中药药剂学课件北京中医药大学 2药剂卫生.docx
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中药药剂学课件北京中医药大学2药剂卫生
第二章制药卫生
第一节概述
一．药剂卫生含义确保药品质量和用药安全的重要因素。
药品生产质量管理规范（GoodManufacturingPracticeGMP）,
〈药品生产质量管理规范〉基本要求和原则
GMP系指在药品生产过程中，用科学、合理、规范化的条件和方法，确保生产出优良药品的一整套科学管理方法。
实施GMP的目的为使使用者得到优质药品，并非通过检验，而是在药品生产的全过程（从收进原料开始，直至制造、包装、贴标签、出厂），实施科学的全局管理和严密的质量监控，以获得预期质量的药品。
《药品生产质量管理规范》（GMP）是药品生产和质量管理的基本准则。
GMP的基本要求和原则：
《药品生产质量管理规范》目录
总则文件
机构与人员生产管理
厂房与设施质量管理
设备产品销售与回收
物料投诉与不良反应
卫生自检
验证附则
第二节制药环境的卫生管理
一、厂房与设施（8-30条）
1.总体分布及分区分布的要求
–环境整洁，厂区地、路面及运输等不污染生产
–生产、行政、生活、辅助区布局合理，不互相妨碍
–厂房按空气洁净级别合理布局
–特殊药品（高致敏性、激素类、抗肿瘤类、避孕药品，人血液制品等）生产区域独立
–前处理与制剂生产严格分开
–中药炮制通风、除烟、除尘、降温设施
2.厂房内部的要求
–能防止昆虫、其它动物进入
–便于清洁表面平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，耐受清洗和消毒，墙壁与地面的交界处宜成弧形等
–适应的生产和储存面积、空间
安置设备、物料，便于操作，便于存放物料、中间产品、待验品和成品
–最大限度地减少差错和交叉污染
3.洁净室（区）的要求
–各种连接部位密封，各种设施易于清洁
–内设称量、备料室，洁净级别与生产一致，有捕尘、防止交叉污染设施
–照明主要工作室300勒克斯；特殊需要设置局部照明；有应急照明设施
–水池、地漏不得产生污染
–特殊生产区域相对负压或采用独立净化系统
–静压差洁净级别不同的相邻房间静压差大于5帕；与室外大气静压差大于10帕
–适宜的温度和相对湿度一般：
18～26℃RH45%～65%
–洁净室（区）内人、物流走向合理
–不同洁净级别区域间设置缓冲设施，人员出入、物料传输不交叉污染
4.空气净化的要求
–根据生产工艺要求划分空气洁净级别
–进入洁净室（区）的空气必须按规定净化
–与药品直接接触的空气和惰性气体必须净化
–定期监测空气中的微生物数和尘粒数并记录存档
–特殊药品的排出空气应处理并不得循环使用
药厂（制剂室）建设的基本要求
环境厂区布局设施装备水源
二、空气洁净技术与应用
（一）尘源1.人流
2.尘粒
（二）层流洁净空气技术的特点与装置
特点：
1．粒子成流体连续不断地运动，不易聚结
2．室内空气不会出现停滞状态
3．外界空气得到净化，达无菌要求
紊流示意：
有死角；粒子聚集（图3-1）
4．新脱落尘粒可随气流自行排除
5．避免不同药物粉末的交叉污染
层流示意
超细玻璃纤维滤纸（或石棉）
送风机初滤中效滤过高效滤过洁净室
水平或垂直形成净化循环单元
流速：
50～70吋/分或90吋/分
装置特性（按效率分类）
滤除粒径（μm）单元形式特点
初效滤过器>5平板型袋型易于拆卸、清洗
中效滤过器>1平板型袋型居中
高效滤过器<1折叠式居于末端，不能再生
三、中药制剂的卫生标准
（一）致病菌：
口服药品不得检出大肠杆菌（动物药脏器制剂-沙门氏菌）
外用药品不得检出绿脓杆菌、金黄色葡萄球菌
用于阴道、创面、溃疡用制剂不得检出破伤风杆菌
（二）活螨：
口服或外用等（均不得检出）
四、预防药剂污染的主要环节
（一）原辅料
1.药物原料中药材本身是微生物污染源
首先应对药物原料作必要的前期处理,尽量减少或杀灭微生物
2.辅助材料制药用水应符合有关规定
饮用水－每毫升中含细菌总数<1000个，霉菌<100个，不得有大肠杆菌。
洗涤和浸出用水至少应选用饮用水、去离子水、蒸馏水；
配制注射液应选用注射用水
（二）生产过程
1．环境条件（*空气洁净技术与应用）
2．制药器械和用具
3．操作人员
4．包装材料
第二节灭菌方法与无菌操作
灭菌法：
杀死或除去物体或药剂中所有微生物的繁殖体和芽孢的方法。
细菌芽胞：
菌体内细胞浆液脱水浓缩，外层结构致密
对光线、温度、化学药品抵抗力强
灭菌（sterilization）物理或化学方法所有微生物全部杀灭
（致病和非致病；芽孢）
防腐（antisepsis）低温或化学药品微生物抑制生长繁殖
消毒（disinfection）物理或化学方法微生物（病原体）杀死
一、常用灭菌方法的特点、原理及使用要点
物理灭菌法干热灭菌法
湿热灭菌法
灭菌方法紫外线、微波、辐射等灭菌法
滤过除菌法
化学灭菌法气体灭菌法消毒剂
无菌操作法
（一）物理灭菌法一般繁殖型细菌100℃以上1h；
1.干热灭菌法――*杀灭芽孢140℃3h以上，180℃1h以上；
杀灭热原250℃30min以上或200℃45min以上
2.湿热灭菌法――利用饱和水蒸气或沸水来杀灭微生物的方法
水蒸气穿透力强，易使微生物中蛋白质变性和凝固
水分含量（％）蛋白质凝固温度（℃）
2574～80
1880～90
6145
其中热压灭菌法效率最高，但不适于热敏性药物。
影响湿热灭菌的因素：
1）微生物的种类与数量
微生物的种类
灭菌方法
加热温度（℃）
加热时间（min）
活体细菌
55～60
80
10
30
破伤风芽孢
其他芽孢
100
>100
90
>90
2）药物与介质的性质药物理化性质直接影响其稳定性；
含营养物质（糖类、氨基酸）的灭菌药品，可增强微生物的耐热性。
微生物耐热性中性环境>碱性环境>酸性环境
介质（溶媒；赋形（附加）剂；pH）
3）蒸汽的性质
饱和蒸汽―――热含量高，穿透力强，，灭菌效率高
湿饱和蒸汽――带有水分，热含量低，穿透力差，灭菌效率较差
过热蒸汽―――与干热灭菌相当，温度高，穿透力低，灭菌效率较低
温度℃XAY---饱和蒸汽
115DBXXBD---过热蒸汽
110CAA`AC---过热蒸汽
105A``AA`--湿饱和蒸汽
100YAA``--湿饱和蒸汽
蒸汽压（kg/cm）
3．热压灭菌法
1）定义：
在高压灭菌器内，利用高压水蒸气杀灭微生物的方法。
应用：
耐热制品、注射器具、敷料等
2）热压灭菌器的基本结构：
图3－6，表3-5
密闭的容器；放气阀；安全阀；压力表；温度计
4.紫外线；微波灭菌法；辐射（β；60co-γ射线等）灭菌法；
5.滤过除菌法―0.22μm以下微孔薄膜滤器；G6垂熔玻璃滤器；砂滤棒
6.化学灭菌法―环氧乙烷、甲醛蒸汽等；消毒剂
常用灭菌方法的特点、原理及使用要点
类别
种类
适用范围
物
理
灭
菌
法
干热
灭菌
火焰灭菌
金属器皿、玻璃、瓷器器具
干热空气灭菌
耐高温物品，如金属器皿、玻璃、瓷器器具，油脂类药物或惰性辅料
湿热
灭菌
热压灭菌
（饱和水蒸气）
耐湿热药物（如大输液）
耐湿热器具、敷料及注射器
流通蒸气与煮沸灭菌
中药注射液（1～2ml）、及不耐高温药品
低温间歇灭菌
不耐高温药品（需加入抑菌剂）
滤过
除菌
G5、G6垂熔玻璃滤器
0．22μm微孔滤膜
需无菌操作和不耐高温的药液
辐射
灭菌
紫外线灭菌
物品表面和空气
60Co-γ射线等
密封安，已包装药品
β射线
微波灭菌
非常薄和密度低的物质
水溶性注射液，药材饮片和固体制剂
化
学
灭
菌
法
消毒剂
苯扎溴铵0.1～0.2%
物品表面灭菌
煤酚皂溶液3～5%
乙醇75%
化学
气体
环氧乙烷
用于已包装的固体药剂、固体器具
甲醛、丙二醇、过氧醋酸蒸汽熏蒸
空气环境灭菌
防腐剂
苯甲酸（钠）0．1～0．25%
pH<4的药液
尼泊金类（甲乙丙丁）
0．01～0．25%
酸性、中性及弱碱性药液
山梨酸（钾）0．15～0．25%
对细菌、霉菌有较强效力，尤适用于含聚山梨酯的液体药剂
20%乙醇、30%甘油
挥发油
具有防腐作用
抑菌剂
苯酚、三氯叔丁醇、
苯甲醇
用于注射液灭菌
二、F与Fo值在灭菌中的意义与应用
现行的检验法无法检出微量微生物，对灭菌方法的可靠性进行验证显得十分必要。
F与Fo值作为验证灭菌可靠性的参数。
（一）微生物致死时间曲线与D值微生物死亡速度属于一级动力学过程
lgNt=lgNo–kt/2.303
（1）
（Nt=No–e-kt）
lgNo=lg100
Nt=t时残存的微生物数
求：
杀灭微生物90％（残存率10％）所需的时间由
（1）式得：
t0.9=2.303/k（lgNo–lgNt）………………………
（2）
引入D值的概念：
在一定温度下杀死被灭菌物品中微生物90％所需时间。
D=2.303/k（lg100–lg10）＝2.303/k……（3）
D――在一定温度下降低一个微生物数量级或一个对数值所需时间.
采用不同灭菌方法微生物具有不同D值：
lgNt见表3－1
例：
枯草芽胞杆菌D值
干热灭菌（135℃）16.6minlg100
红外线灭菌（160℃）18seclg10←D→
t
不同灭菌方法不同微生物的D值
灭菌方法微生物温度（℃）样品或介质D值（min）
蒸汽灭菌芽胞杆菌1055％葡萄糖水溶液87.8
蒸汽灭菌芽胞杆菌1215％葡萄糖水溶液2.4
干热灭菌枯草芽胞杆菌135纸16.6
红外线灭菌枯草芽胞杆菌160玻璃板0.3
D值越大，表明微生物抗热性越强。
但是提高温度可以降低D值。
（二）Z值
因为升高温度，有助于微生物降解，故需求出杀死微生物90％所需的温度.
logD～T在一定温度范围内，D～T存在线性关系
lgD
2
1←z→
T2T1
重排后，得：
Z―――降低一个lgD值所需的温度数
提出Z值的概念（单位：
℃）
设：
T1–灭菌初始时间计T0
T2――灭菌周期结束时间计T1
L―――微生物致死率（灭菌效率系数）L＝D2/D1＝10（T1-To）/Z
（4）
Δt---测量被灭菌物温度的时间间隔
T1――每个测量温度
To――参比温度
欲求：
在一定温度下杀死全部微生物所需时间，引入F与Fo值.
（三）F与Fo值
1.F值的定义：
在一定灭菌温度（T），给定Z值所产生的灭菌效果，与设计的参比温度To给定Z值所产生的灭菌效果相同时所相当的时间（单位min）。
2.Fo值的定义：
在一定温度（T），Z值为10℃所产生的灭菌效力与参比温度121℃Z值为10℃所产生的灭菌效果相同时所相当的时间。
当参比温度为121℃、Z值为10℃时，则
………………………（5）
操作步骤：
在灭菌过程中，将热电偶的探针插入被测物的内部，设定Δt（如：
0.5min、1min）,测定灭菌物品的实际温度。
例：
表3-4灭菌过程中不同时间的温度
时间（min）0123456789～394041424344
温度（℃）100102104106108110112115114115110108106102100
代入（5）式
＝8.50min
（步骤略，见48页）
表示上述灭菌过程产生的灭菌效果相当于该物品在121℃灭菌8.5min产生的灭菌效果。
另：
Fo也可以是D121值与微生物降低值的乘积。
F＝Dr（lgNo–lgNt）…（6）
Fo＝D121（lgNo–lgNt）…（7）
微生物数降低值的乘积
D121――参比温度为1210时的D值
F值＝D值与微生物数降低值的乘积
Fo值＝D值（参比温度为1210）与微生物数降低值的乘积
设lgNt＝lg10-6
Fo＝D121（logNo–log10-6）
例：
将200个嗜热脂肪芽孢杆菌的5％葡萄糖水溶液，以121℃热压灭菌时，已知D值为2.4min,则
Fo＝2.4（lgNo–lg10-6）＝2.4（lg200-lg10-6）＝19.92min
Fo值也可认为是：
相当于121℃热压灭菌时杀死容器中全部微生物所需要的时间。
Fo值---常用于湿热灭菌法；
F值---常用于干热灭菌法
药剂卫生课堂练习题
A型题
1．下列中，不具有消毒作用的附加剂是（答案：
A）
A．甘油
B．70%乙醇
C．苯酚
D．洁尔灭
E．杜灭芬
2．下列不属于物理灭菌的方法是（答案：
E）
A．紫外线灭菌法
B．红外线灭菌法
C．热压灭菌法
D．γ射线灭菌法
E．环氧乙烷灭菌法
3．抑菌能力受干扰最小、最适用口服液体的防腐剂是（答案：
D）
A．苯甲酸
B．苯甲酸钠
C．尼泊金乙酯
D．山梨酸
E．苯酚
4．不可用于滤过除菌的滤器是（答案：
B）
A．微孔滤器
B．板框压滤器
C．砂滤棒
D．5号垂熔玻璃滤器
E．6号垂熔玻璃滤器
5．应用于pH4以下药液的防腐剂是（答案：
A）
A．苯甲酸
B．乙醇
C．苯甲醇
D．洁尔灭
E．杜灭芬
6．凡士林灭菌可采用的方法是（答案：
E）
A．煮沸灭菌
B．热压灭菌
C．流通蒸汽灭菌
D．低温间歇灭菌
E．干热灭菌
7．下列各项，不具有防腐作用的附加剂是（答案：
A）
A．丙二醇
B．20%乙醇
C．挥发油
D．洁尔灭
E．杜灭芬
8．属于气体杀菌剂的是（答案C）
A．75%乙醇
B．3％苯酚溶液
C．甲醛溶液
D．紫外线
E．0.2％新洁尔灭
9．适于空气和物品表面灭菌的方法是（答案：
A）
A．紫外线灭菌
B．微波灭菌
C．环氧乙烷灭菌
D．60Co射线灭菌
E．热压灭菌
10．可选作注射液抑菌剂的是（答案：
E）
A．苯甲酸
B．苯酚
C．乙醇
D．山梨酸
E．苯甲醇
A．环氧乙烷灭菌B．火焰灭菌
C．流通蒸汽灭菌D．干热灭菌
E．紫外线灭菌
51．适于密闭包装固体制剂灭菌的方法是（答案：
A）
52．适于乳钵灭菌的方法是（答案：
D）
53．适于空气和物品表面灭菌的方法是（答案：
E）
54．适于肌内注射液灭菌的方法是（答案：
C）
55．适于金属镊子灭菌的方法是（答案：
B）
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