儿科临床抗生素的利用.docx

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儿科临床抗生素的利用

首都医科大学附属北京儿童医院刘小荣

写在课前的话

每一个医生都应该能够合理利用抗生素。

抗生素的临床药理是人体、药物和病原菌三者之间彼此作用的结果。

不同部位的感染,常见的致病菌不一样，院内与院外的致病菌耐药率均不一样，加上疾病的严峻程度和归并症都会阻碍体会性医治时抗生素的选择。

一、抗菌药物临床应用指导原则

目前病原菌对抗菌药物的耐药已成为全世界性的严峻问题。

不合理利用抗生素显现了耐药菌株，而且耐药水平也愈来愈高。

合理利用抗生素应该依照不同的宿主和病情的严峻程度，既往利用抗菌药物史，而且要结合季节、地域等因素，考虑病原体和耐药趋势，作出最佳的选择。

为了规范医治，减少细菌耐药和医治费用，中华人民共和国卫生部于2004年10月出台了抗菌药物临床应用指导原则。

合理利用抗生素必需把握抗生素的药代动力学，药效学特点和不良反映。

把握细菌耐药的流行病学，把握不同感染的病原学，如此能够更好地来制订医治方案，来选择不同的药品、不同的剂量、给药的途径、给药的频率，和决定是不是联合用药。

抗菌药物临床运用指南，对儿科临床应用抗菌药物进行了分级治理制度，非限制性利用药物是指经临床长期应用证明安全有效，对细菌耐药阻碍较小，价钱相对较低的抗菌药物。

限制级利用抗生素是指与非限制级利用抗生素相较较，这种抗菌药物在疗效、安全性、对细菌耐药性的阻碍、药品价钱方面，处在局限性，不宜作为非限制性药物利用。

特殊利用的抗生素是指不良反映明显，不宜随意利用，或临床需要加以爱惜，以避免细菌过快产生耐药，而致使严峻后果的抗菌药物，而且这种药物价钱昂贵。

青霉素类抗生素的使用原则有哪些？

二、抗菌药物利用原则

（一）青霉素类

青霉素类药物要紧用于针对革兰氏阳性球菌，如链球菌。

关于革兰氏阴性的脑膜炎灵敏，关于厌氧的消化链球菌、产气荚膜杆菌、破伤风杆菌也超级灵敏。

可是由于青霉素对β-内酰胺酶不稳固，葡萄球菌的产酶率很高，因此此刻青霉素已经再也不适用于葡萄球菌感染。

青霉素要紧用于链球菌引发的感染。

如单独感染性心内膜炎，化脓性扁桃体炎。

苯唑青霉素关于β-内酰胺酶稳固，要紧用于产酶的金黄色葡萄球菌感染，关于苯唑青霉素耐药的葡萄球菌称为耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌，或耐甲氧西林凝固酶阴性的葡萄球菌，关于这两种高度耐药的细菌，只能选用糖肽类抗生素，如万古霉素。

氨基青霉素是广谱抗生素，氨基青霉素关于肠球菌的作用较强，对大肠杆菌、沙门菌属、志贺氏菌属、流感杆菌等灵敏，但对铜绿甲单胞菌无效，要紧用于肠球菌和灵敏的革兰氏阴性菌的感染，能够透过血脑屏障。

革兰氏阴性菌关于该类抗生素的耐药率极高，氨苄西林和阿莫西林这两种抗生素已经很少单独应用于临床。

目前临床要紧利用氨苄西林/舒巴坦，阿莫西林/棒酸的复方制剂。

抗铜绿甲单胞菌的青霉素关于包括铜绿甲单胞菌在内的革兰氏阴性杆菌，厌氧菌和部份易感菌属有壮大的杀菌活性。

关于革兰氏阳性菌的作用不如青霉素。

苯类抗生素不耐酶，目前耐药率也很高。

加入β-内酰胺酶制剂后抗菌活性明显增强。

咱们此刻临床要紧见的有哌拉西林/舒巴坦，替卡西林/棒酸的复方制剂，要紧用于严峻的医院内感染。

（二）头孢类

一代头孢细菌素要紧见于头孢唑啉、头孢拉定和头孢羟氨卞。

其中头孢唑啉的抗菌性最强，头孢拉定80%-90%以原形经肾脏排泄，能够用于泌尿系统的感染、院外的呼吸道感染、皮肤组织感染、和围产手术的预防性应用。

二代头孢菌素关于革兰氏阳性菌的作用与一代头孢菌素相仿，关于革兰氏阴性菌的作用较一代头孢菌素明显增强。

可是关于铜绿甲单胞菌的活性较差。

头孢呋辛能够透过血脑屏障，能够用于流行性脑脊髓膜炎的医治。

头孢克洛关于流感杆菌作用较强。

三代头孢菌素关于革兰氏阴性肠杆菌有较大的杀菌作用，关于铜绿甲单胞菌是不是有抗菌活性可分为两种，第一组为头孢噻肟、头孢曲松、头孢地嗪。

此组关于铜绿甲单孢菌的抗菌活性较差，可是关于克雷伯杆菌、变形杆菌、沙门氏菌属有较强的灵敏度。

除对耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌、肠球菌等革兰氏阳性菌外，均有高度的抗菌活性。

关于医院内感染常见的致病菌如铜绿甲单胞菌、阴沟杆菌和不动杆菌不灵敏；第二组为头孢他啶和头孢哌酮，关于铜绿甲单胞菌有良好的抗菌活性。

头孢哌酮关于其他的革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的抗菌活性与头孢噻肟相似。

头孢他啶关于不动杆菌的活性优于头孢噻肟，可是关于革兰氏阳性菌的活性不如头孢噻肟，目前革兰氏阴性杆菌关于头孢噻肟和头孢曲松的耐药率达到了50%以上，尤其是医院内分离的菌株，已经不适用于医院内感染的医治。

下列关于三代头孢菌素的说法错误的是（）

A.对于革兰氏阴性肠杆菌有较大的杀菌作用

B.头孢呋辛可透过血脑屏障，用于流行性脑脊髓膜炎的治疗

C.头孢噻肟对铜绿甲单孢菌的抗菌活性较差

D.头孢哌酮对铜绿甲单胞菌有良好的抗菌活性

正确答案：

B

解析：

三代头孢关于革兰氏阴性肠杆菌有较大的杀菌作用，头孢噻肟对铜绿甲单孢菌的抗菌活性较差，头孢哌酮对铜绿甲单胞菌有良好的抗菌活性，头孢呋辛属二代头孢，可透过血脑屏障，用于流行性脑脊髓膜炎的医治。

因此答案为B。

四代头孢菌素关于革兰氏阳性菌的抗菌活性较三代头孢菌素明显增强，可是关于革兰氏阴性杆菌的抗菌活性，与三代头孢菌素相仿。

关于β-内酰胺酶稳固不宜被破坏，关于细胞壁的通透性更强，和蛋白的亲和力更高，关于染色体介导和质粒介导的头孢菌素酶耐药性好，杀菌作用更强。

目前要紧用于临床的品种是：

头孢吡肟和头孢匹罗。

三代和四代头孢菌素运用于严峻的医院内感染，多重耐药感染和免疫缺点患者的感染。

（三）碳青霉烯类

碳青霉烯类抗生素是目前最强的针对革兰氏阴性菌的抗生素，关于革兰氏阴性杆菌除先本性耐药的嗜麦芽菌外，均有壮大的杀菌活性。

关于革兰氏阴性球菌，除耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和肠球菌外，均有壮大的杀菌作用。

关于厌氧菌的活性优于甲硝唑，关于超广谱β-内酰胺酶和染色体介导的头孢菌素酶较为稳固，目前运用临床的要紧有亚胺培南和美罗培南。

要紧用于危重的感染、多重耐药感染和免疫功能缺点的患者。

但这些药物不宜利历时刻太长，不然会引发二重感染，专门是真菌感染，最近几年来关于碳青霉烯类耐药的铜绿甲单胞菌慢慢增加，应该引发足够的重视。

（四）大环内酯类

大环内酯类抗生素关于革兰氏阳性球菌、革兰氏阴性杆菌如流感杆菌，卡他莫拉菌、链球菌、百日咳杆菌和步氏杆菌和某些厌氧菌均有活性，另外关于支原体、衣原体军团菌灵敏，但最近几年来，葡萄球菌和链球菌的耐药率逐年增加。

红霉素要紧的不良反映有消化道症状、肝损害和静脉炎。

新一代的大环内酯类药物克服了上述的缺点，同时细胞内药物的浓度大大以提高，半衰期延长，方便了临床应用。

新一代的大环内酯类药物要紧有阿奇霉素、克拉霉素，要紧用于社区的呼吸道感染，皮肤感染和泌尿生殖系统的感染。

（五）糖肽类

糖肽类抗生素要紧有万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁，主若是用于针对耐药的金黄色葡萄球菌和肠球菌的抗生素，是耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌和耐药的肠球菌感染的首选抗生素。

要紧不良反映是听力的损害和肾损害，关于肾功能不全患者的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染也能够选用，但应依照肌酐的清除率来调整用药的剂量。

除上述各类抗生素的抗菌谱外，如何正确地合理利用抗生素，还要注意要重视细菌耐药的流行病学，不同感染的不同病原学，抗生素的药代动力学，药效学特点和不良反映。

临床医生和临床微生物学家的合作起着关键性的作用。

临床微生物实验室在指导细菌感染性疾病的医治上起了很重要的作用。

临床医生要重视病原学的诊断，为体会性医治转向靶向医治奠定基础。

三、社区取得性肺炎病原菌

上图：

社区取得性肺炎病原菌的散布。

从那个图咱们能够看到肺炎链球菌占社区取得性感染病原菌的40%，是要紧的一个病原菌感染，而支原体在社区感染也占要紧部份为18%。

其他一些流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌也是常见的社区病原菌感染。

小儿内科门急诊各类感染中抗菌药物的选择及合理应用有哪些？

小儿内科门诊各类呼吸道感染多为社区取得性感染。

常见的有急性细菌性咽炎和扁桃体炎，病原菌要紧为A族β溶血性链球菌，少数为C组和G组溶血性链球菌，偶为白喉杆菌。

首选药物为青霉素，口服阿莫西林；急性细菌性中耳炎为病毒性上呼吸道感染，也可归并轻度中耳炎表现，不需要抗菌药物的医治，但如果是表现为急性耳部疼痛，听力下降、发烧，鼓膜进行性充血和膨隆，则考虑是不是有急性细菌性中耳炎的临床诊断，可予以抗菌医治；急性细菌性中耳炎的病原菌以肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉氏菌最为常见。

少数为A族溶血性链球菌、金黄色葡萄球菌，能够口服阿莫西林。

发病前的一个月内，若是利用过抗菌药物，可考虑为是不是有耐药的肺炎链球菌和革兰氏阴性杆菌，能够考虑选用阿莫西林，或是大剂量的阿莫西林，或阿莫西林/卡拉维酸甲、头孢丙烯、头孢呋辛酯等；急性细菌性鼻窦炎常是继发病毒的上呼吸道感染，以累及上颌窦者多见。

病原菌以肺炎链球菌和流感嗜血杆菌最为常见，能够选用阿莫西林、氨苄西林、阿莫西林/克拉维酸甲、头孢克洛、头孢丙烯等，也能够用阿莫西林/克拉维酸甲混悬液；急性支气管炎主若是由鼻病毒、流感病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒引发，不需要常规利用抗菌药物。

少数病例由肺炎支原体、百日咳、肺炎衣原体等引发，能够给予抗菌药物医治。

若咳嗽时刻太长，如超过2周，考虑百日咳引发的咳嗽，能够选用红霉素、阿奇霉素、克拉霉素等大环类内酯类药物；慢性支气管炎急性发作，常由感染、环境污染、存有变异源、或抽烟等许多因素引发，抗菌药物的医治作用目前也有不同的作用，若是伴有痰量多，浓痰或咳嗽加重，考虑可能由细菌感染引发，能够选用抗菌药物，但关于轻中度患者，病原菌多见于流感杆菌、卡他莫拉菌、肺炎链球菌、肺炎衣原体等能够选用阿莫西林，头孢克洛、头孢丙烯等。

重症患者能够考虑上用激素等医治。

若是考虑有克雷伯菌属、铜绿甲单胞菌的感染，能够用氨苄西林/舒巴坦，头孢西林/克拉维酸甲等医治。

此图是北京儿童医院肺炎链球菌对β-内酰胺类及大环内酯类药的监测。

从图能够看出，近几年来关于青霉素、头孢菌素不灵敏的肺炎链球菌的情形有明显的上升趋势。

关于青霉素和红霉素类能够看到，红霉素的耐药率从2004年到2006年的耐药率已经达到了90%以上。

而青霉素和头孢的耐药率从2004年到2006年快速增加，耐药率达到70%-80%。

这张图是世界各地化脓性链球菌对大环内酯类的耐药情形。

我国已经达到了最高%，加拿大%，美国%，法国70%，意大利15%，韩国51%，日本70%，香港32%。

化脓性链球菌对大环内酯类的耐药在我国高达%，说明咱们国家GIS对大环内酯类的耐药超级严峻，主若是我国关于基因检测发觉主若是EMM基因介导的呈高水平耐药。

若是在我国发觉了怀疑化脓性链球菌感染，比如化脓性扁桃体腺炎是不适合利用大环内酯类药物。

肺炎支原体在社区的呼吸道感染中也占有重腹地位。

尤其在青青年中，肺炎支原体的感染率很高。

上海2009年报导在体外实验发觉支原体对大环内酯类显现耐药。

最近几年来咱们在临床也发觉儿科显现支原体肺炎的重症病例，有可能是支原体对大环内酯类药物的耐药显现，使病情加重。

四、抗菌药物利用现状研究

（一）我国儿科抗菌药物利用研究现状

我国耐药率如此高，和我国滥用抗生素有着紧密的关系。

90年代，儿童医院门诊调查一般伤风的病人98%应用抗菌药物，1/3就医前已经用过药。

1998-2004长江以南数家儿童医院的抽样调查显示门诊抗菌药物的利用率为%～%。

广西2001年、2002年农村卫生室静脉抗生素利用率高达85%。

深圳儿童医院2005年门诊抗生素利用率%。

2006年，安徽某儿童医院住院患者抗感染药利用率达%；呼吸系统疾病的抗菌药利用率乃至是100%。

浙江省人民医院儿科2007年门诊抗生素的利用率%。

我国的一些儿科门诊限制性广谱抗菌药物第二、第三代头孢利用增加，窄谱抗菌药物减少；Samore报导：

尽管青霉素和头孢菌素都可阻碍耐药菌株的传播，但后者的阻碍力更大。

Sensakovic报导医治儿科中耳炎及无急性归并症感染时第二代，第三代头孢菌素并非比阿莫西林有优势。

大环内酯类抗生素的普遍应用可能是大环内酯类抗生素耐药率增加的要紧缘故：

阿奇霉素和克拉霉素是从1995年在我国临床开始被普遍地利用的，这有可能是致使大环内酯类药耐药率增加的缘故之一；日本，韩国及芬兰有报导说，大环内酯类药物的滥用与耐药率增高有很高的相关性；第二代长效大环内酯类药物（如阿奇霉素）造成的选择性耐药明显高于其他大环内酯类药物。

（二）国外儿科抗菌药物利用研究现状

1.瑞典门诊抗菌药物利用

瑞典是合理利用抗生素的典范国家。

瑞典重点确实是监控儿科呼吸道感染，儿科门诊抗生素的销售减少（1992-2002），提倡首选青霉素，减少大环内酯类药物利用，关于呼吸道感染，大环内酯类抗生素为第二选药物。

2.美国和欧洲门诊抗菌药物利用

上图：

美国和27个欧洲国家门诊抗生素的利用情形。

美国和欧洲国家门诊关于三代头孢抗生素的利用超级少，他们主张利用广谱抗生素及青霉素酶抑制剂。

美国主若是大环内酯类抗生素和四环素的利用比较多，链球菌对大环内酯类的耐药率很低。

基因检测发觉属低水平耐药。

因此在美国门诊主张首选大环内酯类药物的利用。

（三）抗菌药物的选用

抗菌素的选用应该依照抗菌药物的药效学、动力学来制定给药方案。

目前依照药物的特性将抗菌药物分为时刻依托型和浓度依托型。

时刻依托型药物：

β-内酰胺类、大环内酯类、克林霉素（T>MIC）。

浓度依托型药物：

氨基糖苷类和喹诺酮类（Cmax／MIC）。

β内酰胺类临床应用专门是在门诊急诊应用中的常见问题是，为图方便将1d的剂量1次给药，这些药物具有极小的浓度依托杀菌作用并仅产生短时间的乃至无持续效应。

它们的浓度大约在最小杀菌浓度的4-5倍时的杀菌率即处于饱和。

因此，高浓度并非比低浓度能更有效地杀菌。

这种给药方式，达不到T≥MIC的药效学／药动学要求，将严峻阻碍临床疗效。

五、院内感染

最近几年来，儿科临床上的院内感染常是革兰氏阴性菌，比如超广谱β-内酰胺酶、头孢菌素霉和甲单胞菌引发，而且临床意义超级大；产超广谱β内酰胺酶（ESBI）的肺炎克雷伯氏菌和大肠埃希氏菌除对头霉素类、碳青霉烯类抗生素灵敏外,对现有的β内酰胺类抗生素均耐药；产超广谱β内酰胺酶（ESBI）的肺炎克雷伯氏菌属和大肠埃希氏菌杆菌所引发的院内感染的流行病学研究显示，这些菌株的产生是大量应用第三代头孢菌素的应答。

关于耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌感染，首选万古霉素或去万古霉素。

磷霉素、利福平等也能够依照情形与糖肽类抗生素联合应用。

关于耐青霉素肺炎链球菌的感染有三种情形，一种是青霉素灵敏所引发的感染，任何β-内酰胺酶均有效。

关于青霉素中介灵敏的感染，部份头孢菌素如头孢呋辛、头孢丙烯、头孢曲松、头孢噻肟、大剂量的阿莫西林可能有效。

对青霉素耐药的肺炎链球菌的感染，第三代头孢菌素、头孢噻肟、头孢曲松、万古霉素有效。

关于青霉素不灵敏的肺炎链球菌脑膜炎，临床能够考虑选用万古霉素、美罗培南、头孢噻肟、头孢曲松。

关于耐碳青霉烯类、喹诺酮类、氨基糖苷类能够考虑选用舒巴坦复方制剂，如氨苄西林/舒巴坦，头孢哌酮/舒巴坦，多粘菌素等。

关于产超广谱β-内酰胺酶的肺炎克雷伯菌及大肠埃希氏菌能够考虑选用亚胺培南，美罗培南、某些β内酰胺酶抑制剂，复方制剂和其他灵敏的抗菌药物。

关于耐碳青霉烯类的铜绿甲单胞菌的感染能够选用环丙沙星，或依照药敏的实验结果来选用抗生素。

面临肠球菌感染患者由于缺乏有效抗菌疗法而死亡的严峻局面，预防院内感染菌株的播散，万古霉素的应用仅限于下列适应证（MRSA,MRCNS的严峻感染、肠球菌及链球菌心内膜炎、耐青霉素肺炎链球菌脑膜炎、粒细胞减低患儿归并革兰氏阳性菌感染假膜性肠炎经甲硝唑医治无效）。

氟喹诺酮类在儿童中的合理应用：

有报导对儿童肺囊性纤维化利用慢慢增多，未发觉关节病变，有专家建议对耐药伤寒，痢疾，霍乱和骨髓炎，复杂性尿路感染，尚无更有效的药物医治时，可衡量利弊后考虑利用此类药物。

利用抗生素要重视病原学诊断。

体会性医治转向靶向性医治。

抗生素的药效学和药代动力学特点。

患者自身的因素。

综合患者、细菌和药物三方面的因素。

抗生素是一类临床应用较为广泛的药物，但滥用药物则会适得其反，抗生素必须合理使用。

麻疹或小儿上呼吸道病毒感染等，应用抗生素预防细菌感染是没必要的，有时还得不偿失，不仅浪费了药品，还会造成细菌耐药或二重感染。