NICE《新生儿肠外营养》指南解.docx

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NICE《新生儿肠外营养》指南解

2020年NICE《新生儿肠外营养》指南解读

肠外营养广泛应用于新生儿领域，新生儿营养不足会对其健康和生长发育造成短期和长期影响。

英国国家卫生与临床优化研究所（NationalInstituteforHealthandClinicalExcellence，NICE）于2020年2月在现有证据的基础上制定了《新生儿肠外营养》指南（以下简称NICE指南），为新生儿肠外营养的规范化管理提供了指导和建议，其中部分推荐意见因缺乏循证证据，由NICE相关领域的专家讨论得出共识。

本文就该指南的主要内容进行介绍，同时与2013版《中国新生儿营养支持临床应用指南》（以下简称国内指南）进行对比，旨在为临床提供参考。

一、新生儿肠外营养适应证及时机

（一）适应证

推荐意见：

（1）胎龄<31周早产儿；

（2）胎龄≥31周早产儿生后72h内不能达到足够的肠内喂养；（3）早产儿或足月儿因先天性消化道疾病、严重感染（败血症）等不能达到足够的肠内喂养；（4）早产儿肠内喂养停止且48h内不能恢复，或已停止肠内营养超过24h且在24h内不能恢复肠内营养；（5）足月儿肠内喂养停止且72h内不能恢复，或已停止肠内营养超过48h且在48h内不能恢复肠内营养。

推荐说明：

目前认为，胎龄<31周早产儿生后无肠外营养支持存在显著短期及长期营养缺乏的风险。

胎龄≥31周早产儿出现远期神经发育问题的风险较高，较好的早期营养可以降低这种风险。

国内外对比与推荐：

国内指南提出早产儿应进行肠外营养，而NICE指南对早产儿胎龄进行了详细划分，并对足月儿肠外营养指征进行了推荐，更便于临床参考。

（二）开始时机

推荐意见：

尽早开始，最迟生后8h内开始。

推荐说明：

目前对于“早期”肠外营养时间的定义各不相同（2~36h不等）。

国内外对比与推荐：

国内指南提出氨基酸及脂肪乳剂在生后24h内使用，对其他肠外营养液成分使用时间未作说明。

NICE指南推荐生后更早开始肠外营养，与目前国内临床实际应用情况相符。

二、途径

（一）外周静脉

推荐意见：

适用于短期肠外营养（<5d）、中心静脉通路不能建立等情况。

（二）中心静脉

推荐意见：

适用于长期肠外营养（≥5d），如短肠综合征等。

推荐说明：

一项回顾性研究显示，外周静脉渗透压不影响不良事件的发生率（RR=0.94，95%CI0.77~1.15）。

但尚无研究对中心静脉与外周静脉可承受的肠外营养渗透压进行对比。

当中心静脉存在感染风险或已移除、无可用中心静脉时，可使用外周静脉短期替代。

国内外对比与推荐：

国内指南推荐2周以内可使用外周静脉，外周静脉渗透压不超过900mOsm/L。

NICE指南推荐5d以内可使用外周静脉，未对渗透压进行推荐。

我国2021年《新生儿经外周置入中心静脉导管操作及管理指南》中提出，输注营养液≥5d、输注高渗性（>600mOsm/L）液体时推荐使用中心静脉。

肠外营养静脉途径建议结合NICE指南与我国最新中心静脉导管操作及管理指南选择。

三、避光措施

推荐意见：

输液袋、注射器和输液器中的肠外营养液需避光。

推荐说明：

肠外营养液中的脂质等成分容易光降解和氧化，可通过对输液器及输液袋进行避光处理使其免受光线照射。

2018年欧洲“儿童肠外营养”指南也推荐对输液袋、注射器及输液器进行避光处理。

国内外对比与推荐：

国内指南仅提出输液袋避光，未提出输液器及注射器避光处理。

目前国内已普遍使用避光的输液袋、输液器和注射器输注肠外营养液，与NICE指南推荐意见一致。

四、能量推荐

推荐意见：

（1）单纯肠外营养：

①日龄≤4d起始范围40~60kcal（/kg·d），逐渐增加至75~120kcal（/kg·d）维持；②日龄>4d直接予75~120kcal（/kg·d）维持；

（2）联合肠内营养：

随肠内营养能量的增加，肠外营养能量逐渐减少；（3）危重症或术后足月儿：

建议给予起始范围较低的肠外营养能量，请参考本节

（1）①，并逐步增加至预期的维持量。

推荐说明：

新生儿在生命早期需有代谢性适应，能量供给需逐渐增加，而生后4d以上的新生儿已经早期代谢适应，可直接使用维持量。

由于足月儿能量储备比早产儿更充足，重症或术后足月儿可开始给予较低范围的能量。

有研究表明，接受高能量摄入的新生儿有更高的氮平衡，但也存在更高的氮潴留风险，此外，与接受低能量摄入的新生儿相比，高能量摄入者身长、体重增加更快，而两者头围、死亡率无明显差异。

国内外对比与推荐：

国内指南对早产儿及足月儿肠外营养能量推荐进行了区分，分别为80~100、70~90kcal/（kg·d），但未对不同日龄肠外营养能量进行推荐。

NICE指南推荐的能量范围更大，最大值较国内指南更高，建议临床结合患儿病情及可承受的能量范围进行补充，特别在使用高能量肠外营养时应权衡利弊。

五、肠外营养液的组成

（一）葡萄糖

推荐意见：

（1）日龄≤4d起始范围6~9g（/kg·d），逐渐增加至9~16g（/kg·d）维持；

（2）日龄>4d直接予9~16g（/kg·d）维持。

推荐说明：

关于肠外营养葡萄糖配比的相关证据有限。

仅一项随机对照试验（randomizedcontrolledtrial，RCT）结果显示，高糖摄入患儿碳水化合物利用率高于低糖摄入患儿。

国内外对比与推荐：

国内指南推荐的葡萄糖开始剂量为4~8mg（/kg·min），按照1~2mg（/kg·min）增加，最大不超过11~14mg（/kg·min），较NICE指南推荐剂量稍高，未对日龄进行区分。

目前关于肠外营养葡萄糖配比的研究证据有限，建议结合患儿血糖及肠内营养情况进行个体化调整。

（二）氨基酸

推荐意见：

（1）早产儿：

日龄≤4d起始范围1.5~2g（/kg·d），逐渐增加至3~4g（/kg·d）维持；日龄>4d直接予3~4g（/kg·d）维持。

（2）足月儿：

日龄≤4d起始范围1~2g（/kg·d），逐渐增加至2.5~3g（/kg·d）维持；日龄>4d直接予2.5~3g（/kg·d）维持。

推荐说明：

早产儿氨基酸起始剂量低于1.5g（/kg·d）可能导致负氮平衡。

有证据表明，氨基酸起始剂量高于2g（/kg·d）者比低于2g（/kg·d）者生长更好，但此益处在起始剂量3g（/kg·d）时并不持续增加。

氨基酸最大摄入剂量≥3g（/kg·d）比<3g（/kg·d）时体重增长更快，但不减少败血症或神经发育异常发生率。

过高氨基酸摄入［最大量4g（/kg·d）］可引起酸中毒、高血清尿素、高钙血症、低磷血症、低钾血症和再喂养综合征等。

国内外对比与推荐：

国内外指南对于氨基酸的推荐剂量相似。

NICE指南对不同日龄新生儿进行了区分，更加细化，可供临床参考。

（三）脂质和脂肪乳剂

推荐意见：

（1）日龄≤4d起始范围1~2g（/kg·d），每日增加0.5~1g/kg，逐渐增加至3~4g（/kg·d）维持；日龄>4d直接予3~4g（/kg·d）维持。

（2）对有肠外营养相关肝病的新生儿，可给予复合脂肪乳剂而非纯大豆脂肪乳剂。

推荐说明：

研究显示，使用脂质的患儿死亡率、低血糖发生率明显降低，但坏死性小肠结肠炎（necrotizingentercolitis，NEC）及早产儿视网膜病（retinopathyofprematurity，ROP）发生风险升高，专家委员会认为使用脂质的利大于弊，故予推荐。

一项RCT显示，脂质从低剂量开始缓慢增加至目标剂量可降低早产儿ROP及高甘油三酯血症风险。

目前脂质使用剂量仍存在争议，有研究显示，使用

高剂量脂质较低剂量脂质可相对减少早产儿ROP和NEC的发生率。

故缓慢增加脂质剂量对患儿有益。

含有鱼油的脂质乳剂比纯大豆脂质乳剂能更好地解决新生儿肠外营养相关肝病或胆汁淤积，但使用纯鱼油存在必需脂肪酸缺乏风险。

国内外对比与推荐：

国内指南中脂质上限为3g（/kg·d），较NICE指南中脂质上限低。

此外，国内提出中长链脂肪乳剂优于长链脂肪乳剂，但未对脂质增加速度和鱼油脂肪乳进行推荐。

在临床实践中可结合国内指南及NICE指南进行，使用较高剂量脂肪乳时应注意监测患儿甘油三酯水平。

（四）热氮比及脂质占比

推荐意见：

（1）非氮能量：

脂质在肠外营养液中能量占比为25%~40%；

（2）热氮比=125~187.5kcal∶1g；（3）在改变新生儿肠外营养量时，应保持热氮比与脂质占比。

推荐说明：

脂质占比的推荐旨在提供足够的脂质能量以优化生长，提供必需脂肪酸和脂溶性维生素，并将高血糖风险降至最低。

一项RCT对3组不同能量占比的脂质摄入（18%、29%及40%）结果进行对比，脂质摄入40%不仅能促进生长，而且未增加高甘油三酯血症风险。

因此专家委员会提出将脂质能量摄入占40%定义为上限，为了预防高血糖的风险，将脂质能量占25%定义为下限。

过低的热氮比（125kcal∶1g）会导致氨基酸氧化和尿素氮升高。

而过高的热氮比（187.5kcal∶1g）可能导致体内多余脂肪沉积，这可能与成年期患代谢性疾病相关。

国内外对比与推荐：

NICE指南推荐的热氮比范围（125~187.5kcal∶1g）较国内指南推荐的范围（100~200kcal∶1g）更窄，并推荐了脂质能量占比（25%~40%），将实际配比简便化，更方便临床使用。

（五）微量元素

推荐意见：

最好在开始肠外营养后尽早补充。

推荐说明：

所有意见均为专家讨论意见，期待更多研究提供相关证据。

国内外对比与推荐：

国内指南对于早产儿及足月儿多种微量元素（8种）用量进行了详细推荐，但未提及开始使用时间。

NICE指南未推荐明确剂量。

故推荐结合国内外指南实施。

1.铁

推荐意见：

（1）日龄<28d且接受肠外营养的新生儿无需静脉补充铁剂；

（2）日龄≥28d接受肠外营养的早产儿需监测铁的情况，必要时进行补充。

推荐说明：

新生儿静脉补充铁剂证据有限。

目前尚无补铁利弊的证据，而且早产儿可能因为输血导致铁含量难以预测。

国内外对比与推荐：

国内外指南对于肠外营养液是否补充铁剂有较大差异。

国内指南推荐肠外营养液中补充铁剂，剂量为早产儿200μg（/kg·d），足月儿50~100μg（/kg·d），但未说明补充时机。

NICE指南对于生后28d内的新生儿不推荐静脉补铁。

国内外关于新生儿是否静脉补铁仍有争议，目前国内适合新生儿的多种微量元素静脉制剂中均不含铁元素，故建议参考NICE指南推荐，必要时在监测血清铁的情况下进行，也可口服补铁。

2.钙

推荐意见：

（1）日龄<2d起始范围0.8~1mmol（/kg·d），48h后逐渐增加至1.5~2mmol（/kg·d）维持；

（2）日龄≥2d接受肠外营养者，直接予1.5~2mmol/（kg·d）维持。

推荐说明：

所有意见均为专家讨论意见，期待更多研究提供相关证据。

国内外对比与推荐：

国内指南也推荐肠外营养期间补充钙剂，早产儿0.6~0.8mmol（/kg·d），足月儿0.5~0.6mmol/（kg·d）。

NICE指南中未进行早产儿和足月儿的区分，钙推荐剂量更高。

建议根据血钙水平进行个体化补充及调整。

3.磷酸盐

推荐意见：

（1）日龄<2d起始范围1mmol（/kg·d），48h后逐渐增加至2mmol/（kg·d）维持；

（2）日龄≥2d直接予2mmol/（kg·d）维持；（3）可根据血清磷酸盐水平额外补充磷酸盐；（4）早产儿磷缺乏风险较高，需要额外补充磷酸盐。

推荐说明：

一项RCT显示，肠外营养中使用磷每日增加0.5~1g/kg，逐渐增加至3~4g（/kg·d）维持；日龄>4d直接予3~4g（/kg·d）维持。

（2）对有肠外营养相关肝病的新生儿，可给予复合脂肪乳剂而非纯大豆脂肪乳剂。

推荐说明：

研究显示，使用脂质的患儿死亡率、低血糖发生率明显降低，但坏死性小肠结肠炎（necrotizingentercolitis，NEC）及早产儿视网膜病（retinopathyofprematurity，ROP）发生风险升高，专家委员会认为使用脂质的利大于弊，故予推荐。

一项RCT显示，脂质从低剂量开始缓慢增加至目标剂量可降低早产儿ROP及高甘油三酯血症风险。

目前脂质使用剂量仍存在争议，有研究显示，使用高剂量脂质较低剂量脂质可相对减少早产儿ROP和NEC的发生率。

故缓慢增加脂质剂量对患儿有益。

含有鱼油的脂质乳剂比纯大豆脂质乳剂能更好地解决新生儿肠外营养相关肝病或胆汁淤积，但使用纯鱼油存在必需脂肪酸缺乏风险。

国内外对比与推荐：

国内指南中脂质上限为3g（/kg·d），较NICE指南中脂质上限低。

此外，国内提出中长链脂肪乳剂优于长链脂肪乳剂，但未对脂质增加速度和鱼油脂肪乳进行推荐。

在临床实践中可结合国内指南及NICE指南进行，使用较高剂量脂肪乳时应注意监测患儿甘油三酯水平。

（四）热氮比及脂质占比

推荐意见：

（1）非氮能量：

脂质在肠外营养液中能量占比为25%~40%；

（2）热氮比=125~187.5kcal∶1g；（3）在改变新生儿肠外营养量时，应保持热氮比与脂质占比。

推荐说明：

脂质占比的推荐旨在提供足够的脂质能量以优化生长，提供必需脂肪酸和脂溶性维生素，并将高血糖风险降至最低。

一项RCT对3组不同能量占比的脂质摄入（18%、29%及40%）结果进行对比，脂质摄入40%不仅能促进生长，而且未增加高甘油三酯血症风险。

因此专家委员会提出将脂质能量摄入占40%定义为上限，为了预防高血糖的风险，将脂质能量占25%定义为下限。

过低的热氮比（125kcal∶1g）会导致氨基酸氧化和尿素氮升高。

而过高的热氮比（187.5kcal∶1g）可能导致体内多余脂肪沉积，这可能与成年期患代谢性疾病相关。

国内外对比与推荐：

NICE指南推荐的热氮比范围（125~187.5kcal∶1g）较国内指南推荐的范围（100~200kcal∶1g）更窄，并推荐了脂质能量占比（25%~40%），将实际配比简便化，更方便临床使用。

（五）微量元素

推荐意见：

最好在开始肠外营养后尽早补充。

推荐说明：

所有意见均为专家讨论意见，期待更多研究提供相关证据。

国内外对比与推荐：

国内指南对于早产儿及足月儿多种微量元素（8种）用量进行了详细推荐，但未提及开始使用时间。

NICE指南未推荐明确剂量。

故推荐结合国内外指南实施。

1.铁

推荐意见：

（1）日龄<28d且接受肠外营养的新生儿无需静脉补充铁剂；

（2）日龄≥28d接受肠外营养的早产儿需监测铁的情况，必要时进行补充。

推荐说明：

新生儿静脉补充铁剂证据有限。

目前尚无补铁利弊的证据，而且早产儿可能因为输血导致铁含量难以预测。

国内外对比与推荐：

国内外指南对于肠外营养液是否补充铁剂有较大差异。

国内指南推荐肠外营养液中补充铁剂，剂量为早产儿200μg（/kg·d），足月儿50~100μg（/kg·d），但未说明补充时机。

NICE指南对于生后28d内的新生儿不推荐静脉补铁。

国内外关于新生儿是否静脉补铁仍有争议，目前国内适合新生儿的多种微量元素静脉制剂中均不含铁元素，故建议参考NICE指南推荐，必要时在监测血清铁的情况下进行，也可口服补铁。

2.钙

推荐意见：

（1）日龄<2d起始范围0.8~1mmol（/kg·d），48h后逐渐增加至1.5~2mmol（/kg·d）维持；

（2）日龄≥2d接受肠外营养者，直接予1.5~2mmol/（kg·d）维持。

推荐说明：

所有意见均为专家讨论意见，期待更多研究提供相关证据。

国内外对比与推荐：

国内指南也推荐肠外营养期间补充钙剂，早产儿0.6~0.8mmol（/kg·d），足月儿0.5~0.6mmol/（kg·d）。

NICE指南中未进行早产儿和足月儿的区分，钙推荐剂量更高。

建议根据血钙水平进行个体化补充及调整。

3.磷酸盐

推荐意见：

（1）日龄<2d起始范围1mmol（/kg·d），48h后逐渐增加至2mmol/（kg·d）维持；

（2）日龄≥2d直接予2mmol/（kg·d）维持；（3）可根据血清磷酸盐水平额外补充磷酸盐；（4）早产儿磷缺乏风险较高，需要额外补充磷酸盐。

推荐说明：

一项RCT显示，肠外营养中使用磷酸盐可降低高氯血症风险，但未提供具体用量。

国内外对比与推荐：

国内指南推荐肠外营养期间补充磷酸盐，早产儿1.0~1.2mmol（/kg·d），足月儿1.2~1.3mmol/（kg·d）。

NICE指南中未区分早产儿和足月儿，磷酸盐推荐剂量更高。

建议根据血磷水平进行个体化补充。

4.钙磷比

推荐意见：

钙磷比维持于0.75~1∶1之间。

推荐说明：

证据表明，较高的钙和磷酸盐含量有利于降低佝偻病、骨折和高钙尿症发生率，并可增加骨密度。

国内外对比与推荐：

由于国内指南未对钙磷比进行推荐，此条目建议参考NICE指南的推荐意见。

5.镁

推荐意见：

在开始肠外营养后应尽早补充。

推荐说明：

所有意见均为专家讨论意见，期待更多研究提供相关证据。

国内外对比与推荐：

国内指南推荐肠外营养期间补充镁，早产儿0.3~0.4mmol（/kg·d），足月儿0.4~0.5mmol（/kg·d）。

NICE指南中未推荐明确剂量。

（六）其他营养素

1.维生素

推荐意见：

（1）开始肠外营养后尽快给予；

（2）将维生素制剂（包括脂溶性和水溶性维生素）加入静脉脂肪乳中输注。

推荐说明：

早产儿或病情严重的足月儿可出现维生素缺乏，故推荐开始肠外营养后尽快补充维生素。

在乳状液中添加脂溶性维生素和水溶性维生素虽然缩短了乳状液的保质期，但提高了维生素的稳定性，因此建议将维生素放入脂肪乳剂中。

国内外对比与推荐：

国内指南对早产儿和足月儿维生素（14种）用量进行了详细推荐，全合一配置输注方式有完整的操作步骤，包括水溶性维生素加入葡萄糖或氨基酸溶液，脂溶性维生素加入脂肪乳剂，再进行混合。

NICE指南推荐将脂溶性和水溶性维生素均加入脂肪乳中以提高维生素的稳定性，未推荐维生素的具体剂量。

在我国《规范化肠外营养液配制》的标准与规范要求中，建议用脂溶性维生素溶解水溶性维生素后加入脂肪乳剂中，与NICE指南相似，故配置步骤建议参考NICE指南，而维生素剂量建议参考国内指南。

2.电解质

推荐意见：

（1）血清钠和钾根据个体需要进行调整；

（2）即使肠外营养中加入了钠、钾等元素，也可以通过单独静脉通道补充上述电解质。

推荐说明：

新生儿血清钠和钾水平常发生变化，这些变化可能与肠外营养无关。

除了肠外营养中的磷酸盐，还可通过静脉输液额外补充钠和钾。

国内外对比与推荐：

国内指南分别对早产儿和足月儿肠外营养中钠、钾的每日所需量进行了推荐，分别为2.0~3.0、1.0~2.0mmol（/kg·d）。

由于NICE指南未推荐明确剂量，故电解质剂量建议参考国内指南。

六、标准化新生儿肠外营养配方

推荐意见：

（1）建议使用标准化新生儿肠外营养配方，即“标准化包”；

（2）成分应符合上述“能量推荐”及“肠外营养液的组成”的推荐，同时需满足国家认可的质量标准进行制备；（3）如患儿有液体与电解质失衡相关的复杂疾病或肾衰竭等疾病时，需单独配制肠外营养液。

推荐说明：

研究显示，相比于个体化的肠外营养配方，使用标准化肠外营养配方者平均每日体重增加较低，可摄入营养物质更少。

标准化肠外营养配方具有方便、适合多数患儿、有助于减少处方错误及符合国家质量标准、成本低等优点。

国内外对比与推荐：

国内指南未对标准化新生儿肠外营养配方相关内容进行推荐。

国内部分单位已逐步实施标准化新生儿肠外营养配方，并获得较好效果，可逐步推广。

七、肠外营养的监测

推荐意见：

（1）原则：

取所需最小血量检测尽可能多的指标；

（2）肠外营养检测指标及推荐监测频率见表1。

推荐说明：

所有意见均为专家讨论意见，尚无循证证据。

国内外对比与推荐：

国内指南中，除上述NICE指南监测指标外，还提及摄入量、临床体征、生长参数及中心静脉导管的监测；同时在实验室检查中，国内指南提出血常规、血镁、微量元素、肾功能、血浆总甘油三酯、总胆固醇均需进行监测。

此外，国内指南监测表列出的是肠外营养第1周和稳定后的监测频率，而NICE指南列出的是常规检测和特定疾病状态下需进行检测的情况。

在临床实践中，可结合国内外指南，在强调最小采血量的基础上根据病情进行监测。

八、停止肠外营养时机

推荐意见：

（1）决定是否停止肠外营养时需考虑：

①患儿肠内营养是否耐受；②肠内营养的总量；③肠内营养及肠外营养对于患儿总营养需求的相对比值；④与静脉导管相关败血症的风险相比，肠内营养可能带来更多的好处；⑤是否存在特殊病情需长期肠外营养，如短肠综合征、造瘘口丢失过多或生长缓慢等；

（2）胎龄<28周者，考虑在肠内营养量达140~150ml（/kg·d）时，24h内停止肠外营养，并参考

（1）中的条件；（3）胎龄≥28周者，考虑在肠内营养量达120~140ml（/kg·d）时，24h内停止肠外营养，并参考

（1）中的条件。

推荐说明：

一项RCT显示，极低出生体重儿在较高容量的肠内营养［140ml（/kg·d）］下停止肠外营养能更好地生长，但可能增加新生儿败血症及NEC的风险。

而也有观察性研究表明，在较低容量肠内营养时停止肠外营养，新生儿败血症及NEC的风险增加。

国内外对比与推荐：

国内指南未明确提出停止肠外营养的时机，但提供了肠外营养补充热卡计算公式：

肠外营养=（1-肠内营养/110）×80，即当肠内营养热卡达110kcal/（kg·d）时，可停止肠外营养，且推荐全肠外营养热卡摄入值为80kcal/（kg·d）。

目前对何时停止肠外营养尚无高质量循证证据，临床中应权衡长时间使用肠外营养液的利弊决定。

综上所述，NICE指南的发布为新生儿肠外营养的规范化管理提供了新的参考，对于优化新生儿肠外营养具有重要意义。

但应认识到目前新生儿肠外营养的相关问题仍存在很多争议，同时也应注意到国内外指南推荐内容的差异，做到国内外指南相结合，取长补短，在处理患儿病情时兼顾个体化。

对有争议或尚缺乏证据的相关问题，仍需要高质量的原始研究结果提供循证证据，以促进相关指南的制定及更新。