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紫杉醇概述

药学文献检索综述性论文

紫杉醇概述

广西民族大学化学化工学院

09制药工程

（1）班黄玉玲

学号：

************

指导老师：

***

2012年6月

摘要

紫杉醇各个方面的简介综述，包括紫杉醇的生长背景，理化性质，分离提纯，药理作用，前景展望等等。

关键词：

紫杉醇中药材抗癌新兴综述性文章

前言

总所周知，癌症是严重威胁人类健康的恶性疾病之一，其发病率及死亡率均居恶性肿瘤之首。

据统计，世界上每年约有135万肺癌新发病例，且有118万人死于该恶性疾病。

尽管手术、化学治疗（化疗）、放射治疗（放疗）以及综合治疗手段在肺癌治疗中有了长足的发展，但肺癌总的5年生存率仍然很低，如美国只有15％，欧洲平均为10％，中国及其他发展中国家更低，仅为8.9％。

近年来，紫杉醇作为新兴抗癌药物，正以极快的步伐流行于医药领域中。

紫杉醇是红豆杉植次生代谢产物,是近20年来世界范围内抗癌药物研究领域的重大发现,同时也是该领域的研究热点。

红豆杉资源的短缺与紫杉醇需求量的增加使得国内外专业人士对其尤其关注，渐渐成为研究重点。

正文

（1）紫杉醇简介

紫杉醇是从红豆杉树皮中提取出来的抗癌活性成分。

红豆杉，属浅根植物，其主根不明显、侧根发达，是世界上公认的濒临灭绝的天然珍稀抗癌植物，是第四纪冰川遗留下来的古老树种，在地球上已有250万年的历史。

由于在自然条件下红豆杉生长速度缓慢，再生能力差，所以很长时间以来，世界范围内还没有形成大规摸的红豆杉原料林基地。

中国已将其列为一级珍稀濒危保护植物，联合国也明令禁止采伐。

1963年美国化学家瓦尼（M.C.Wani）和沃尔（MonreE.Wall）首次从一种生长在美国西部大森林中称谓太平洋杉（PacificYew）树皮和木材中分离到了紫杉醇的粗提物。

在筛选实验红豆杉中，Wani和Wall发现紫杉醇粗提物对离体培养的鼠肿瘤细胞有很高活性，并开始分离这种活性成份。

由于该活性成份在植物中含量极低，直到1971年，他们才同杜克（Duke）大学的化学教授姆克法尔（AndreT.McPhail）合作，通过x-射线分析确定了该活性成份的化学结构——一种四环二萜化合物，并把它命名为紫杉醇（taxol）。

其结构式如下：

（2）紫杉醇的理化性质

紫杉醇：

分子式C47H51NO14，分子量853.89，针状结晶（甲醇-水），熔点213～216℃（分解），[α]26D-49°（甲醇）[2]。

（3）紫杉醇的提取与分离

1、紫杉醇的提取

紫杉醇的提取方法各有利弊，其分离精制程度及其最终产量也不尽相同，常用的提取方法有如下几种。

1.1有机溶剂初步浸提

首先用有机溶剂（常用甲醇、乙醇、氯仿、二氯甲烷等）对植物体进行浸提，除去有机溶剂后的浸膏再用二氯甲烷一水或三氯甲烷一水萃取，然后再作进一步处理。

初步浸提得到的浸膏常常含有较多的杂质，为了使初步浸提更加有效，锅田助等针对提取溶剂作了系统

研究，发现在各种提取溶剂系统中，乙酸乙醋一丙酮（1:

1）的提取效果最好，并且其成本与甲醇相当，因此可望应用于紫杉醇的工业生产。

1.2组织膜渗透提取

Weathers等利用加热或化学渗透等方法，用组织膜进行可逆性渗透，从红豆杉属植物中提取大量的紫杉醇或紫杉烷类物质。

这种方法的优点是在提取过程中使紫杉醇的活性损失减至最小。

1.3固相提取法（（SPE）提取

观赏红豆杉的树叶中含有大量的紫杉醇及紫杉烷类物质，但在甲醇浸提物中还含有其他的杂质。

为了去除杂质，Mattina等发展了一种SPE技术，即把得到的甲醇粗提液通过C18SPE，再进行选择性洗脱，从而可得到含有大量紫杉烷类的馏分。

他们用3种方法进行了比较研究:

第1种方法用的是6mL高容量的Cia一次性提取柱（含有1000mg的吸附剂）;第2种方法用的是超高容量的C78柱（填有40pm的C1，吸附剂4g）;第3种方法是在固相柱的上部连有一全玻璃的微孔过滤装置，内装47mm大小的Empore提取盘。

结果表明，第3种方法效果较好，紫杉醇回收率可达115.8%士5.3%，并且与前两种方法相比成本较低。

2.4超临界流体提取法

Chun等利用超临界CO2法对从东北红豆杉叶中提取的紫杉醇和三尖杉宁碱作了研究，控制压力和温度分别在100-300MPa,308^-343K，助溶剂有乙酸乙醋、甲醇、乙醚、二氯甲烷等。

在开始的4h内，紫杉醇和三尖杉宁碱都达到了最高选择度，分别为0.262%和0.644%，可见这种方法比传统的溶剂法具有更高的提取效率。

此外，Van-dana等人利用超临界的NZO及NZO与乙醇混合物，研究了从短叶红豆杉Taxesbrevifo-lia树皮中提取的紫杉醇，提取条件为温度320,331K，压力10.3-28.10MPa，然后用HPLC对提取堆作了分析。

他们发现利用超临界NZO、以乙醇为助溶剂，可以把树皮中的大部分紫杉醇提取出来，比同条件下超临界CO2提取更加有效。

2紫衫醇的分离精制

2.1柱层析法

柱层析是分离紫杉醇和紫杉烷类物质的常用方法之一，比较常用的有硅胶、氧化铝、纤维素、离子交换柱层析等，各种柱层析都有其优缺点。

Koppaka等利用反相柱层析从粗提液中分离紫杉醇得到了满意效果，并认为Cia烷基柱的效果好于氰基柱和苯基柱。

这种方法的优点在于反相柱的容量大，并可以重复使用;而且，当紫杉醇或紫杉烷类物质的极性发生变化时，也能够得到分离。

`Wu等用聚苯乙烯一二乙烯基吸附柱，研究了从植物组织培养物中分离紫杉醇。

先用乙醇稀释培养基，然后通过高容量的聚苯乙烯一二乙烯基吸附柱，使紫杉醇和紫杉烷类物质吸附于柱子上，然后使紫杉醇从紫杉烷类物质中分离出来，所得到的紫杉醇纯度可达到99﹪，回收率超过80％。

此法简单、高效，适用于从组织培养物中分离紫杉醇。

2.2薄层色谱法

TLC也是分离紫杉醇的常用方法，一般先把提取液浓缩，然后在TLC硅胶板上平行点样，用丙酮、氯仿、庚烷、乙醚、二氯甲烷、乙酸乙醋等展开，再进行紫杉醇的定位。

定位的方法有:

与标准样进行对照，在UV=254nm下进行定位，从而使紫杉醇得到分离。

Matysik等用TLC进行的2梯度展开法分离紫杉醇也取得成功。

第1梯度:

60%庚烷+40%（5%甲醇十95%三氯甲烷）;第2梯度:

70%庚烷十30%（5%环甲醇+95%三氯甲烷）。

结果可使紫杉醇峰与相邻峰得到满意的分离，该方法的优点在于可以进行显微密度测定。

另外一种双向TLC技术从紫杉烷类物质中分离紫杉醇和三尖杉宁碱，其优点在于可从大量紫杉烷类物质中分离出紫杉醇。

3.3沉淀法

Hong等利用紫杉醇在己烷溶液中产生沉淀的性质分离精制紫杉醇，即先用有机溶剂浸提植物体，再用合成吸附剂处理粗提液，过滤，向滤液中加人己烷就可得到粗紫杉醇沉淀。

把沉淀溶解于乙酸和水的混合液，真空干燥，得到紫杉醇粉末，再作进一步的处理便得到紫杉醇精品。

本法简单，并可使紫杉醇纯度达到90％。

此流程适用于从红豆杉属植物培养细胞中大规模提取紫杉醇。

2.4胶束动电色谱法

胶束动电色谱是近年发展起来的一种新的分离技术。

Chan等发展了一胶束动电色谱体系来分离紫杉醇、三尖杉宁碱、巴可亭皿以及它们的去乙酞衍生物。

他们采用贝可曼P-ACE毛细管电泳系统，以25mol/L的磷酸盐（pH=8.5）,50mol/L的SDS和2500的MeCN作缓冲液，纳克级的样品用几微升的溶剂可以在15秒内完成分离，减少了溶剂的浪费。

3.5膜分离法

膜分离法近年来也用于分离紫杉烷类，Ketchum等确立了一种从红豆杉属的细胞悬浮培养液中分离紫杉烷的方法。

他们将悬浮培养物过滤并离心去除细胞碎片，然后通过0.2µm的尼龙膜或PVDF膜，使大部分紫杉烷类富集在膜上，而其他杂质可以从膜上洗去，最后用一定比例的甲醇或乙醇水溶液洗脱即可得到紫杉烷类化合物。

本法为从培养组织中提取紫杉烷类物质提供了一种简单、有效、价廉的方法，也减少了氯代烷烃对环境的污染。

此外，Carver等报道了利用摩尔分子量截流值小于10000的2层膜来分离紫杉烷的方法。

3.6树脂吸附分离法

Nabeta等利用树脂从东北红豆杉叶的粗提液中分离紫杉醇取得满意效果。

树叶干燥、粉碎后加人乙酸乙醋搅拌24h，过滤，蒸发，然后加人树脂吸附紫杉醇，再作进一步处理.即可分离得到紫杉醇。

3.7化学反应法

此法是先把不易与紫杉醇分离的物质通过化学反应转化为容易与紫杉醇相分离的物质，然后再经过适当途径加以分离。

Kingston等将天然产物三尖杉宁碱通过一个二羟基化反应转化为易与紫杉醇分离的三尖杉宁碱二醇，再通过一个闪式色谱柱即可将它们分离。

Murray等利用O3氧化的方法，使紫杉醇与三尖杉宁碱或其他的紫杉烷类物质分离，然后，再利用传统的分离方法把紫杉醇从混合物中分离出来，从而达到满意的分离效果。

（4）紫杉醇的作用机理

主要是通过抑制微管解聚使肿瘤细胞的有丝分裂终止及使肿瘤细胞凋亡，最后导致肿瘤细胞死亡。

微管是真核细胞的一种组成成分，它是由两条类似的多肤（a和p）为单位构成的微管蛋自二聚体形成的，正常情况下，微管蛋自和微管蛋自二聚体存在动态平衡。

紫杉醇与传统抗癌药的不同之处在于它不影响肿瘤细胞的DNA及RNA合成，也不陨伤DNA分子，而是使微管和组成微管的微管蛋自体失去动态平衡，诱导和促进微管蛋白聚合，防止解聚，稳定微管。

（5）紫杉醇的药代动力学

本品仅供静脉给药，滴注后血浆药物呈双相消除，T1/2α为5.3～17.4小时，总消除率为5.8～16.3L/（h·m2），分布容积为42～162L/m2，有广泛的血管外分布和组织结合的效应。

89%～98%的药物可与血浆蛋白结合，血药浓度峰值为435～802ng/mL，滴注完后6～12小时血药浓度仍达85ng/mL以上，仍具有细胞毒活性。

亦有采用每周方案，单药剂量为50～80mg/m2，1次/周，连用2～3周，休息1周，3～4周期为1疗程。

药物仅有少量以原形从尿中排出，占给药剂量13%左右，体内转化可能以肝脏代谢为主，胆道排泄。

（6）紫杉醇的临床作用

用于治疗小细胞肺癌、卵巢癌、乳腺癌有效。

紫杉醇单药治疗复发和转移性头颈部癌有效率为15%～40%，适用于治疗已经一线治疗或多次化疗失败的转移性卵巢癌、乳腺癌。

此外，紫杉醇对黑色素瘤、结肠癌和HIV引起的卡波济肉瘤亦有效。

（7）紫杉醇的不良反应

①可能有骨髓抑制，68%病例可能发生白细胞减少，90%可能发生贫血，其中严重贫血发生率为24%，为主要的剂量限制毒性。

②轻度的外周感觉神经障碍为第二位重要的剂量限制毒性，可能出现低血压、心动过缓、关节痛肌痛症候群。

③有轻度至中度过敏反应，表现为潮红、瘙痒和皮疹。

严重的有呼吸困难、低血压和胸痛，发生率约2%，应立即中断治疗并给抗过敏药物。

④其他，脱发反应几乎达100%，少数病人恶心、呕吐，黏膜炎以及一过性肝功能损害等。

⑤注射部位外露可致静脉炎或蜂窝织炎。

（8）注意事项

①化疗期间密切观察呼吸、心率、血压，发现异常及时处理;②经常进行常规外周血液检查;③为减少体液潴留的发生率及严重程度以及过敏反应的严重程度，每次治疗前应给肾上腺皮质激素、苯海拉明和H2受体拮抗药物;④可用5%葡萄糖或生理盐水稀释，应在玻璃容器中配制和储藏稀释液，24小时内完成输注。

结论

健康一直是人们关注并且重视的话题，只有拥有健康的体魄，才能更好地享受生活，追逐梦想，然而，有时疾病却成了我们的绊脚石。

在当今癌症病发率很高的社会，如何花最少的时间和最低成本达到最高的治疗效果，一直是医药工作人员研究开发的重点，于是，紫杉醇的研究就变得极具价值意义。

紫杉醇作为新兴的抗癌药物，但是却稀少且珍贵，于是，如何解决其大量生产的问题，如何研究其药效针对性的问题，如何进行最高效率提取的问题，如何减少副作用的问题，如何发现新的合成途径的问题等等，都是我们今后研究的方向及重点。

人类也正为之而努力奋斗着。

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