包合能有效减少其挥发损失，提高其
在复方丹参缓释片中的稳定性、分散性，改善其体外释药行为，提高了产品质量。
5.2用ZRS?
8G智能溶出试验仪进行复方丹参缓释片的体外释放度试验，由于溶出杯
无密闭装置，易升华挥发的冰片在溶出过程中会不断挥发损失，致使其体外累积释放
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[键入文字]
度偏低。
5.3采用溶媒提取法，以无水乙醇超声提取冰片包合物中的冰片，用内标法、校正因
子、MS色谱法检测冰片的含量，冰片中的异龙脑、龙脑、内标物水杨酸甲酯分别在
9.79、10.00、10.69min出峰，峰形好、分离度大、重现性好。
5.4按优选包合最佳工艺技术参数制备冰片?
环糊精包合物，其冰片包合率为
96.16%、包合物收率为98.95%。
冰片包合工艺技术参数合理，可操作性强，适用于研
制复方丹参缓释片。
【参考文献】
[1]国家药典委员会.中华人民共和国药典:
2005年版一部[M].北京:
化学工业出版
社,2005:
98-99.
[2]宋洪涛,郭涛,秦冬彦等.冰片?
环糊精包合物的制备工艺[J].沈阳药科大学学
报,2000,17（3）:
170-173.
[3]关志宇,濮存海,赵开军.活血止痛胶囊中冰片?
环糊精包合物的工艺研究[J].中药
14
[键入文字]
材,2006,29
（1）:
66-71.
[4]王光忠,谭文界.正交设计优选冰片?
环糊精包合物的制备工艺[J].中国药
师,2006,9（6）:
503-505.
[5]国家药典委员会.中华人民共和国药典:
2005年版二部[S].北京:
化学工业出版
社,2005:
74-75.
医药卫生栏目
tips:
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15
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